Burning Mouth Syndrome

FDA对PD-1单抗在PD-L1低表达患者中疗效的审判，事关K、O两药，事关百济、康方等国内药企，事关整个免疫治疗药物研发及商业化布局。硝烟再起，新的天王山之战，快来了。 撰文| 漆岛 10：2，11：1，今日凌晨，美国FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）最终以压倒性投票，分别反对PD-1抑制剂一线治疗PD-L1阴性（CPS<1）、HER2阴性、微卫星稳定型胃（G）/胃食管交界处(GEJ)腺癌，以及PD-1抑制剂一线治疗PD-L1阴性（CPS <1）、不可切除性或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）。 即是说，ODAC建议限制PD-1单抗在PD-L1低表达人群中使用。虽然ODAC的建议不具备法律效应，但FDA通常会采纳其建议。如果FDA真的按此结果修改药物标签，如“仅针对PD-L1阳性患者”，适应证范围缩小，那么针对胃癌和食管癌具备“全人群”标签的K药（2023年销售额达250亿美元，约1700亿元）和O药，其患者群体和市场规模将直接受到影响。 此外，百济替雷利珠单抗针对ESCC和G/GEJ的两项上市许可申请正在FDA审评中，ODAC的投票，或潜在关系到该产品的出海节奏及市场策略。 整个PD-1市场，再度来到新的十字路口。临床应用、市场准入、竞争格局、患者治疗选择、药企研发方向，或都将迎来变化。 但有市场观点认为，从眼下来看，ODAC这一结果也有直接“受益者”——康方。临床数据显示，无论PD-L1表达，包括PD-L1高表达、低表达以及阴性患者，康方自研PD-1/CTLA-4双抗产品卡度尼利单抗方案都展现了优异疗效。 利空K、O两药，利好康方双抗？ ODAC的这次投票，事关两大具备较庞大患者群体的适应证：食管癌，是全球第十一大常见恶性肿瘤和第七大癌症死亡原因，而食管鳞癌（ESCC），是食管癌的两种主要组织学亚型之一；胃癌，更是世界第五常见的癌症，尤其在亚洲地区，这一癌种负担偏重，对于“得适应证得天下”的PD-1选手，拿下胃癌这一大适应证，就意味着新增了强大竞争力。 目前获批的免疫抑制剂，在胃癌中未限制PD-L1表达水平。FDA 已批准用于既往未接受治疗的HER2阴性不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者的PD-1单抗包括BMS的O药，默沙东的K药，另外百济已提交替雷利珠单抗用于相同的适应证申请。所以此次ODAC投票焦点，主要在这三大企业上。 起初的“胃免之王”是O药。2021年，O药摘下FDA首款晚期胃癌的一线免疫疗法，抢在了K药前面。曾在与K药的非小细胞肺癌天王山之战中折戟的O药，在胃癌这一大癌种上率先获批一线免疫疗法，被市场视作挽救增长乏力销售表现、开启追赶与反超K药的逆袭法宝。 不过此后，PD-L1低表达/阴性接受PD-1抗体免疫治疗的疗效普遍不佳。 举个例子，O药的CheckMate 649 研究，是胃癌及食管腺癌领域开展的规模最大的全球性III期临床研究之一，无论是全球还是中国亚组数据均获得阳性结果。但在该实验中。CPS<5分患者中的疗效，有待进一步提高。 国内一项明星PD-1产品的关键研究，同样显示出PD-L1 CPS＜5患者未能从免疫联合化疗中得到显著获益，国内外指南中也对于免疫治疗的实施根据PD-L1表达的高低采取了不同的推荐等级。 而导致此次ODAC投票决议发生的事件，离不开K药的影响。 去年11月，默沙东宣布FDA批准K药与化疗联合，用于一线治疗局部晚期不可切除或转移性 HER2 阴性胃腺癌或胃食管交界处 (GEJ) 腺癌。获批基于III期临床试验KEYNOTE-859。然而不得不提的是，由于整体试验结果符合统计学要求，当时FDA对适用患者的PD-L1表达水平并没有作出限制。 但另一项关键III期 KEYNOTE-811试验中期分析数据显示，在小部分PD-L1低表达患者中，K药方案没有显示出肿瘤进展优势，对患者生命有潜在伤害。 现在，ODAC重新审视了这一问题。 FDA胃肠道恶性肿瘤代理临床团队负责人Sandra Casak表示，在亚组分析中，对于PD-L1表达小于1的患者，已获批的几款药物对应治疗效果估计值似乎微不足道，对于 PD-L1 表达小于10的患者效果仅中等。 对于此次ODAC决议，BMS和默沙东仍主张维持现有的“全人群”适应证标签，但后续FDA如若按此次PD-L1表达水平界定值投票结果进行审批及修改标签，那么注定会对PD-1抑制剂市场格局带来影响。 首先，若FDA最终决定修改相关药物的标签，将PD-L1阴性（低表达）患者排除在适应证之外，多地监管部门（如NMPA）可能会跟随调整。这将直接影响PD-1药物的临床应用和市场准入；其次，全球范围内，PD-1药物市场的竞争已经非常激烈，若FDA调整适应症范围，将加剧市场细分和差异化竞争。那么对于各药企来说，其适应证布局策略将有所调整。 迄今，默沙东、BMS、阿斯利康、罗氏在PD-(L)1战场各自具备差异化优势，一同占据较大的市场份额，但在胃癌的“攻克”上，几方都未取得明显胜利，PD-1单抗在PD-L1低表达以及阴性胃癌中疗效有限的临床短板，一直未得到真正解决。 那么谁能解决？ 很多人将眼光聚焦在了双抗上。 以康方卡度尼利为例。临床循证医学研究表明，卡度尼利联合化疗方案可显著提高晚期胃癌全人群患者的总生存获益和降低疾病死亡风险。即，无论PD-L1表达，包括PD-L1高表达、低表达以及阴性患者，卡度尼利方案都展现了优异的疗效。这表示，卡度尼利联合化疗方案有望弥补当前晚期胃癌免疫治疗策略的不足，是晚期胃癌中潜在更优的免疫疗法。这也是康方生物一大关键想象力所在。 当PD-1命运再次“落到”ODAC手中 一般来说，ODAC高票通过的决议，FDA都予以了采纳。FDA有关人用药物的咨询委员会共有18个，ODAC是其中之一。据对2008-2015年间的376次咨询委员会会议意见与FDA决议的统计，FDA采纳了78%的咨询委员会建议。 2021年，FDA通过ODAC会议仔细审查了几项未履行确认性试验承诺的PD-1/L1药品加速批准，后来其中一些适应证被撤回，或范围被缩小。在当年6月一次ODAC会议上，专家团以13:4否决了Incyte PD-1产品的上市申请。 自那时起，愈发明显的信号表明，FDA对于像PD-1/PD-L1一类产品审批的收紧态势。 通往FDA获批路上，替雷利珠单抗的艰辛，也有目共睹。大约8、9年前，百济便开始和FDA沟通。2021年1月，百济与诺华签订授权协议，授予诺华在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国等多地生产和商业化替雷利珠单抗的权利。同年9月，百济基于全球多中心的III期试验数据首次向FDA递交了替雷利珠单抗的新药上市申请，第一个申请的适应证便为ESCC。不过在后来，FDA延期了替雷利珠单抗针对该适应证BLA的审批时间，原因是无法如期在中国完成所需的现场核查工作。 在FDA延期审批的同时，诺华决定暂不推进原定下半年在美国递交用于二线非小细胞肺癌的上市申请计划。诺华首席执行官曾在接受外媒采访时透露，FDA认为百济主导的临床研究在患者数量和使用的标准治疗方面没有充分反映美国人群特征。 2023年9月，百济终于验证了“国产PD-1能不能出海”的问题。如今，百济替雷利珠单抗已在美国获批用于治疗既往接受过系统化疗（不含PD-1/L1抑制剂）后不可切除或转移性ESCC的成人患者。 但现在，百济又走到了尚且没人走过的地方，趟国产PD-1尚且未趟过的路。 历史上再无任何一个靶点比PD-(L)1更具代表性，过去拼价格、卷医保、卷适应证的年代已经不复，未来的PD-(L)1产品竞争将围绕两个方面：一是国际化；二是产品升级，但国产PD-(L)1在登陆国际化战场的过程中，已经见证了太多的不确定性。中国PD-1在FDA的一系列经历，仍在倒逼中国药企提升国际多中心临床试验的掌控能力和组织能力。 而此次适应症范围的调整，也将影响投资者对PD-1药物市场的预期和估值。对于已获批但适应证范围可能缩小的药物，其市场价值可能会受到一定影响。而对于正在研发中的PD-1药物，投资者将更加关注其针对特定患者群体的疗效和安全性数据。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

随着ADC、双抗疗法的突破升级，属于PD-(L)1单抗的时代或许已成历史，但这段历史始终值得铭记，它揭示了无论是中国药企还是跨国药企，为分得更大蛋糕，锚定优势，匹配资源的全过程，历史上再无任何一个靶点比PD-(L)1更具代表性。 撰文| Erin 过去一周，康方生物双抗依沃西单抗在非小细胞肺癌一线治疗上打败K药的消息刷屏国内外。 该研究不仅对于康方来说是走向国际的一大亮点。对于中国PD-(L)1类产品来说，也预示着一个新战场的开辟——敢于“正面刚”的差异化临床优势或许是进入国际战场的入场券。 不过，在越来越多国产PD-(L)1新药走入国际市场前，明晰老牌跨国药企的布局至关重要，默沙东在转移性非小细胞肺癌、BMS在黑色素瘤、AZ在晚期非小细胞肺癌维持治疗、罗氏在肝癌治疗领域都形成了坚固的城墙，此外他们还有哪些“守城”策略，本土药企该如何“见缝插针”？ ▲2024年H1全球销售额最高四款PD-(L)1销售情况 PD-(L)1“四霸主”分庭抗礼 前不久，在世界肺癌大会（WCLC）上，康方生物公布了自研全球首创PD-1/VEGF双抗新药依沃西（AK-112）单药对比K药（帕博利珠单抗）单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性III期临床研究成果，中位无进展生存期（mPFS）近乎是K药组翻倍（11.14个月vs 5.82个月）。 该研究不仅使得依沃西成为全球首个且唯一在III期单药“头对头”临床研究中证明疗效显著优于K药的药物，也让默沙东K药的危机再次搬到台前，毕竟相比2028年核心专利到期，距离更近的是竞争对手蚕食市场份额。 这场战役或许只是全球PD-(L)1战场的一个缩影，因为自默沙东、BMS、阿斯利康、罗氏确立各自优势，并逐渐攻城略地之后，以适应证为核心的攻城、守城之战每时每刻都在发生。 先是默沙东与BMS之间的肺癌“霸主”之战。2016年到2018年，默沙东的K药凭借KN024、KN189、KN407三大临床研究在一线非小细胞肺癌上接连取得成功，相反，BMS的O药自CM026研究失败之后就在非小细胞肺癌领域逐渐落幕。默沙东K药随着在一线非小细胞肺癌上的先发优势，以及之后不断的适应证拓展，不仅实现在2018年销售额反超O药，也为其成为“药王”奠定基础。据默沙东财报显示，截至2023年，其转移性非小细胞肺癌约占K药销售额的三分之一。 肺癌作为发病率最高的癌种，几乎是PD-(L)1厂家的兵家必争之地，因此故事的第二幕也发生在肺癌领域。 通过在一线非小细胞肺癌上取得优势的经验，默沙东通过精细的人群划分与扬长避短的临床设计，逐渐占领在辅助/新辅助治疗、转移性肺癌治疗的高地。 而另一款AZ的PD-L1度伐利尤单抗（Y药），则差异化的突出K药包围圈，将重点放到无法手术切除的III期非小细胞肺癌维持治疗领域，PFS对照放化疗直接延长了一年之久。 当然，在肺癌战场之外，BMS的O药和罗氏的阿替利珠单抗（T药）也分别开辟了优势癌种，例如BMS的O药早在2015年，Opdivo+Yervoy免疫组合疗法获批，就成为首个治疗转移性黑色素瘤的免疫肿瘤学联合治疗方案，截至目前，O药不仅覆盖转移性转移性黑色素瘤，还获批了术后辅助治疗。罗氏的T药也是最早布局一线肝癌治疗的PD-(L)1产品。 截至2023年年底，全球的PD-(L)1也被这四款产品占据绝大部分。根据IQVIA统计，2019年到2023年，全球PD-(L)1市场规模由240亿美元增至520亿美元，而来自默沙东、BMS、AZ、罗氏的四款产品2023年净销售额合计超过450亿美元，其中K药净销售额250亿美元，占比59%，是市占率第一的产品。 默沙东、AZ“攻城易，守城难” 康方的PD-1/VEGF双抗产品并非第一个与K药正面刚的PD-1选手，也绝非最后一个。 阿斯利康也在开发PD-1/CTLA-4双抗Volrustomig，并且直击K药的优势领域转移性非小细胞肺癌。除此之外，Volrustomig还布局了宫颈癌、胸膜间皮瘤、头颈鳞癌等领域。 事实上，早在产品适应证拓展初期，默沙东、BMS、AZ、罗氏就进行了生命周期管理，根据海通证券总结，他们的生命周期管理主要分为三大策略： 联用ADC、mRNA肿瘤疫苗等进行疗法升级； 通过IO组合、双抗等，实现PD-(L)1抗体升级； 可及性升级，拓展前线疗法潜在带动皮下剂型的处方转换。 PD-(L)1早期主要与化疗、抗血管生成药物进行联用。以K药为例，其联合抗血管生成药物(阿昔替尼、仑伐替尼等)，将PD-(L)1在肾细胞癌的应用从二线推进一线；同时，K药联合化疗在2017、2018年分别获批一线非鳞状非小细胞肺癌、一线鳞状非小细胞肺癌，将适应证在一线非小细胞肺癌的应用从生物标志物 富集的TPS≥50%人群拓展至全人群。 现如今，PD-(L)1的联合疗法已经越来越丰富，ADC产品、肿瘤疫苗是目前进展最快的两种联合疗法，适应证范围覆盖非小细胞肺癌、尿路上皮癌、三阴乳腺癌等多项大适应证，横跨末线治疗到一线、辅助治疗。例如K药与Moderna的mRNA肿瘤疫苗V940联用，就显著延长了无复发生存期(RFS)及无远处转移生存期(DMFS)。K药与Seagen的Nectin-4 ADC治疗尿路上皮癌适应证也已经获得FDA的加速批准。 对于PD-(L)1抗体升级，四位霸主则采用了不同策略： BMS、默沙东主要采取单抗联用的开发思路，分别为与免疫抑制剂联用、研发固定复方制剂； 阿斯利康主要采取基于PD-(L)1双抗的开发思路； 罗氏的PD-(L)1升级兼顾两种开发思路。 不过，固然抗体升级的开发策略诞生出O药+Yervoy 免疫“双子星”这样的明星疗法，在黑色素瘤、肺、肾、胃等癌种中都取得显著临床获益，同时也诞生出康方的依沃西这样能够打败K药的双抗。 但四位霸主的开发过程中，失败也屡屡发生。罗氏就曾在PD-L1与TIGIT联用上屡屡受挫，在其上半年财报中就披露，终止了TIGIT抗体Tiragolumab治疗NSCLC的两项三期临床，一项为PD-L1+TIGIT+化疗一线治疗NSCLC，另一项为PD-L1+TIGIT术后辅助治疗NSCLC。其进展最快的SKYSCRAPER-01研究，也曾在2022年受困于未达到PFS终点。 此外，BMS的复方制剂Opdualag（O药+LAG-3单抗的复方制剂）和罗氏的双抗Lomvastomig也曾因开发不利无奈终止。 不过，由于双抗的机制所带来的在疗效和安全性上的升级，全球无数PD-(L)1研发瞄准到该领域，力图蚕食老牌四位霸主的市场份额。除了上述康方的AK112，还有来自三生国健、普米斯/BioNTech、华奥泰等公司的PD-(L)1/VEGF双抗都进行到了关键临床阶段，想要在非小细胞肺癌、三阴乳腺癌等领域分一杯羹。 此外，罗氏、BMS和默沙东也都在进行皮下剂型的升级，海通证券统计，罗氏T药皮下制剂已于2024年1月在欧洲获批上市；BMS的O药皮下剂型目前在美国处于NDA阶段；默沙东K药目前处于III期临床。 根据默沙东披露，K药皮下剂型的专利保护可持续至2039年，到2028年，皮下剂型的患者潜力可占K药总处方量的50%。 中国PD-(L)1另辟新战场 过去一周，康方PD-1/VEGF双抗打败K药的消息在业界刷屏，其实释放出国产PD-(L)1产品竞争已经进入“Next level”的信号。 同时，头部PD-(L)1产品的竞争格局似乎也已经定型。 回顾历史，从2018年年底首个国产PD-1君实的特瑞普利单抗获批，到2019年信达生物的信迪利单抗首入医保，再到2020年年底，国产PD-1“四小龙”全部被纳入医保目录，市场空间猛增。国内PD-1市场在这四年间达到最大化，总体市场份额将近百亿元。 但分水岭在2021年，这一年，恒瑞卡瑞利珠单抗凭借公司的强大销售能力与最多的适应证布局一举成为了国产PD-1销冠，年销售额超过40亿元。但也是在这一年，来自康方生物、誉衡生物、康宁杰瑞、基石药业的PD-(L)1产品纷纷涌入市场，不管是后来者的蚕食，还是“四小龙”之间的竞争，恒瑞的销售增速开始疲软。 进入2023年，恒瑞卡瑞利珠单抗的市场份额已经沦为第三名，同时，随着信达拿下一线食管癌、一线胃癌和非小细胞肺癌等适应证，放大产品销售空间，其市场增速得以恢复。根据前不久IQVIA发布的2024上半年中国PD-(L)1药物市场回顾，以百济神州为首，信达第二，恒瑞第三的格局延续到了今天。 不过，PD-(L)1竞争格局定型的背后，其实暗示着战场的转移。毕竟IQVIA统计，2024上半年PD-(L)1的市场患者使用占比呈现较大的增长，恢复到之前的两位数增长率。与2023上半年相比，同比增长率为13.7%；与2023下半年环比，增长率为12.4%。 头部的市场销售额变化不大，整体市场份额却呈现两位数上升，新适应证与新晋竞争者的作用不言而喻。据悉，截至今年8月，共有3款新产品登陆国内市场，包括第5个国产PD-L1正大天晴的贝莫苏拜单抗，于5月初首次获批上市；国内首个VEGFR-A/PD-1双抗康方的依沃西单抗5月末获批上市；第9个国产PD-1石药的恩朗苏拜单抗，于6月末获批上市。此外，已上市产品中还有10余个新适应证获批。 除了康方的两款双抗外，来自齐鲁的CTLA4/PD-1组合抗体艾帕洛利托沃瑞利单抗也预计将于2024年下半年获批。 截至目前，包括进口产品在内，中国市场获批的PD-(L)1药物已达20个，不仅有PD-1、PD-L1，还有VEGF-A/PD-1双抗、CTLA4/PD-1双抗。 过去拼价格、卷医保、卷适应证的年代已经不复，未来的PD-(L)1产品竞争将围绕两个方面：一是国际化；二是产品升级。 当然，面对单抗产品的层层逼近，以及双抗、组合制剂的围剿，“四小龙”也正在采用同跨国药企们同样的防守策略。 例如信达生物正在研发PD-1/IL-2双抗、PD-L1/CD47双抗；恒瑞在探索其PD-L1阿得贝利单抗与CTLA-4、TROP2 ADC、HER2 ADC、Nectin-4 A DC的联合疗法；百济神州则在开发替雷利珠单抗的皮下剂型。 除此之外，国产PD-(L)1也在登陆国际化战场。根据Coherus年报，君实的特瑞普利单抗在今年Q1销售额达到了199万美元，Q2实现环比增长89.94%，销售额378万美元。百济神州的替雷利珠单抗也在今年上半年获得美国FDA批准，用于食管鳞状细胞癌。 参考资料： 海通国际《大药的诞生系列报告——K药临近专利到期，全球PD-(L)1相关市场可能出现哪些机会？》 IQVIA《2024上半年中国PD-(L)1药物市场回顾》 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

市场传闻，传奇生物的收购谈判买卖双方出现较大分歧，交易破裂的可能性在逐渐提升。 当投资者对这项中国Biotech最大收购案的预期降低之时，另一项潜在巨额收购案也几乎“明牌”。 2024 WCLC大会上，Summit/康方生物发布了HARMONi-2研究（TPS≥1%的一线非小细胞肺癌患者）的结果：AK112（依沃西单抗）的PFS显著优于K药（帕博利珠单抗），PFS为11.14月 vs 5.82月（HR=0.51），可以说是碾压性的优势。 值得注意的是，K药是目前全球销售TOP1的药物，AK112以头对头临床击败K药，并且是在K药异常强势的肺癌领域及一线治疗临床中击败的，意义重大。 当然，作为纯国内患者的头对头数据，海外投资者仍有理由可以“挑毛病”，但是如此分明的PFS获益曲线且惊艳的HR数据，持有看衰观点的空头心里预计也不会有多少底气。 对于Summit这种“项目性”的Biotech公司和幕后操盘人罗伯特·杜根的战绩而言，最终的好归属必然是被大药企收购。 在AK112国内一线头对头K药成功后，Summit酝酿着一场“收购谈判风云”，可快可慢，若快，可能一触即发。另外，AK112作为完全“出生于”中国的双抗药物，无疑会让海外药企及机构投资者更加重视对中国原创创新药物的潜力挖掘与投资，进一步的提升国内创新分子的BD频率和驱动Newco模式的热潮。 01 “广阔适应症+优越安全性”，全面提升收购可能 拔高Summit被收购可能性的，可能不仅仅是AK112在HARMONi-2研究的惊人疗效，更是AK112在临床中表现出卓越的安全性。 AK112的安全性一度让投资者产生质疑，在2024 ASCO公布治疗EGFR-TKi经治NSCLC三期研究数据显示，AK112组治疗期间出现大于三级的不良事件（TEAE）率为61%，一方面虽然横向对比强生的埃万妥单抗要好的多少，但作为对比ADC和IO单抗免疫联合疗法而言安全性著称的双抗AK-112而言，这一结果优胜的差异度多少令部分投资者担忧；另一方面，AK112在该三期数据上展现的安全性数据，较二期201研究也出现了数据“滑坡”。 因安全性数据的不确定性，部分卖方还曾调低了对AK112的海外销售峰值模型。 （图源：空之客） 在2024 WCLC大会公布的HARMONi-2研究数据，AK112的安全性数据为自己正名了一波： 1）在两组别患者基线趋同的背景下，AK112组的安全性趋近于K药组，尽管AK112组3级以上不良反应率和严重治疗相关不良事件率高于K药，但AK112组导致停药和死亡事件少于K药，不免让人得出AK112治疗带来的生存获益远大于不良反应带来影响的重要判断；其次在鳞癌亚组分析上，AK112组也同样延续了大组的安全性表现，安全性更趋同于K药组； 2）AK112做到了低毒高效，由于其在靶点上增加了一个VEGF，使得投资者更加关注AK112是否存在VEGF这类单抗的不良反应；从HARMONi-2研究分析看，AK112组的免疫相关副作用事件与K药组趋近，且严重免疫相关不良事件率少于K药组。在VEGF类药物带来的出血风险方面，AK112组出血事件数略大于K药组，但大于三级事件数相近，意味着AK112较PD-1多了VEGF的功能也没有增加更多安全性风险； PD-1作为免疫治疗的基石药物以及众多实体瘤的一线疗法，在疗效背后保证高安全性是首要的，AK112在最新的研究中自证了其拥有趋近于K药的高安全性，未来对其迭代各家PD-1成为全新基药意义巨大。 而在适应症的探索上，康方生物在国内也铺的非常“开”。不过从现有临床策略可明确的是，公司也是朝着迭代PD-1的适应症去走的，除了肺癌之外，康方生物开展了一线治疗胃癌、胆道癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌、肝癌等临床，其中公司即将启动AK112联合AK117（CD47）一线治疗PD-L1阳性头颈鳞癌（vs K药），AK112联合方案一线治疗胆道癌（vs度伐利尤单抗联合方案）以及AK112联合方案一线治疗胰腺癌。 显然，AK112在肺癌领域的成功只是第一步，其在跟随K药过去脚步不断的在一线疗法攻克不同的实体瘤适应症，而且康方在部分适应症采用的是更力大砖飞的方式（头对头），这将不断的扩大AK112销售天花板，也从而为Summit获得一个可观的收购价格有着巨大助力。 02 MNC很难没有想法 试问，哪家MNC能够拒绝一款能够挑战K药的潜力管线？ 拥有现任“药王”K药的默沙东，被投资者视为最有实力买下Summit的MNC。K药的关键专利于2028年到期，目前默沙东为了避免K药在专利到期后销售快速滑坡带来的公司营收断崖式下降，不仅重金买下了Seagen，而且与科伦博泰和第一三共合作重仓ADC，利用“IO+ADC”组合优势不断的迭代创造新的“K药+ADC”一线标准疗法壁垒。 AK112后续海外临床顺利的话，海外临床主要里程碑大约在2025-2026年，美国商业化至少要到2026年后，看起来能够顺利“接班”K药，我想默沙东显然知道如果能够拿下AK112之后意味着什么，但目前按Summit表现来说肯定能要花个大价钱了。 “IO+ADC”组合已成趋势，这也给了AK112更多支撑，康方生物正在大举布局ADC和“双抗+ADC”联用方案：1）早在去年三月康方生物与礼新医药达成联合疗法开发合作，AK112与LM-302（Claudin 18.2 ADC），将开展治疗晚期消化道肿瘤的II期临床试验等一系列临床研究；2）从机理上看，ADC作为传统化疗的迭代，而PD-1双抗作为PD-1的迭代，两者联用具备一定逻辑支撑，尤其在AK112证实其安全性优异的背景下，开拓“双抗+ADC”联合方案临床无疑拥有更多的信心；3）康方生物在今年8月也申报了首个ADC产品AK138D1（HER3 ADC）的IND，公司在ADC上的布局给了未来AK112更多想象空间。 O药在与K药的竞争中败下阵来成为了BMS心中的一根刺，BMS同样也尚有再战之力，O药的核心专利到期在2026年，比K药更早，其肿瘤线补强更为紧迫。 同样，BMS肿瘤线的补强很大注码下在ADC领域，BMS先后与卫材、Tubulis、Orum、百利天恒达成合作，获得了FRα ADC药物MORAb-202、CD33-GSPT1 ADC药物ORM-6151、P5偶联ADC平台授权以及百利天恒的EGFR/HER3双抗ADC。值得注意的是，BMS收购了Turning Point，获得了LM-302（Claudin 18.2 ADC）海外权益，这正是前文与康方AK112展开联用的ADC。 同样，对于BMS来说，愿不愿意花费大价钱拿下一个PD-1的迭代产品同样是值得认真考虑的课题，尤其是在ADC布局落后于默沙东的背景下，在其他重点领域扳回一城显然愈发重要。 当然，AK112无论对于已经拥有的PD-1单抗的MNC，还是在肿瘤领域优势不明显的MNC而言，都极具吸引力。对于后者而言，AK112可能是一张入场券，通过这样潜在下一代免疫基石管线的打底，能够顺利切入更多实体瘤领域市场，完成一个大的布局。 03 余味，激发Newco潮起 AK112的成功，使得Summit从10亿美元出头的市值，进化到如今140亿美元市值，前后历经时间不足一年。这样的造福效应，无疑让更多的美国风投花费更多精力来挖掘中国潜力分子，这直接催化了Newco模式的爆发。 仅仅以PD-1/VEGF双抗这个赛道为例，继康方生物与Summit合作AK112之后，BioNTech以超10亿美元的总包引进普米斯生物PM8002，宜明昂科又与Instil Bio达成超20亿美元合作，其中合作的核心管线包括PD-L1/VEGF双抗IMM2510。 对于美股这样尊重生物技术创新价值的市场而言，任何有价值的消息异动都能释放Biotech的价值。因AK112头对头三期的成功，Instil Bio同样在昨晚大涨了54.32%。 随着Newco事件的增加，投资者也看到了海外生物医药基金更多样化的项目运作方式，越来越多“中国元素”的新Biotech也走出隐匿模式，以融资、IPO方式呈现在市场投资者眼前。 9月9日，Candid Therapeutics宣布成立，这个事件是一个“组合拳”，其收购了岸迈生物、嘉和生物对外合作成立的Newco公司Vignette Bio、TRC2004，在获得管线BCMA/CD3双抗、CD3/CD20双抗海外权益的同时，还结合了两大Newco公司背后的资本机构，3.7亿美元融资额由Venrock、Fairmount、TCGX、venBio联合领投。 除了看到海外基金资本运作创新手段外和给Biotech带来的潜在资本收益外，我们还需要看到海外机构对于这些产自国内创新管线在海外的高效临床推进，这显然是国内Biotech自己推进临床所不具备的效率。Newco的潮起，实打实的能加速一大批国产前沿分子的海外临床进度，从而加速更多Biotech能够享受海外市场的红利。 结语：国内IPO、再融资渠道收窄，使得更多有实力的Biotech向外生长，以实现求生和进阶，这对于国内未来诞生一批有核心竞争力的新兴Biotech，未尝不是一件好事。 本文转载自瞪羚社/Kris. 免责声明 本文系转载，仅做分享之用，不代表平台观点。图片、文章、字体等版权均属于原作者所有，如有侵权请告知，我们会及时处理。 ------------------------------ 「长按」二维码添加小达「进群」 与更多行业伙伴共探市场前沿资讯 艾美达医药咨询 艾美达（北京）医药信息咨询有限公司，成立于2014年4月，是一家专业的医药行业咨询服务提供商。公司致力于将产业政策研究与真实世界的数据挖掘深度结合，洞悉行业政策对市场的影响，通过专业的研究提供前瞻性的市场分析，为企业产品上市后的市场准入提供整体解决方案。