Interest of Clomiphene Citrate (CC) Associated With a Second Testicular Sperm Extraction (TESE) in Patients With Non-obstructive Azoospermia (NOA) After Failure of a First TESE, on the Quantity of Sperm Cells Available for Intracytoplasmic Sperm Injection (ICSI). Randomized Double Blind Trial Versus Placebo.

In the absence of sperm in the semen (azoospermia), there is no chance of natural paternity. It is found in about 1% of men and is either due to an obstruction of the seminal tracks (obstructive azoospermia (OA)) in 1/3 of the cases, or a spermatogenic failure (non-obstructive azoospermia (NOA)) in 2/3 of the cases. To date, no medical treatment had proved its efficiency to induce spermatogenesis in case of NOA.
The development of Intracytoplasmic sperm injection (ICSI) in 1992 allowed to obtain pregnancies from a small number of spermatozoa. The next year, testicular sperms were extracted from testicular tissue obtained surgically in cases of OA , allowing paternity for azoospermic men. In case of NOA, TESE allowed to obtain few sperms in an unexpected number of cases. It was shown that spermatogenesis remains active in rare portions of seminiferous tubules, a phenomenon called focal spermatogenesis, which allows to extract testicular sperms with an average SRR of 50%, and to obtain pregnancy by ICSI. Thus, TESE-ICSI revolutionized the prognosis of NOA, however, half of the cases of NOA had no sperm extracted and remained sterile . Since sperm donation and adoption are unacceptable for several of these couples, there is a real demand for additional treatment.
Two ways to improve chances of paternity in case of NOA are currently discussed:
Proceed to a second attempt of TESE. Since the first attempt could have missed a focus of active spermatogenesis, the chance for a positive second TESE is not null even. Reviewing the few articles published on this issue , the SRR for the second attempt, after a first negative attempt averaged 25%.
Based upon the decrease of testosterone production within the testis in case of NOA and the potential increased of the focal spermatogenesis by gonadotropins, few reports of hormonal therapy in case of NOA have been published and suggested a positive effect of hormonal therapy.
This prompted us to develop this clinical trial to investigate the effect of Clomiphene Citrate versus placebo on the results of a second TESE in NOA.
Results of hormonal therapy in case of NOA were heterogeneous and of poor methodological quality, none was randomized versus placebo: Anti-aromatases or Gonadotropins administered before the first TESE or the second TESE gave positive results. Hussein at al in 2013, suggested a positive effect of Clomiphene citrate (CC), administrated before the first TESE (57% of the CC treated group versus 33.6% in not treated group) but with drop out of patient positive to sperm analysis. However, in these positive studies, sample sizes were small or selected patients on hormonal status or histology criteria suggesting subgroup of favourable NOA. Thus, there is no strong evaluation of the interest of hormonal treatment in NOA, after a negative first TESE.
The investigators decided to evaluate the effect of the CC, the most convincing and convenient hormonal treatment, in patients with negative first TESE for NOA. It is of main interest to known if CC could enhance the SRR of a second TESE, that is the ultimate possibility to have their own child for these patients.

开始日期2023-01-01

申办/合作机构

Hospices Civils de Lyon

100 项与无精子症相关的临床结果

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100 项与无精子症相关的转化医学

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6,208

项与无精子症相关的文献（医药）

2025-01-01·Clinica Chimica Acta

A retrospective analysis of 1600 infertility patients with azoospermia and severe oligozoospermia

Article

作者: Yi Zhou, Bing ; Tang, Jia ; Gu, Heng ; Ting Fu, Wen ; Bin Zhong, Xiao ; Zhen Li, Ming

OBJECTIVEThis study aimed to investigate the genetic etiology of male infertility patients.METHODA total of 1600 male patients with infertility, including 1300 cases of azoospermia and 300 cases of severe oligozoospermia, underwent routine semen analysis, chromosomal karyotype analysis and sex hormone level testing. The Azoospermia factor (AZF) on the Y chromosome was detected using the multiple fluorescence quantitative PCR technique. Additionally, copy number variation (CNV) analysis was performed on patients with Sertoli-cell-only syndrome who had a normal karyotype and AZF.RESULTChromosomal abnormalities were found in 334 cases (20.88 %) of the 1600 male infertility patients. The most common type of abnormality was sex chromosome abnormalities (18.94 %), with 47, XXY being the most frequent abnormal karyotype. The rates of chromosomal abnormalities were significantly different between the azoospermia group and the severe oligospermia group (23.69 % and 8.67 %, respectively; P<0.05). AZF microdeletions were detected in 155 cases (9.69 %), with various deletion types and AZFc region microdeletion being the most prevalent. The rates of AZF microdeletions were not significantly different between the azoospermia group and the severe oligospermia group (9.15 % and 12 %, respectively; P=0.133). In 92 patients with Sertoli-cell-only syndrome who had a normal karyotype and AZF, the detection rate of CNV was 16.3 %. Compared to the severe oligospermia group, the azoospermia group had higher levels of FSH and LH and lower levels of T and E2, and the differences were statistically significant (P<0.05).CONCLUSIONSMale infertility is a complex multifactorial disease, with chromosomal abnormalities and Y chromosome microdeletions being important genetic factors leading to the disease. Initial genetic testing of infertile men should include karyotyping and Y chromosome microdeletions. If necessary, CNV testing should be performed to establish a clinical diagnosis and provide individualized treatment for male infertility.

2024-12-31·Systems Biology in Reproductive Medicine

Correlation between sperm DNA fragmentation and methylation in male partners of couples with idiopathic recurrent pregnancy loss

Article

作者: Balasinor, Nafisa ; Patil, Anushree ; Bansal, Vandana ; Tandon, Deepti ; Irani, Delna ; Singh, Dipty

With ∼50% recurrent pregnancy loss cases being termed idiopathic (iRPL), understanding of contribution of male factors to iRPL is still lacking. Higher prevalence of sperm DNA fragmentation index (DFI) and lower sperm 5-methylcytosine (5-mC) levels have been previously reported in male partners of iRPL couples and shed light on importance of the male gamete in maintenance of a successful pregnancy. The present study aimed to determine the serum sex steroid hormone levels, sperm DFI and 5-mC and correlation between them in male partners of fertile and iRPL couples. Further, correlation between sperm DFI and 5-mC with semen parameters and paternal age in both groups were determined. 36 male partners of fertile couples and 45 male partners of women experiencing iRPL were enrolled for this study and semen and blood samples were collected. Serum testosterone and estradiol levels were measured by ELISA; sperm DFI and global 5-mC were determined by TUNEL assay and ELISA respectively. Significantly higher serum testosterone levels were noted in the iRPL group (p = 0.028). Incidence of sperm DNA fragmentation was found to be higher in the iRPL study group but with no significance difference. No significant differences in sperm 5-mC values were noted. Upon correlation analysis within both groups, strong significant negative correlation of sperm DFI % and 5-mC % was observed in the control group (p < 0.001) but not the iRPL group (p = 0.249). Hence, we infer that with lower 5-mC levels in sperm genome, there is a higher incidence of sperm DFI in fertile men. However, this trend is not noted in men of iRPL group which could possibly be due to other underlying epigenetic alterations in genomic regions probably unsusceptible to fragmentation. On the other hand, no significant correlations of semen parameters, testosterone, estradiol and paternal age with sperm DFI and 5-mC were noted in both groups.

2024-12-01·Molecular Aspects of Medicine

Advances in human In vitro spermatogenesis: A review

Review

作者: Julian, Sania ; Flannigan, Ryan ; Nguyen, Anna-Lisa V ; Weng, Ninglu

Recent advances surrounding in vitro spermatogenesis (IVS) have shown potential in creating a new paradigm of regenerative medicine in the future of fertility treatments for males experiencing non-obstructive azoospermia (NOA). Male infertility is a common condition affecting approximately 15% of couples, with azoospermia being present in 15% of infertile males (Cocuzza et al., 2013; Esteves et al., 2011a). Treatment for patients with NOA has primarily been limited to surgical sperm retrieval combined with in vitro fertilization intracytoplasmic sperm injection (IVF-ICSI); however, sperm retrieval is successful in only half of these patients, and live birth rates typically range between 10 and 25% (Aljubran et al., 2022). Therefore, a significant need exists for regenerative therapies in this patient population. IVS has been considered as a model for further understanding the molecular and cellular processes of spermatogenesis and as a potential regenerative therapeutic approach. While 2D cell cultures using human testicular cells have been attempted in previous research, lack of proper spatial arrangement limits germ cell differentiation and maturation, posing challenges for clinical application. Recent research suggests that 3D technology may have advantages for IVS due to mimicry of the native cytoarchitecture of human testicular tissue along with cell-cell communication directly or indirectly. 3D organotypic cultures, scaffolds, organoids, microfluidics, testis-on-a-chip, and bioprinting techniques have all shown potential to contribute to the technology of regenerative treatment strategies, including in vitro fertilization (IVF). Although promising, further work is needed to develop technology for successful, replicable, and safe IVS for humans. The intersection between tissue engineering, molecular biology, and reproductive medicine in IVS development allows for multidisciplinary involvement, where challenges can be overcome to realize regenerative therapies as a viable option.

项与无精子症相关的新闻（医药）

2023-12-24

·生物探索

Nature子刊 | 胡志斌/吴鑫/颉伟合作发现男性不育的致病新机制

特发性生育障碍与各种基因突变有关。2023年12月11日，南京医科大学胡志斌、吴鑫及清华大学颉伟共同通讯在Nature Communications 发表题为“Phase-separated CCER1 coordinates the histone-to-protamine transition and male fertility”的研究论文，该研究报道了一种生殖细胞系特异性和内在紊乱蛋白(IDP)，卷曲螺旋富含谷氨酸蛋白1 (CCER1)介导减数分裂后精子细胞分化。相反，CCER1缺陷导致小鼠精子染色质致密和不育。CCER1增加了过渡蛋白(Tnp1/2)和鱼精蛋白(Prm1/2)的转录，并介导了组蛋白-鱼精蛋白(HTP)转换过程中的多种组蛋白表观遗传修饰。CCER1不溶于核内的异染色质，自组装成聚合物液滴，在核内形成液-液相分离的凝集物。值得注意的是，在5例非梗阻性无精子症(NOA)患者中发现了人类CCER1 (hCCER1)的功能缺失(LoF)变异体，这些变异体在2713名可生育对照中没有。突变体导致CCER1翻译提前终止或移码，并破坏体外凝聚体。综上所述，该研究提出细胞核CCER1是一个相分离的凝集物，它连接组蛋白表观遗传修饰，HTP转换，染色质浓缩和男性生育力。精子发生是最复杂和连续的细胞分化过程之一，其特征是染色质组织和结构的广泛重编程。与体细胞分化相反，精子发生过程中的组蛋白-鱼精蛋白（HTP）的转换对于整个基因组包装到高度浓缩的精子核中至关重要。大多数核心组蛋白最初被睾丸特异性组蛋白取代，然后是转换蛋白，然后是鱼精蛋白，鱼精蛋白促进染色质压缩，进而导致染色质结构重塑。除了参与这一谱系特异性发育程序的因素外，表观遗传调控是HTP过渡的关键。组蛋白不同翻译后修饰的共价结合导致染色质构象、核小体稳定性和/或组蛋白- DNA相互作用在HTP转换期间发生巨大变化。一般来说，睾丸组蛋白H2变体的泛素化促进组蛋白去除，睾丸组蛋白H3的甲基化调节转位蛋白(Tnp1/2)和鱼精蛋白(Prm1/2)基因的表达，而组蛋白H4的乙酰化对核小体的不稳定和重塑以及随后的Tnps和/或Prms的掺入至关重要。液-液相分离（LLPS）是组织活细胞内容物的基本机制。通过多价相互作用，LLPS驱动各种蛋白质聚集体的组装和细胞中无膜细胞器的形成。LLPS通常由具有内在无序蛋白质/区域（IDP/IDR）的分子介导，并与其低复杂性序列和朊病毒样结构域相关。在细胞核内，相分离和相变特别令人感兴趣，因为核凝聚物必须与染色质相互作用以控制其组织和基因表达。越来越多的证据表明，无核膜细胞器通过LLPS影响染色质结构，并且LLPS在各种结构中起关键作用，例如通过影响突触后密度、突触复合体和有丝分裂纺锤体。最近，脆性X相关(FXR)蛋白家族成员FXR1在细胞多体部分中被鉴定，这表明FXR1通过LLPS10在小鼠精子细胞中存储的mRNA的翻译激活和小鼠的雄性生育力中起关键作用。尽管许多研究已经描述了相分离的重要性，并表明细胞LLPS凝聚物中的功能失衡协调了各种生理结构的组装和病理转化，但这些功能的生物学证据，特别是生殖细胞特异性LLPS故事，就其发展而言，尚未被发现;然而，这些功能对于将遗传信息传递给下一代至关重要。该研究发现核 CCER1（卷曲螺旋富含谷氨酸蛋白 1）是一种胚系特异性调节因子，作为相分离凝聚物介导组蛋白表观遗传修饰和染色质凝聚。Ccer1基因位于小鼠10号染色体上，人类同源基因位于12号染色体上。鉴定NOA患者独特和有害的CCER1突变（图源自Nature Communications ）小鼠Ccer1和人类同源基因均为单外显子基因。来自蛋白质UniProt数据库的信息显示，CCER1序列富含谷氨酸，而人类序列包含两个卷曲螺旋结构域，小鼠序列包含一个卷曲螺旋结构域。目前尚缺乏Ccer1基因的功能研究。重要的是，研究还发现人类CCER1基因的突变与精子发生和男性不育有关，这是人类健康的一个主要问题。总之，研究数据表明，Ccer1是一种导致不育的基因，它通过LLPS介导生殖细胞中的核染色质凝聚。CCER1的发现不仅为阐明在精子发生过程中用鱼精蛋白调节组蛋白替代的机制和人类不育症的潜在治疗提供了希望，而且为探索核相分离蛋白如何影响染色质重塑提供了良好的体内模型。参考文献: Qin D, Gu Y, Zhang Y, Wang S, et al. Phase-separated CCER1 coordinates the histone-to-protamine transition and male fertility. Nat Commun. 2023 Dec 11;14(1):8209. doi: 10.1038/s41467-023-43480-z. PMID: 38081819; PMCID: PMC10713660.文章来源：“iNature”责编|探索君排版|探索君End往期精选围观王晓红教授团队：绘制单次冷冻囊胚移植成功的女性植入期外周血microRNA动态表达谱，开拓领域创新研究热文维生素B12在细胞重编程与组织再生中发挥关键作用！热文不孕症治疗新方向！又一导致女性不孕的关键因素被发现热文Let-7家族miRNA或为癌症潜在免疫治疗靶点热文一项最新发现或可用于阿尔茨海默病药物开发点击“阅读原文”，了解更多~

核酸药物引进/卖出并购

2023-04-26

·BioSpace

Contraline Announces Acceptance of Abstracts to be Presented at 2023 American Urology Association and European Association of Urology Annual Meetings

CHARLOTTESVILLE, Va.--(BUSINESS WIRE)-- Contraline, Inc., a clinical-stage medical device company announced the acceptance of abstracts detailing the initial results from the company’s first in human clinical trial of ADAM, a hydrogel-based, long-lasting, non-hormonal, and non-permanent male contraceptive. The abstracts were written and submitted by investigators leading the study, and were accepted for presentation at the two largest, annual international urology meetings, the European Association of Urology (EAU) and the American Urological Association (AUA). Contraline’s first-in-human clinical trial, “The ADAM Study”, began implanting its first patients in September 2022 and is being led by principal investigator Nathan Lawrentschuk, PhD, MBBS, FRACS, Professor of Urology at The Royal Melbourne Hospital and Epworth Hospital, and co-investigator Paul Anderson, MBBS, FRACS. The ADAM System consists of a patented hydrogel, which is implanted into the vas deferens of patients via a minimally invasive procedure, and a delivery device that automates the delivery of the hydrogel. ADAM is the first hydrogel designed to occlude sperm passage through the vas deferens for a predefined period, degrading without intervention and thus offering a non-permanent contraceptive option for men, in contrast to vasectomy, which is considered permanent. The podium presentations by Nathan Lawrentschuk at AUA and Paul Anderson at EAU highlight the early research findings on the ADAM System. The first-in-human clinical trial is focused on defining the safety of the ADAM System, while evaluating the preliminary efficacy in inducing azoospermia in study participants. “The early findings of The ADAM Study support an excellent safety pro the ADAM System, with most adverse events being minor and related to the procedure, which is similar to a no-scalpel vasectomy, rather than as a result of the implant; no patients to date have experienced any serious adverse events. The preliminary efficacy data have demonstrated that azoospermia has been induced in all men implanted with ADAM. These initial data are very exciting and we are eager to continue enrolling patients into the study. This study enables us to optimize the dose of ADAM while continually improving the implantation procedure, opening to the door to conduct a pivotal trial,” said Nathan Lawrentschuk. “Even the early data from The ADAM Study support the vas-occlusive hydrogel being a potential game changer in reproductive medicine, with men and couples being able to take even more control over family planning than ever before,” said Alexander Pastuszak, MD, PhD, Chief Medical Officer of Contraline. Contraline is currently expanding the number of sites for its first in human study in Australia, with the eventual goal of opening a larger study in the United States. About Contraline Contraline, Inc. is a venture-backed medical device company devoted to providing men and couples with long-lasting, safe, and effective contraception. The company is developing ADAMTM, the world’s first injectable hydrogel designed to provide long-lasting, reversible contraception for men. The company was founded in 2015 by Kevin Eisenfrats and Dr. John Herr, and is headquartered in Charlottesville, Virginia. To learn more, visit

临床研究

2023-02-24

·生物谷

男性精子合格率不足20%？多篇研究聚焦男性生育力研究进展！

近日，云南省人类精子库倡议大学生捐精，随即相关话题登上微博热搜，同一天，陕西省人类精子库也向刚开学的驻地大学生发出捐精倡议。据云南省人类精子库负责人称，接待的志愿者中精子合格率仅为19%，竟不足20% 近日，云南省人类精子库倡议大学生捐精，随即相关话题登上微博热搜，同一天，陕西省人类精子库也向刚开学的驻地大学生发出捐精倡议。据云南省人类精子库负责人称，接待的志愿者中精子合格率仅为19%，竟不足20%，人类精子质量下降一直是地区性乃至全球性的社会问题，尤其近年来，男性精子质量更是出现明显的下降趋势。既往研究表明，在过去45年间，全球男性平均精子数量下降62%，平均精子浓度下降52%，证实全球男性生育力出现“断崖式”下跌。基于此，人类精子库捐献者合格率也在不断下降，多地人类精子库供精者精子合格率不足两成。其实诸如饮食、环境等多种因素都会影响男性的精子质量以及生育力，近年来科学家们在这方面也进行了大量研究并取得了很多可喜成果，本文中，小编就对相关研究成果进行整理，分享给大家！【1】The Lancet：全球生育率持续下降，2100年中国或仅有7亿人口，非洲逐渐崛起，人类或将迎来新世界 doi：10.1016/S0140-6736(20)30677-2 古往今来，人口问题一直关乎着人类社会的稳定，人口膨胀或人口不足最终都会导致社会的动荡甚至崩溃。然而，工业革命以来，人类科技快速进步，生产力得到前所未有的提升，世界人口也因此飞速增长；世界人口的爆炸式增长，使得许多人不禁担忧着人类数量最终会超过地球负载，引发生态崩溃。然而，事实真的如此吗？世界人口是否会在不远的将来超过地球负载，最终导致人类的灭顶之灾？ 2020年在6月份，我们报道了一项中国1990年至2015年青少年婚育趋势的研究，这项研究使我们认识到——从1990年开始，中国的总生育率就已经低于生育更替水平（每名女性平均生育2.1次），即便是2016年施行全面开放二胎政策，这一情况也仅仅得到的一定的好转，但仍然无法彻底解决中国的低生育率问题。近日，一篇发表在国际杂志Lancet上题为“Fertility， mortality， migration， and population scenarios for 195 countries and territories from 2017 to 2100： a forecasting analysis for the Global Burden of Disease Study”的研究报告中，来自华盛顿大学等机构的科学家们通过研究表明，随着生育率的持续普遍下降，预测世界人口可能会在2064年达到约97亿人的峰值，然后在2100年下降到约88亿人。与此同时，世界劳动人口比例、各国经济发展以及自由移民都将发生翻天覆地的变化。图片来源：doi：10.1016/S0140-6736(20)30677-2 研究者表示，亚洲、中欧和东欧将成为人口缩减速度最快的地区，中国、日本、韩国、意大利等23个国家和地区的人口数量将减少为原来的一半。根据该预测，非洲和阿拉伯将塑造人类的未来，而欧洲和亚洲的影响力将逐渐减弱，到本世纪末，我们或将迎来一个新的世界。【2】Nat Commun：新生突变或会影响男性的生育力 doi：10.1038/s41467-021-27132-8 众所周知，新生突变在适应度降低的散发性障碍发生过程中扮演着重要角色，近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“A de novo paradigm for male infertility”的研究报告中，来自纽卡斯尔大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种引发严重形式男性不育症的新型遗传机制。这或是理解男性不育症根本原因上取得的一项重要突破，或为后期开发新型靶向性疗法提供新的思路和希望。研究者表示，并非遗传自父亲或母亲机体的新生突变或许在男性不育症上扮演着关键角色。研究者发现，在生育过程中，当父母双方机体的DNA被复制时就会发生突变，从而导致男性后期出现不育症；研究人员希望这项最新研究未来或能揭示夫妻间不孕不育的原因并帮助开发出最佳的治疗性手段。研究者Joris Veltman教授说道，这是我们理解男性不育症发生原因的一项真正的模式转变；大多数遗传性研究都着眼于引起不育症的隐性遗传原因，即父母双方或许携带有特殊的基因突变，而当后代男性遗传了这些突变拷贝就会出现不育症，从而导致其后期生育能力出现问题。然而本文研究发现，在生育过程中父母机体DNA复制时所发生的突变或许在其后代男性的生育力上发挥着重要作用。然而，目前研究人员并不理解大部分男性不育症背后的原因，本文研究或许就能提供相关的线索。文章中，研究人员收集并研究了来自185名不育男性和其父母机体的DNA样本，结果识别出了145种罕见的改变蛋白质的突变，这些突变很有可能会对男性的生育力产生负面影响。这些突变中有高达29个突变会影响直接参与精子生成（精子细胞发生的过程）的基因的功能，或者其它与生育相关的细胞过程；更重要的是，研究人员在多个不育男性机体中识别出了RBM5基因的突变，此前对小鼠进行的相关研究结果表明，该基因在男性不育症上扮演着关键角色。【3】AJHG：揭示与男性不育症相关的X染色体奥秘 doi：10.1016/j.ajhg.2022.06.007 尽管X染色体的进化史代表了其在男性适应性方面的特殊性，但其在精子发生过程中所扮演的关键角色在很大程度上科学家们并不清楚，目前仅有3个X染色体基因被认为具有中等程度的诊断价值。近日，一篇发表在国际杂志The American Journal of Human Genetics上题为“Large-scale analyses of the X chromosome in 2，354 infertile men discover recurrently affected genes associated with spermatogenic failure”的研究报告中，来自巴塞罗那自治大学等机构的科学家们通过研究发现了可能会导致男性不育的多个X染色体基因。文章中，研究人员描述了其如何对不育症男性机体的基因进行遗传测序，并将其与未患不育症的男性进行序列比较从而找出差异。正如研究人员指出的那样，尽管此前研究结果表明，X染色体在男性适应性上扮演着重要角色，但其在精子发生过程中的角色却鲜为人知，也仅有3个X染色体基因被认为具有一定的诊断价值。这项最新研究中，研究人员对遭受两类男性不育症的患者机体的X染色体进行了仔细分析，即隐匿精子症（cryptozoospermia）和无精子症（azoospermia），前者涉及男性精子活力问题，而后者则涉及几乎没有精子的患者。综上，本文研究结果大大减少了隐匿精子症和无精子症患者机体X染色体相关遗传病因的研究空白，有望帮助未来开发新型男性不育症的诊断策略和治疗手段。【4】 Curr Biol：科学家揭示高温导致男性不育的原因短暂受热诱发精子DNA损伤 doi：10.1016/j.cub.2020.09.050 众所周知，人类的正常体温大约是37℃，而产生精子的最佳温度则低于人体正常体温，在32℃-35℃之间，研究表明，暴露在这一温度范围以上仅仅1℃，就会对男性的生育能力产生不利影响。热激诱导男性不育的现象已经得到了广泛研究和认可，例如，热水泡浴、穿着过于紧身的裤子，以及长时间驾驶，都会导致局部过热，从而影响男性生育功能。然而，其背后的具体机制尚不完全清楚。近日，一篇发表在国际杂志Current Biology上题为“Elevated Temperatures Cause Transposon-Associated DNA Damage in C. elegans Spermatocytes”的研究报告中，来自美国俄勒冈大学等机构的科学家们通过研究发现，精子对高温的耐受性较差，短时间的热激处理，就会导致原本被抑制的转座子重新活跃，从而导致过度的DNA损伤和基因组改变，最终损害生育能力。精子发育过程中对温度升高非常敏感，而卵子的发育则不受影响，精子是人体内最小的细胞，产生精子的睾丸位于人体外部，在低于人体体温下产生，并贯穿整个成年人的寿命。而卵子则是人体内最大的细胞，是在人体内部形成，因此能维持恒定温度，并且仅在有限的时间内产生。【5】Cell Rep：识别出对男性精子产生非常关键的基因有望帮助开发治疗男性不育的新型靶向性疗法 doi：10.1016/j.celrep.2021.109885 塞尔托利细胞（Sertoli cells）是高度计划的睾丸支持细胞，在精子发生过程中其能同时培育出多个阶段的生殖细胞，塞尔托利细胞中极性蛋白复合体的正确定位（包括负责血睾屏障形成的蛋白）对于精子发生至关重要；然而，目前科学家们并不是非常清楚塞尔托利细胞极化的机制和发育时间。近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“Cdc42 activity in Sertoli cells is essential for maintenance of spermatogenesis”的研究报告中，来自辛辛那提儿童医院医学中心等机构的科学家们通过研究揭示了当特定的基因无法在正确的时间里发挥左右时，精子细胞的产生是如何出错的。塞尔托利细胞Cdc42的特异性剔除或会导致成年睾丸中生殖细胞的完全丧失。图片来源：Anna Heinrich, et al. Cell Reports, 2021; 37 (4): 109885 DOI:10.1016/j.celrep.2021.109885 研究者Falco博士说道，深入理解Cdc42如何在男性生殖细胞中发挥作用或能提供关键的信息来利用该基因作为一种不育症或睾丸功能下降的潜在生物标志物；文章中，研究人员重点对塞尔托利细胞进行了研究，其排列于睾丸中称之为曲细精管的狭长管道内壁中，而精子就在其中产生；塞尔托利细胞有时候被称为护理细胞，其能充当对接站的角色，来为发育中的精子细胞提供营养物质。在小鼠模型实验中，研究人员发现，当Cdc42基因缺失或不发挥功能时，其就会破坏塞尔托利细胞的极性，这就意味着，一些细胞可能会在曲细精管内附着或方向表现不正确；错位的细胞支持精子的能力就会减弱，而一些错位的塞尔托利细胞则会死亡，所有这些都会降低睾丸产生持续供应精子的能力。此外研究者们还了解到，这种精子产生过程的干扰会发生在成年人的睾丸中，但不会发生在青少年的睾丸组织中。【6】Nat Commun：科学家发现参与男性不育症发生过程的关键基因 doi：10.1038/s41467-021-23378-4 在精子发生过程中，减数分裂伴随着基因表达和染色质状态的强烈改变，然而，研究人员仍然并不清楚减数分裂的转录程序是如何建立以确保细胞完成减数分裂整个周期的；近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Meiosis-specific ZFP541 repressor complex promotes developmental progression of meiotic prophase towards completion during mouse spermatogenesis”的研究报告中，来自日本熊本大学等机构的科学家们通过研究发现了一种能控制精子发生过程中减数分裂完成的特殊基因，截至目前为止，在精子发生过程中失活参与减数分裂程序的基因表达的机制尚未被研究人员阐明，研究者认为，本文研究结果或有望推进未来生殖医学的进步，比如识别出无精症或精子生成缺陷导致男性不育症的原因等。减数分裂是发生在卵巢和睾丸中的特殊类型的细胞分类过程，其能通过将染色体的数量减少到原来的一半而产生卵子和精子；当减数分裂完成后，DNA会继续高度凝集并经历重大的形态改变，而这是精子生成过程的主要特征；这一过程会让很多此前在精子发生过程中进行减数分裂时活跃的很多基因的表达失活，然而，在合适的时间完成减数分裂程序背后的机制，研究者并不清楚，尽管这是一个与诸如男性不育症等生殖医学相关的重要问题，但多年来对于科学家们而言一直是一个谜题。这篇研究报告中，研究人员通过研究发现了一种名为MEIOSIN的新型基因，其能开启件减数分裂程序，并促进参与精子和卵子形成过程中数百个基因同时激活，在这些基因中，很多基因所发挥的功能仍然并不清楚，当确定了这些功能后，研究人员选择ZFP541基因来进行详细分析研究。当使用基因编辑工具来消除小鼠体内ZFP541基因的功能后，雄性生殖细胞就开始发生减数分裂，但其在此过程中会发生死亡，从而使得男性不育，因为并没有精子产生；详细分析这些小鼠的睾丸后，研究者揭示，ZFP541基因或在调节减数分裂过程中扮演着重要的角色，而且其还是参与精子产生过程的重要基因。【7】Nature：成功追踪哺乳动物精子发生的快速进化 doi：10.1038/s41586-022-05547-7 雄性哺乳动物为保证生育自己的后代所承受的进化压力导致了睾丸的快速进化。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“The molecular evolution of spermatogenesis across mammals”的研究报告中，来自德国海德堡大学分子生物学中心等研究机构的科学家们通过生物信息学研究发现，这种进化压力尤其加速了精子形成后期的进化。这项研究的目的是首次解码多种哺乳动物和人类精子形成的遗传调节，从而追踪这种精子生成的进化。与此同时，这些作者还能够检测出在进化过程中活性保持不变的基因。 10种哺乳动物和1种鸟类的snRNA分析图片来源：Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05547-7。睾丸中的精子生成受不同基因活性的精细协调、复杂的相互作用控制。到目前为止，人们对这些基因程序的理解主要局限于小鼠。论文共同通讯作者、海德堡大学分子生物学中心的Henrik Kaessmann教授“哺乳动物基因组进化”小组博士研究员Noe Mbengue解释说，“因此，人们对构成不同哺乳动物精子发生的巨大差异的遗传基础知之甚少，无论是在形成的精子细胞数量方面还是在其特性方面。” 这些作者如今成功地确定了10种不同的哺乳动物在整个精子发生过程中单个细胞水平上的所有基因的表达。他们研究的有机体代表了所有主要的哺乳动物群体，包括人类以及其亲缘关系最接近的物种---类人猿。为了做到这一点，他们使用了最先进的单细胞基因组学技术。基于这些数据，他们随后能够借助不同哺乳动物之间的生物信息学比较来追踪精子发生的进化。据Kaessmann教授的说法，这一比较研究发现了一种与时间有关的模式。【8】Environment Int：科学家发现塑料中的特殊化学物质或可改变精子危害延续后代两代人 doi: 10.1016/j.envint.2023.107769 截至目前，大多数研究都集中在母体在EDC暴露下对后代健康的影响，但近日，一篇发表在国际杂志Environment International上题为“Paternal phthalate exposure-elicited offspring metabolic disorders are associated with altered sperm small RNAs in mice”的研究报告中，来自加州大学等机构的科学家们通过研究发现，接触塑料中化学物质的父亲会影响其后代两代人的新陈代谢健康。文章中，研究者发现，父亲暴露于邻苯二甲酸酯的不利影响，代际效应是由于直接暴露于压力源而发生的变化，例如暴露于DCHP的父亲（F0代）和他正在发育的精子（F1代）。跨代效应是传递给未直接暴露于压力源的后代的变化（例如，F2代）。邻苯二甲酸酯是用于使塑料更耐用的化学品，邻苯二甲酸二环己酯（Dicyclohexyl Phthalate，DCHP）对小鼠F1和F2后代代谢健康有极大影响。父亲接触DCHP4周会导致F1后代的胰岛素抵抗升高和胰岛素信号传导受损。在F2后代中观察到相同但较弱的效果。研究者Changcheng Zhou等人专注于精子研究，特别是负责将信息代代相传的小分子RNA。研究人员使用了“PANDORA-seq方法”，这是一种创新方法，表明接触DCHP会导致精子中的小分子RNA发生变化。PANDORA-seq可广泛用于分析各种生理和疾病条件下的小分子RNA，以促进发现与这些条件有关的关键调控小分子RNA。传统的RNA测序方法无法检测到这些变化，这些方法缺乏对PANDORA-seq提供的小分子RNA概况的全面概述。【9】Science：中国科学家揭示蛋白FXR1的液-液相分离通过激活生殖颗粒中储存的mRNA翻译来驱动精子形成 doi：10.1126/science.abj6647 在哺乳动物中，精子发生（减数分裂后的雄性生殖细胞分化）是一个高度协调的发育过程，由一组统称为精子发生基因的基因控制。鉴于精子发生过程中的核凝聚会逐渐停止转录，精子发生基因在雄性生殖发育的早期阶段提前转录，并作为翻译惰性的信使核糖核酸蛋白（messenger ribonucleoprotein， mRNP）储存在发育中的精子中，直到它们需要翻译时为止。这些翻译惰性的mRNP通常被组装到称为生殖颗粒（germ granule）的mRNP颗粒中，而生殖颗粒是各种类型生殖细胞中非翻译性mRNA的储存设施。然而，人们对那些储存在翻译惰性的mRNP颗粒中的mRNA在精子发生后期如何被激活知之甚少。为了了解翻译惰性的mRNA在精子发生过程中是如何被激活的，来自中国科学院大学等机构的科学家们在一项新的研究中通过对小鼠睾丸的多核糖体（polysome）进行蛋白质组学分析，筛选出潜在的翻译调节因子。作为FXR（fragile X–related）蛋白家族的成员，FXR1作为晚期精子的翻译调节因子在这种筛选中脱颖而出。相关研究结果“LLPS of FXR1 drives spermiogenesis by activating translation of stored mRNAs”发表在了Science杂志上。含有FXR1的生殖颗粒介导晚期精子中的靶mRNA翻译激活图片来源：Science, 2022, doi:10.1126/science.abj6647。通过进行eCLIP和多核糖体分析，并结合构建一种生殖系特异性Fxr1基因敲除（Fxr1cko）小鼠模型，他们研究了FXR1是否是晚期精子中的翻译激活所必需的。为了破译FXR1介导的翻译调节机制，他们使用免疫沉淀法和质谱法确定了小鼠睾丸中FXR1的潜在辅助因子。他们通过在晚期精子细胞中招募翻译因子的液-液相分离（liquid-liquid phase separation， LLPS）观察到FXR1颗粒的形成，并使用TRICK（translating RNA imaging by coat protein knock-off）报告系统确定FXR1 LLPS是否是体外培养的细胞中的靶mRNA翻译所必需的。【10】JAMA Netw Open：中国科学家新发现！空气污染或会减少男性机体的精子活力！ doi：10.1001/jamanetworkopen.2021.48684 目前研究人员并不清楚接触颗粒物（PM）对男性生育力的健康效应，尽管此前研究人员发现PM的暴露与男性精子质量存在一定关联，但其所得到的结果并不一致。近日，一篇发表在国际杂志JAMA Network Open上题为“Association of Exposure to Particulate Matter Air Pollution With Semen Quality Among Men in China”的研究报告中，来自中国上海市第一妇婴保健院等机构的科学家们通过研究发现，生活在严重污染地区的男性或许会经历精子活动性较差的情况，文章中，研究人员对来自中国数千名男性的医疗记录进行了相关分析。此前研究结果表明，自20世纪70年代以来，生活在北美、澳大利亚和欧洲的男性的精子质量一直在下降，然而科学家们并不清楚为何会出现这种现象，但他们推测，出现这种情况似乎与空气污染有关；近些年来，科学家们进行的多项研究都尝试理解精子健康和涉及颗粒物的空气污染之间的关联，但不幸的是，此类研究所得到的结果好坏参半；这项最新研究中，研究人员想试图通过研究来自中国130个城市生育诊所的33876名男性的健康记录来寻找其中的关联。这项研究中，研究人员根据男性居住地的空气污染程度首先将患者分为四组，随后他们研究了在生育诊所由医生所进行的精子实验的结果，他们重点关注了精子计数、精子的浓度和运动性/活力等参数，精子的活力描述的是精子平均向前游动的能力，其被认为是精子健康的一个标准。（生物谷Bioon.com）生物谷更多精彩盘点！敬请期待！