HDT Bio公司研发自复制mRNA疫苗预防无包膜肠道病毒的科学进展

近年来，肠道病毒（EV）如EV-A71和EV-D68在全球范围内周期性流行，成为公共卫生领域的重要挑战之一。EV-D68通过呼吸道飞沫传播，人类对其免疫力会随着时间的推移而减弱，且由于抗原漂移或突变，儿童感染EV-D68后可能出现急性无力脊髓炎症状（AFM）的比例显著上升。因此，迫切需要开发有效的疫苗来应对现存的和新出现的肠道病毒。

目前，针对EV-D68感染的疫苗开发主要有两种方法：重组病毒样颗粒（VLP）疫苗和灭活疫苗。重组VLP疫苗需要在酵母、昆虫细胞或哺乳动物细胞中生产，而灭活疫苗在今年已经在荷兰进入临床试验。然而，从研发到上市，这些疫苗需要耗费数年时间，并且新出现的EV-D68变种可能会逃避这些疫苗的免疫。新冠mRNA疫苗的成功使人们看到了基于mRNA技术传染病疫苗的快速研发和上市的优势。

2024年8月7日，华盛顿州西雅图的RNA疫苗公司HDT Bio的病毒学主任Jesse H. Erasmus在Science子刊Science Translation Medicine上发表了一篇文章，介绍了一种新的自复制RNA疫苗。这种疫苗编码EV-D68抗原，并采用公司的阳离子纳米乳液递送载体LION。在小鼠和非人灵长类动物中，这种疫苗诱导了强烈的中和抗体反应，并预防了小鼠的上呼吸道和下呼吸道感染EV-D68以及神经系统疾病。研究表明，自复制mRNA疫苗可以成为防范无包膜病毒大流行的有力工具。

在疫苗的抗原设计方面，研究人员首先确定了共表达肠道病毒P1和3CD蛋白的重要性，发现只有共表达这两种蛋白才能在小鼠体内触发有效的免疫反应。不同的自复制RNA疫苗设计中，只有P1IRES-3CD自复制RNA疫苗在体内诱导了有效的中和抗体反应，并在攻毒试验后为小鼠提供了免疫保护，预防病毒侵入肺部组织。

EV-D68的抗原多样性也是一个挑战，研究人员开发了六种不同抗原亚型的自复制RNA疫苗，结果表明，编码B1/B2毒株的自复制RNA疫苗具有最广泛的免疫效果。虽然异源免疫不能完全保护上呼吸道和下呼吸道免受EV-D68感染，但可以减轻病毒感染引发的炎症反应，尤其是与肺部病理相关的反应。

此外，研究人员还研究了不同递送载体对免疫反应的影响。使用LION制剂的自复制RNA疫苗在控制上呼吸道病毒感染方面表现优于LNP制剂。通过被动免疫试验，发现B2-repRNA-LION疫苗诱导的抗体可以预防EV-D68引起的神经系统疾病。

在恒河猴模型中，研究人员发现B1-repRNA/LION疫苗能诱导广泛的中和抗体反应，对不同毒株表现出很高的中和能力，进一步证明了这种疫苗在预防EV-D68感染中的潜力。

总之，这项研究表明，自复制RNA/LION疫苗在设计和应用中具有显著的优势，特别是在预防和控制无包膜病毒如EV-D68的感染方面。与传统疫苗相比，这种新型疫苗不仅能快速生产，还能诱发强烈和广泛的免疫反应，为未来的疫苗开发提供了新的方向。

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