African Swine Fever

2025年2月6日，中山大学深圳校区的研究团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“A covalent peptide-based lysosome-targeting protein degradation platform for cancer immunotherapy”的研究论文。研究结果表明，Pep-TACs平台具有分子尺寸小、效率高、特异性高的特点，能有效靶向降解膜蛋白，特别是PD-L1，且能穿过血脑屏障，为治疗脑部疾病提供了新的策略。 2025年2月6日，中山大学深圳校区的研究团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“A covalent peptide-based lysosome-targeting protein degradation platform for cancer immunotherapy”的研究论文。研究结果表明， Pep-TACs平台具有分子尺寸小、效率高、特异性高的特点，能有效靶向降解膜蛋白，特别是PD-L1，且能穿过血脑屏障， 为治疗脑部疾病提供了新的策略。 https://www.nature.com/articles/s41467-025-56648-6 https://www.nature.com/articles/s41467-025-56648-6 关于靶向蛋白质降解 关于靶向蛋白质降解 01 01 为了提高多肽在体内的稳定性，避免被蛋白水解迅速清除，共价标记技术被证明是一种有效的策略。此外，随着下一代点击化学硫（VI）氟交换（SuFEx）反应的发展，能针对包括Lys、Tyr和His在内的多种亲核残基的芳基磺酰氟基团（ASFs）因其高稳定性和高反应速率而备受关注。研究团队提出利用共价ASF修饰的肽作为TPD平台，将大大提高肽对靶蛋白的结合能力和降解效率。不幸的是，缺乏灵活的长侧链和ASF，具有与经典氨基酸相似的长度，限制了其交联更远靶残基的反应半径。因此，添加柔性长侧链的ASF衍生物的设计，可能提供一种方便的方法，有望提高肽的结合耐久性和稳定性。 为了提高多肽在体内的稳定性，避免被蛋白水解迅速清除，共价标记技术被证明是一种有效的策略。此外，随着下一代点击化学硫（VI）氟交换（SuFEx）反应的发展，能针对包括Lys、Tyr和His在内的多种亲核残基的芳基磺酰氟基团（ASFs）因其高稳定性和高反应速率而备受关注。研究团队提出利用共价ASF修饰的肽作为TPD平台，将大大提高肽对靶蛋白的结合能力和降解效率。不幸的是，缺乏灵活的长侧链和ASF，具有与经典氨基酸相似的长度，限制了其交联更远靶残基的反应半径。因此，添加柔性长侧链的ASF衍生物的设计，可能提供一种方便的方法，有望提高肽的结合耐久性和稳定性。 研究方案 研究方案 共价Pep-TAC显著抑制脑肿瘤生长 共价Pep-TAC显著抑制脑肿瘤生长 02 02 根据体内成像的发光情况，研究团队将肿瘤小鼠随机分为4组，分别腹腔注射生理盐水、Pep-1、v9x或抗PD-L1，每周进行1次原位发光测量。随着脑肿瘤的发展，肿瘤小鼠的体重会减轻，而Pep-TACs和抗-PD-L1的治疗可明显减轻体重。Pep-TACs能大大减缓脑肿瘤的生长，其中共价v9x能使50%的肿瘤消退，其消退率优于抗PD-L1治疗小鼠的消退率。此外，v9x还大大延长了肿瘤小鼠的存活时间，它们存活了90多天，且未检测到任何发光信号。H&E染色结果表明，肿瘤明显挤压和肿胀了脑组织，抗PD-L1能轻微抑制肿瘤的进展。相比之下，Pep-1能明显抑制肿瘤侵袭，v9x甚至能明显诱导肿瘤消退。研究结果表明，Pep-TACs治疗可产生肿瘤特异性适应性免疫，从而预防肿瘤复发。 根据体内成像的发光情况，研究团队将肿瘤小鼠随机分为4组，分别腹腔注射生理盐水、Pep-1、v9x或抗PD-L1，每周进行1次原位发光测量。随着脑肿瘤的发展，肿瘤小鼠的体重会减轻，而Pep-TACs和抗-PD-L1的治疗可明显减轻体重。Pep-TACs能大大减缓脑肿瘤的生长，其中共价v9x能使50%的肿瘤消退，其消退率优于抗PD-L1治疗小鼠的消退率。此外，v9x还大大延长了肿瘤小鼠的存活时间，它们存活了90多天，且未检测到任何发光信号。H&E染色结果表明，肿瘤明显挤压和肿胀了脑组织，抗PD-L1能轻微抑制肿瘤的进展。相比之下，Pep-1能明显抑制肿瘤侵袭，v9x甚至能明显诱导肿瘤消退。研究结果表明， Pep-TACs治疗可产生肿瘤特异性适应性免疫，从而预防肿瘤复发。 共价Pep-TAC v9x可抑制脑肿瘤生长。 共价Pep-TAC v9x可抑制脑肿瘤生长。 总结 总结 03 03 1. Pep-TACs的独特优势： 1. Pep-TACs的独特优势： 与基于CI-M6PR的LYTAC相比，Pep-TACs不受内源性TF表达的影响，降解率高达91%； 与基于CI-M6PR的LYTAC相比，Pep-TACs不受内源性TF表达的影响，降解率高达91%； 与基于ASGPR的GalNac-LYTAC不同，Pep-TACs可靶向多种癌症，因为TFRC表达丰富且稳定，不受肿瘤微环境影响； 与基于ASGPR的GalNac-LYTAC不同，Pep-TACs可靶向多种癌症，因为TFRC表达丰富且稳定，不受肿瘤微环境影响； Pep-TACs能穿越血脑屏障（BBB），在治疗脑部疾病方面具有巨大潜力； Pep-TACs能穿越血脑屏障（BBB），在治疗脑部疾病方面具有巨大潜力； 使用共价肽靶向降解，通过设计灵活的k-ASF共价基团，增强POI的结合能力，提高降解效力。 使用共价肽靶向降解，通过设计灵活的k-ASF共价基团，增强POI的结合能力，提高降解效力。 2. Pep-TACs的抗肿瘤效果： 2. Pep-TACs的抗肿瘤效果： 在抗PD-1反应性MC38肿瘤模型中，Pep-TACs对肿瘤控制效果显著，抑制率最高达87%，且能诱导强烈的抗肿瘤免疫反应，降低肿瘤细胞和免疫细胞中的PD-L1表达水平，对正常组织无明显毒性； 在抗PD-1反应性MC38肿瘤模型中，Pep-TACs对肿瘤控制效果显著，抑制率最高达87%，且能诱导强烈的抗肿瘤免疫反应，降低肿瘤细胞和免疫细胞中的PD-L1表达水平，对正常组织无明显毒性； 在抗PD-1抗性的B16肿瘤模型中也观察到类似的抗肿瘤效果； 在抗PD-1抗性的B16肿瘤模型中也观察到类似的抗肿瘤效果； Pep-TACs能穿过血脑屏障，在大脑中富集，显著抑制肿瘤，延长正位脑肿瘤模型小鼠的生存期，肿瘤消退率达50%，并引起强大的免疫记忆和肿瘤特异性免疫反应。 Pep-TACs能穿过血脑屏障，在大脑中富集，显著抑制肿瘤，延长正位脑肿瘤模型小鼠的生存期，肿瘤消退率达50%，并引起强大的免疫记忆和肿瘤特异性免疫反应。 参考资料： 参考资料： 1.Schreiber, S. L. The Rise of Molecular Glues. Cell 184, 3–9 (2021). 1.Schreiber, S. L. The Rise of Molecular Glues. Cell 184, 3–9 (2021). 2.Sakamoto, K. M. et al. Protacs: Chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 8554–8559 (2001). 2.Sakamoto, K. M. et al. Protacs: Chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 8554–8559 (2001).

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 近期，包括分子胶、蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC）等在内的靶向蛋白降解（TPD）技术已崭露头角，成为颇具前景的治疗手段，其依赖于泛素蛋白酶体系统（UPS）来降解细胞内的蛋白质。然而，相当一部分膜蛋白（占编码基因的 40%）以及细胞外分泌蛋白并不太符合现有靶向蛋白质降解（TPD）方法的适用范围。 Carolyn Bertozzi（2022年诺贝尔化学奖得主）于 2020 年开发了一种能够降解膜蛋白的新技术——溶酶体靶向嵌合体（LYTAC），LYTAC 通过糖链-抗体生物偶联作用靶向细胞膜上的目标蛋白质以及溶酶体转运蛋白，从而将目标蛋白转运至溶酶体进行降解。然而，目前基于抗体的 LYTAC 存在一些缺陷，例如合成困难以及肿瘤渗透能力差（尤其是难以穿越血脑屏障）。与基于抗体、融合蛋白和适体的靶向蛋白降解技术相比，基于多肽的靶向蛋白降解技术更简便、成本更低，且具有更好的肿瘤渗透能力。 为了提高多肽在体内的稳定性并避免因水解而迅速降解，共价标记技术已被证明是一种有效的策略。此外，随着下一代点击化学硫（Ⅵ）氟交换（SuFEx）反应的发展，能够靶向包括赖氨酸、酪氨酸和组氨酸在内的多种亲核残基的芳基磺酰氟基团（ASF）因其高稳定性和高反应速率而备受关注。 在这项新研究中，研究团队提出利用共价 ASF 修饰的多肽作为靶向蛋白降解（TPD）平台，这将极大地提高多肽对目标蛋白的结合能力和降解效率。然而，由于缺乏灵活的长侧链以及与经典氨基酸相似的长度，这限制了其反应半径，使其难以与更远的目标残基发生交联反应。因此，在 ASF 衍生物中添加灵活的长侧链的设计，或能为显著提高多肽的结合持久性和稳定性提供一种便捷方法。 2025 年 2 月 6 日，中山大学药学院（深圳）高艳锋、周秀曼等人在 Nature 子刊 Nature Communications 上发表了题为：A covalent peptide-based lysosome-targeting protein degradation platform for cancer immunotherapy 的研究论文。 该研究开发了一种基于共价肽的溶酶体靶向蛋白降解平台——Pep-TAC，用于癌症免疫治疗。 研究团队提出了一种基于共价嵌合多肽的靶向降解平台——Pep-TAC，通过引入一个长且灵活的芳基磺酰氟基团（ASF），使其在与目标蛋白结合时能够实现邻近诱导交联。 Pep-TAC 平台通过循环转铁蛋白受体（TFRC）介导的溶酶体靶向内吞作用机制促进目标蛋白的降解。 生物学实验表明，共价 Pep-TAC 能够显著降低肿瘤细胞、树突状细胞和巨噬细胞上 PD-L1 的表达，尤其是在酸性条件下，并且能显著增强 T 细胞的功能以及巨噬细胞对肿瘤的吞噬作用。此外，在抗 PD-1 抗体治疗有响应和无响应的肿瘤模型中，Pep-TAC 均能发挥显著的抗肿瘤免疫反应。值得注意的是，Pep-TAC 能够穿过血脑屏障，并延长原位脑肿瘤小鼠的存活时间。 总的来说，该研究开发了一种基于转铁蛋白受体（TFRC）的模块化共价肽降解平台，用于膜蛋白的降解，尤其是用于脑肿瘤的免疫治疗。 论文链接： https://www.nature.com/articles/s41467-025-56648-6 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

Q1 市面上滤器种类这么多，如何有效选择需要的滤器种类？ A1 建议参照使用工艺位点和目的进行选择，溶液过滤常规选择亲水性PES滤膜，终端过滤常规选择亲水性PVDF滤膜。 Q2 市面上有0.22 μm和0.2 μm的滤器，有什么区别？ A2 0.22 μm和0.2 μm是各滤器厂家规定的区别，只是一种方便识别的代号，同一级别不代表孔隙的精细程度。 Q3 0.22 μm或者0.2 μm的滤器是除菌滤器吗？ A3 除菌滤器与否需要关注该滤器是否通过了特定的细菌挑战实验。只有通过的滤器才能称之为除菌滤器。 Q4 除菌滤器中有0.2 μm和0.1 μm的区分？ A4 0.2 μm滤器一般用于除菌。0.1 μm滤器一般用于支原体去除，主要用于细胞培养基过滤。 Q5 培养基过滤是不是一定要用0.1 μm的滤器？ A5 不一定，这个建议通过风险评估的形式，确定原料的控制，和中间过程的控制来综合评定。 Q6 为什么终端过滤喜欢用亲水性PVDF滤膜？ A6 PVDF滤膜相较PES滤膜在溶析出方面有着更好的表现。但这种差距在逐渐缩短。 Q7 为什么亲水性PVDF滤膜完整性更不容易通过？ A7 PVDF的疏水性相较PES更强，所以与有机成分的结合会更牢固，进而会影响使用后冲洗的有效性。 Q8 亲水性PES滤膜能否用于终端过滤工艺中？ A8 任何一种终端过滤的滤器选择都需要结合工艺验证的数据评估最终用药的安全性来考察，脱离最终用药剂量而言都不准确，同时PES和PVDF两者都大量用于终端过滤工艺。 Q9 Cytiva的滤器选择是如何推荐的？ A9 一般推荐而言，EBV和EKV可用于buffer过滤；EKV和ECV可用于中间品过滤；EKV、DFL和ASF可用于终端产品过滤。 Q10 ASF是一款什么样的滤膜？ A10 ASF是Cytiva 2023年launch的新款，专为高浓蛋白制剂研发的PES滤膜，其在高浓抗体上有着绝佳的表现。 即刻申请样品 Q11 ECV是一款什么样的滤膜？ A11 采用独特的不对称PES滤膜，非常高效地过滤较难过滤的高粘度和高污浊工艺流体，针对透明质酸、高浓度抗体、病毒载体有着不俗的表现。 Q12 EKV是一款什么样的滤膜？ A12 双层0.65 μm/0.2 μm亲水性PES滤膜，高透过率低吸附，内置高度不对称预过滤层，使用寿命更长，过滤成本更低。 Q13 EBV是一款什么样的滤膜？ A13 双层0.45 μm/0.2 μm亲水性PES滤膜，内置预过滤层，过滤寿命长，成本经济；广泛适用于缓冲液、小分子化药、眼药水等各种 低污浊液体的快速过滤。 Q14 EBV/EKV/ECV/ASF提供的尺寸信息？ A14 生产规模提供10-30英寸的规格，同时具备更小规格的滤器满足不同需求。 Q15 EBV/EKV/ECV/ASF的膜面积情况？ A15 单只10英寸：EBV (0.66 m2)、EKV (0.6 m2)、ECV (1.04 m2)、ASF (1.34 m2)。 Q16 Cytiva的EDF，是什么样的滤膜？ A16 EDF是复合材质的滤膜，是上层PES下层PVDF结构的滤膜，过滤时可以取得更好的通量，同时又兼具低吸附低溶出的优点，非常适合脂质体和乳剂的过滤。 Q17 Cytiva EDT是什么样的滤膜？ A17 EDT属于支原体过滤的滤膜，亲水性非对称结构的PES预过滤层和亲水性PVDF最终过滤层，实现了独特的三层复合膜设计。 Q18 是否有适合内毒素清除的滤膜？ A18 传统的内毒素的清除多通过超滤的方式，Cytiva的NFZ系列的滤膜可以很好的去除内毒素，去除水平可达1.0 E+04/cm2。 Q19 NFZ滤膜内毒素的去除是否有特异性？ A19 NFZ滤膜依靠的是尼龙滤膜上带的Zeta正电荷进行的静电的吸附，针对所有带负电荷的物质均可以吸附，所以建议做小试测试进行摸索。 Q20 NFZ滤膜主要用于哪些应用？ A20 NFZ主要用于缓冲液、化药、造影剂等工艺流体中。 Q21 囊氏滤器和滤芯啥区别？ A21 简单理解囊氏滤器是滤芯和塑料外壳的整合体。 Q22 Cytiva囊氏滤器有哪些种类 A22 按照滤器膜面积从小到大依次为KM系列、KA系列、NP/T系列。 Q23 Cytiva的滤器出厂前每只都进行完整性检测？ A23 Cytiva的滤器种类很多，货号中带P (Pharma) 级别的滤器出厂前进行100%完整性检测，且在COT证书中有告知。 Q24 为什么滤器出厂前完整性检测到客户端仍旧有完整性不通过的情况发生？ A24 出厂前的完整性检测是必须的，但到客户端使用需要经过很多的环节，中间环节的影响可以通过使用前完整性检测加以识别。 Q25 Cytiva的滤器的COT文件如何查找？ A25 通过批号在如下链接处查找：思拓凡官网-证书查询 (https://www.cytivalifesciences.com.cn/zh/cn/Support/Quality/Certificates/?extcmp=Nav)。 Q26 Cytiva的滤器提供无菌款吗？ A26 滤器货号结尾含S的为辐照灭菌的无菌滤器。 Q27 辐照滤器的辐照文件哪里下载？ A27 通过批号在如下链接处查找文件类型为COI：思拓凡官网-证书查询 (https://www.cytivalifesciences.com.cn/zh/cn/Support/Quality/Certificates/?extcmp=Nav)。 Q28 还有哪些途径可以联系到产品技术支持人员或销售代表？ A28 电话：400-810-9118（1#：产品询价购买、2#：产品应用及技术问题（包括证书查询）、3#：报修服务、4#：颇尔生命科学）； 邮箱：lifesciences@cytiva.com； 中国官网在线咨询：https://www.cytivalifesciences.com.cn/zh/cn； 微信公众号：Cytiva。 Q29 Cytiva的滤器如何有效识别？ A29 按照滤膜的种类识别，搜索关键字滤膜来查找，下图是简要汇总图： Q30 Cytiva滤器的效期有多久？ A30 辐照灭菌的滤器效期三年，非辐照滤器效期5年。 Q31 Cytiva囊氏滤器的方向如何识别？ A31 在滤器滤壳上有标注方向箭头。 Q32 Cytiva滤芯的方向如何识别？ A32 出口方向（膜后）为中间蓝色箭头，入口方向（膜前）为红色箭头。 Q33 滤器为什么都要进行打褶？ A33 打褶是为了在单位体积内容纳更多的膜面积，节省空间，可以允许小的滤器过滤大的料液体积。 Q34 滤器为什么不耐受方向压差？ A34 受限于膜的打褶方式，使得滤膜更耐受正向压力，不耐受反向压力。 即刻申请样品 互动有奖征集 你是否还有更多生物工艺过滤相关的问题？ 欢迎文末留言与我们互动 获得共鸣最高（点赞最高）的TOP3 将获得幻想加湿器一个