抗体偶联脂质纳米颗粒(Ab-LNP)靶向传递综述

核苷修饰的信使RNA（mRNA）和脂质纳米颗粒（LNP）是两种已获紧急使用授权的COVID-19疫苗的基础。利用核苷修饰的mRNA作为药理学工具在治疗、预防和诊断分子干预方面提供了巨大机遇，特别是基于mRNA的药物能够特异性调节免疫细胞如T淋巴细胞，用于肿瘤、感染和其他疾病的免疫疗法。

在全身给药后，mRNA如何特异性递送到目标器官和细胞成为一大挑战。全身给药后，mRNA-LNP主要靶向肝脏，这是因为它们能结合载脂蛋白E（APOE）并靶向肝细胞表面的APOE受体。通过将抗体等亲和配体偶联到纳米载体表面，可以更精确地控制RNA在器官中的分布。

近年来，抗体偶联LNP（Ab-LNP）成为mRNA治疗性药物开发的热点。Drew Weissman及其团队在这方面进行了突破性研究。Weissman是美国免疫学家、2023年诺贝尔生理学或医学奖得主，宾夕法尼亚大学RNA创新研究所所长。他发现了一种新型核苷修饰的mRNA平台，可避免不良免疫反应。这一创新成果为首批mRNA疫苗的开发铺平了道路，成为COVID-19 mRNA疫苗的重要基础。

Weissman团队在Ab-LNP的研究进展包括以下几个方面：

**抗PECAM/mRNA-LNP实现mRNA的肺部靶向：** mRNA一般不会特异性递送到某个器官或细胞，这限制了其在不同疾病领域的发展。抗体与mRNA-LNP的偶联是一种可行的途径，能够实现特定组织的靶向递送。例如，抗PECAM-1的mRNA-LNP可以特异性地将mRNA递送到小鼠的肺部，对心血管、神经和肺部疾病的治疗有潜力且不依赖于APOE。

**抗CD4/mRNA-LNP在体外靶向CD4+ T细胞：** 现有的免疫疗法大多依赖于生物蛋白质药物或免疫细胞的离体修饰，如CAR T细胞疗法。基于mRNA的CAR T细胞疗法则可以降低毒性风险，并避免基因组整合。研究展示了一种抗CD4/mRNA-LNP，用于高效特异性地递送mRNA至CD4+ T细胞。

**抗CD117/LNP-mRNA有效靶向骨髓细胞：** 造血干细胞（HSC）移植是用基因工程造血细胞或健康造血细胞替代患病细胞的一种疗法。然而，这种疗法存在副作用。抗CD117/LNP-mRNA能够靶向骨髓细胞和造血干细胞，提供了一种非遗传毒性的预处理方案。

总结起来，Weissman团队在核苷修饰的mRNA和LNP疗法方面取得了显著进展。他们开发了多种将LNP递送至肺、心脏、脑、CD4+细胞以及骨髓干细胞的研究。这种靶向递送通过简单的静脉注射即可将基因编辑系统递送到特定的细胞和器官，大大扩展了mRNA疗法的应用范围和潜力。