Uveitis, Posterior

97% reduction in treatment burden at nine months after treatment with ABBV-RGX-314 Data consistent with that from multiple previous studies demonstrating favorable safety and efficacy profile Well tolerated with zero cases of intraocular inflammation in a setting of no prophylactic steroids Data highlight the potential of ABBV-RGX-314 to treat both eyes in wet AMD ROCKVILLE, Md., Oct. 21, 2024 /PRNewswire/ -- REGENXBIO Inc. (Nasdaq: RGNX) today announced positive data from the Phase II fellow eye sub-study evaluating the subretinal delivery of ABBV-RGX-314 in patients with bilateral wet age-related macular degeneration (wet AMD). The new data were presented at the American Academy of Ophthalmology (AAO) meeting by Arshad Khanani, M.D., M.A., FASRS, Director of Clinical Research at Sierra Eye Associates, Reno, NV. "The results presented at AAO from the Phase II sub-study, the first to evaluate a gene therapy in fellow eyes for wet AMD, demonstrate that ABBV-RGX-314 could be a treatment for patients with bilateral disease and add to the already-robust data demonstrating ABBV-RGX-314's potential to impact the treatment paradigm for patients with wet AMD," said Curran Simpson, President and Chief Executive Officer of REGENXBIO. "With more treated patients and the longest-term data of any gene therapy program for wet AMD, REGENXBIO, with our partner AbbVie, are well-positioned to bring the first gene therapy to market with the hope of preserving long-term vision for millions of patients globally with wet AMD." "The majority of our patients with wet AMD eventually have bilateral disease and face a substantial treatment burden with frequent lifelong injections in both eyes. This leads to suboptimal real-world vision outcomes with current standard of care," said Dr. Khanani. "The fellow eye dosing data with ABBV-RGX-314 is a milestone for the field of gene therapy for common retinal diseases, as this is the first time we have performed bilateral treatment for wet AMD patients. These results, combined with the durable treatment effect up to four years shown in long-term follow up, highlight the potential of ABBV-RGX-314 as a one-time effective treatment option for patients with wet AMD." Data and Safety Summary The fellow eye sub-study was designed to evaluate the safety and efficacy of a single dose (1.3x1011 GC/eye) of ABBV-RGX-314 using subretinal delivery in the fellow eye of previously treated patients. The second eye was treated with ABBV-RGX-314 approximately one year or more after administration of ABBV-RGX-314 in the first eye. This dose is being evaluated in the ongoing pivotal trials of ABBV-RGX-314 and is similar to one of the doses evaluated in the Phase I/IIa trial, which demonstrated durable treatment effect up to four years in a long-term follow up study. The fellow eye sub-study data at nine months includes nine patients who received ABBV-RGX-314 using subretinal delivery in the Phase I/IIa or bridging studies and elected to receive treatment in their second eye. Prior to ABBV-RGX-314 administration, these patients had a high treatment burden in the fellow eye and had received an average of nine anti-VEGF injections in the year prior to entering the study, including anti-VEGF injections intended to be longer-lasting treatments. At nine months post-administration of ABBV-RGX-314, key findings from the Phase II fellow eye sub-study include: 97% reduction in annualized anti-VEGF treatment burden 100% of patients required either zero or one supplemental injection 78% of patients were completely injection-free Additionally, patients demonstrated sustained best-corrected visual acuity (BCVA) and central retinal thickness (CRT) at nine months. ABBV-RGX-314 produced similar levels of aqueous protein in both treated eyes. As of September 11, 2024, ABBV-RGX-314 was well tolerated in the treated fellow eye with no drug related serious adverse events. No cases of intraocular inflammation, chorioretinitis, vasculitis, occlusion or hypotony were observed. No prophylactic steroids were used in this trial, other than those typically used in vitrectomy surgery. Common adverse events included mild retinal pigmentary changes occurring in periphery and post-operative conjunctival hemorrhage, which all resolved within days to weeks. Data presented is available on the "Publications" section of the REGENXBIO website at . About ABBV-RGX-314 ABBV-RGX-314, being developed in collaboration with AbbVie, is being investigated as a potential one-time treatment for wet AMD, diabetic retinopathy, and other chronic retinal conditions. ABBV-RGX-314 consists of the NAV® AAV8 vector, which encodes an antibody fragment designed to inhibit vascular endothelial growth factor (VEGF). ABBV-RGX-314 is believed to inhibit the VEGF pathway by which new, leaky blood vessels grow and contribute to the accumulation of fluid in the retina. REGENXBIO is advancing research in two separate routes of administration of ABBV-RGX-314 to the eye, through a standardized subretinal delivery procedure as well as delivery to the suprachoroidal space. REGENXBIO has licensed certain exclusive rights to the SCS Microinjector® from Clearside Biomedical, Inc. to deliver gene therapy treatments to the suprachoroidal space of the eye. About Wet AMD Wet AMD is characterized by loss of vision due to new, leaky blood vessel formation in the retina. Wet AMD is a significant cause of vision loss in the United States, Europe and Japan, with up to 2 million people living with wet AMD in these geographies alone. Current anti-VEGF therapies have significantly changed the landscape for treatment of wet AMD, becoming the standard of care due to their ability to prevent progression of vision loss in the majority of patients. These therapies, however, require life-long frequent, repeated intraocular injections to maintain efficacy. Due to the burden of treatment, it is difficult for patients to adhere to frequent injections, which can lead to a decline in vision over time. ABOUT REGENXBIO Inc. REGENXBIO is a leading clinical-stage biotechnology company seeking to improve lives through the curative potential of gene therapy. Since its founding in 2009, REGENXBIO has pioneered the development of AAV Therapeutics, an innovative class of gene therapy medicines. REGENXBIO is advancing a pipeline of AAV Therapeutics for retinal and rare diseases, including ABBV-RGX-314 for the treatment of wet AMD and diabetic retinopathy, being developed in collaboration with AbbVie, RGX-202 for the treatment of Duchenne and RGX-121 for the treatment of MPS II. Thousands of patients have been treated with REGENXBIO's AAV Therapeutic platform, including Novartis' ZOLGENSMA for children with spinal muscular atrophy. Designed to be one-time treatments, AAV Therapeutics have the potential to change the way healthcare is delivered for millions of people. For more information, please visit . FORWARD-LOOKING STATEMENTS This press release includes "forward-looking statements," within the meaning of Section 27A of the Securities Act of 1933, as amended, and Section 21E of the Securities Exchange Act of 1934, as amended. These statements express a belief, expectation or intention and are generally accompanied by words that convey projected future events or outcomes such as "believe," "may," "will," "estimate," "continue," "anticipate," "assume," "design," "intend," "expect," "could," "plan," "potential," "predict," "seek," "should," "would" or by variations of such words or by similar expressions. The forward-looking statements include statements relating to, among other things, REGENXBIO's future operations and clinical trials. REGENXBIO has based these forward-looking statements on its current expectations and assumptions and analyses made by REGENXBIO in light of its experience and its perception of historical trends, current conditions and expected future developments, as well as other factors REGENXBIO believes are appropriate under the circumstances. However, whether actual results and developments will conform with REGENXBIO's expectations and predictions is subject to a number of risks and uncertainties, including the timing of enrollment, commencement and completion and the success of clinical trials conducted by REGENXBIO, its licensees and its partners, the timing of commencement and completion and the success of preclinical studies conducted by REGENXBIO and its development partners, the timely development and launch of new products, the ability to obtain and maintain regulatory approval of product candidates, the ability to obtain and maintain intellectual property protection for product candidates and technology, trends and challenges in the business and markets in which REGENXBIO operates, the size and growth of potential markets for product candidates and the ability to serve those markets, the rate and degree of acceptance of product candidates, and other factors, many of which are beyond the control of REGENXBIO. Refer to the "Risk Factors" and "Management's Discussion and Analysis of Financial Condition and Results of Operations" sections of REGENXBIO's Annual Report on Form 10-K for the year ended December 31, 2023, and comparable "risk factors" sections of REGENXBIO's Quarterly Reports on Form 10-Q and other filings, which have been filed with the U.S. Securities and Exchange Commission (SEC) and are available on the SEC's website at . All of the forward-looking statements made in this press release are expressly qualified by the cautionary statements contained or referred to herein. The actual results or developments anticipated may not be realized or, even if substantially realized, they may not have the expected consequences to or effects on REGENXBIO or its businesses or operations. Such statements are not guarantees of future performance and actual results or developments may differ materially from those projected in the forward-looking statements. Readers are cautioned not to rely too heavily on the forward-looking statements contained in this press release. These forward-looking statements speak only as of the date of this press release. Except as required by law, REGENXBIO does not undertake any obligation, and specifically declines any obligation, to update or revise any forward-looking statements, whether as a result of new information, future events or otherwise. Zolgensma® is a registered trademark of Novartis Gene Therapies. SCS Microinjector® is a trademark of Clearside Biomedical, Inc. All other trademarks referenced herein are registered trademarks of REGENXBIO. CONTACT: Dana Cormack Corporate Communications [email protected] George E. MacDougall Investor Relations [email protected] SOURCE REGENXBIO Inc. WANT YOUR COMPANY'S NEWS FEATURED ON PRNEWSWIRE.COM? 440k+ Newsrooms & Influencers 9k+ Digital Media Outlets 270k+ Journalists Opted In GET STARTED

1921年，加拿大生理学家、外科医师弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）与查尔斯·贝斯特（Charles Best）合作设计了一系列实验，以证实胰腺是如何参与碳水化合物代谢过程的。最终，他们从狗的胰腺提取物中发现了可降低血糖并治疗糖尿病的成分，这一成分被班廷与贝斯特命名为isletin，意为“岛中的物质”，而贝斯特的老板麦克劳德则提议使用insulin，一个更古老的名称，源于拉丁语的insula，中文译为胰岛素。 该研究成果于1922年发表。1923年，班廷与麦克劳德（John Macleod）凭此发现共同获得了诺贝尔生理学或医学奖（尽管麦克劳德仅作为实验室负责人署名，实际并未参与实验，但那是另外一个故事了）。时至今日，胰岛素疗法已沿用百年，仍是治疗糖尿病的重要手段之一。 言归正传，我们的故事开始于1924年，距今整整一百年前。美国加州的一位慈善家爱伦·斯克利普斯女士（Ellen Browning Scripps）受到了胰岛素发现的鼓舞，决心投资开办一家治疗和研究代谢类疾病的诊所。 事实上在两年前，当她在位于拉荷亚海滨的家中不慎摔倒，并在一所挤满破旧病床、环境糟糕的疗养院醒来后，她已经下定决心，投身资助医疗领域的前沿探索与基础设施建设。于是，在1924年的冬天，她所投资的斯克利普斯代谢诊所（Scripps Metabolic Clinic）在拉荷亚正式开业。该诊所隶属于早先成立的斯克利普斯纪念医院（Scripps Memorial Hospital），这个小诊所也就是如今享誉世界的斯克利普斯研究所（Scripps Research）的前身。 此处请允许我岔开主题，带诸君快速回顾一下这位斯克利普斯女士传奇的一生。Scripps Research作为一家世界顶级的非盈利性研究机构，在国内的普通大众中知名度不算高。但如果你走进美国加州，不难发现许多以Scripps命名的场所，斯克利普斯学院（Scripps College）, 斯克利普斯海洋研究所（Scripps Institute of Oceanography）, 斯克利普斯纪念医院（Scripps Memorial Hospital）……甚至圣迭戈当地的图书馆、动物园、自然历史博物馆、儿童活动中心等公共机构都留存有Scripps的印迹。而这些，其实都来自于斯克利普斯家族的慷慨捐赠。 爱伦·斯克利普斯1836年出生于英国伦敦，自幼丧母，父亲是一名书商。1844年，年仅8岁的斯克利普斯随父亲和五个兄弟姐妹漂洋过海来到美洲谋生。在横跨了大半个美国后，一家人辗转定居于伊利诺伊州的拉什维尔。 青少年时期的爱伦勤奋好学，入读了州内的诺克斯学院（Knox College）。就读期间，她有幸见证了著名的林肯-道格拉斯关于奴隶制的世纪辩论，深受震撼，立志投身于支持言论自由的事业当中。南北战争后，她离开教育行业，最终成长为一名记者和编辑。在此后长达数十年的媒体从业生涯中，斯克利普斯和她的长兄詹姆斯及年幼的弟弟爱德华（后成为美国传媒业巨子）一道，逐步打造了一个具有全国影响力的传媒集团——斯克利普斯报团，也是全美第一个报业集团。而她本人功成身退，转而献身慈善事业，其时，她已经凭借其继承的遗产和营收所得成为了美国的顶级富豪之一。 爱伦·斯克利普斯 San Diego Uniontribune 1926年，因为在医疗、教育、文化等公共事业方面的无私投入，爱伦·斯克利普斯登上《时代》杂志封面，被誉为“南加州地区最受爱戴的女性”。1932年，95岁高龄的斯克利普斯与世长辞，她生前未婚，膝下无后，其财产中的99%均用于慈善捐赠。在写给弟弟的一封信中，她留下了这样一句话： The most important and beautiful gift one human being can give to another is, in some way, to make life a little better to live. 无形中，这成为了斯克利普斯研究所延续百年的精神源泉。这也是一个科学传奇的原点。 在遗嘱中，爱伦将其遗产中的30万美元（约合今日400-500万美元）捐给了前文提到的斯克利普斯代谢诊所，并指明其主要用途是科学研究。 斯克利普斯代谢诊所 Scripps Research 此后的美国先后经历了大萧条和二战的洗礼，逐步进入经济社会空前高速发展的时期。美国的科技事业，也伴随着战场的胜利而跨入了新的历史阶段。 1945年7月，一份凝结了数十位科学家和工程技术专家心血的报告被递交到时任美国总统杜鲁门的面前。这份报告的主旨思想是：基础研究是一切新知识的源泉，而这些新知识将保障国家安全、造福人类健康、推动社会进步。为此，政府应当承担起促进科学发展的责任。这份名为Science, the endless frontier的报告日后被视为美国科学政策的开山之作，其影响绵延至今，“无尽前沿”一词也已融入了我们的语境。 那一时期，在实证主义大旗高扬的美国，科学与技术被抬升至无以复加的重要地位，在此大背景下，曾经的斯克利普斯代谢诊所经历了前30年的缓慢发展后，从医院系统中独立出来，开始建设新的研究设施，并大量招募科学家，拓展更多的研究方向。至1956年，诊所转型升级成为了全新的临床诊所与研究基金会（SCRF），首任所长与主席为爱德蒙·基尼（Edmund L. Keeney）。 此处又要岔开两句题外话，基金会的出现，可以视为19世纪末、20世纪初美国进步主义运动的产物之一，或者说是美国渐进式改良进程中的重要组成部分，且与其时代背景和文化环境密不可分。 美国的基金会在设立之初，其理念就不同于传统的扶贫济困模式，授受双方并没有所谓施舍与受恩的意味，目的主要是为了从长远考量，创造平等竞争的社会环境。很多知名的综合性基金会，如福特、洛克菲勒、卡内基等，基本以传播知识、造福人类和增进文明为主旨，在实际运作方面也并不是凭一时的善心，而是类似于现代企业的管理模式，有一整套制度和法规。 科学事业，特别是对医疗卫生领域的研究支持，也是二战后众多基金会所资助的主要方向之一，其中最具代表性的、也是和中国联系最紧密的当属洛克菲勒（洛克菲勒医学研究所于1901年成立，即洛克菲勒大学的前身；而协和医院与洛克菲勒家族的渊源太长，在此不再另外展开）。 回到正题，SCRF就这样在基金会蒸蒸日上的美国应运而生，其首位负责人爱德蒙·基尼本身是一位出色的外科医师，博士毕业于约翰·霍普金斯大学（Johns Hopkins University）医学院，长期从事一线临床工作。接手斯克利普斯诊所后，他踌躇满志，决心要将其打造成为“西海岸的洛克菲勒研究所”。在他的不懈努力下，诊所发展壮大为带有基金会属性的研究机构，实验室面积也扩大了2倍，进入了一个快速成长的10年。 到1964年，SCRF已经拥有全职的科研人员70多位，博士后90名，与一些大型国有实验室相比虽然规模并不算大，但是SCRF兼具了临床诊疗、科研以及人才培养等多重功能，与临床需求联系紧密，在同类研究机构中也算独树一帜。更因为其小而灵的特点，避免了从科研推向临床过程中的种种繁杂流程，可以将科学新发现、新疗法快速应用至患者。此外，爱德蒙·基尼为他的同事们创造了一个不受限于行政制约，可以充分自由探索的科研环境，世界各地的医生及科学家纷纷慕名而来，其中最知名的例子就是来自匹兹堡大学的弗兰克·迪克森博士（Frank J. Dixon）和以他为代表的“匹兹堡五杰”（Pittsburgh Five）。 弗兰克·迪克森是免疫病理学的一位重要先驱。他1920年出生于明尼苏达州圣保罗市，后在明尼苏达大学取得医学博士学位，二战期间还曾在太平洋战场的医疗中心随军服役。1951年，刚刚年过而立的弗兰克·迪克森就成为了匹兹堡大学病理学系的系主任，同时被美国科学促进会（AAAS）评为全美35岁以下最杰出的医学研究人员之一，一时风光无限。 弗兰克·迪克森 The American Association of Immunologists 迪克森早期致力于研究抗体形成的本质以及抗原-抗体的关系和相互作用，他开发了用放射性碘标记蛋白质和其他分子的技术，至今仍在使用。这种方法使研究人员能够绘制并跟踪这些分子在体内的移动过程，直到它们最终到达可以测量其浓度的位置。因此，这种抗原-抗体免疫复合物及其激活的炎症介质可以被识别出来，并与它们引起的疾病联系起来。 迪克森的科研工作涉及多种人类疾病，尤其是与免疫过程有关的疾病。他和他的学生一起，将研究范围扩大到抗体介导的膜损伤，以及由水貂阿留申病、淋巴细胞性脉络膜炎和逆转录病毒引起的慢性持续性病毒感染。对后两种病原体的研究首次表明，先天或子宫内持续感染的宿主不会对该病原体产生免疫耐受。相反，受感染的宿主会在 B 细胞水平上产生抗病毒免疫反应，从而形成病毒-抗体免疫复合物，导致日后肾小球和血管出现免疫复合物疾病。迪克森后于1975年获得拉斯克医学奖（Albert Lasker Medical Research Award）。 但一路顺风顺水的弗兰克·迪克森，在1961年做出了一项出人意料却意义深远的重大决定——和他在匹兹堡大学的四位同事威廉·韦格勒（William O. Weigle）、查尔斯·考克兰（Charles G. Cochrane）、约瑟夫·费尔德曼（Joseph D. Feldman）哈辛托·巴斯克斯（Jacinto Vazquez）一道，携一部分实验室人员，共同加入了远在加州的SCRF。 那时的SCRF虽经脱胎换骨，但仍属名不见经传，圣迭戈地区也并无生物医学研究的雄厚基础，弗兰克·迪克森为何会做出这个略带冒险性的尝试？ 作为一位杰出的免疫学家和一位出色的领导者，弗兰克·迪克森的愿景是将研究人类疾病实验模型的独立实验室集中在一起，并且在一个可以不受大学行政、教学以及医院病人护理等事务的影响，专注于研究工作。斯克利普斯，提供了这样一个悠然的桃花源境。迪克森在SCRF一手建立了实验病理学系，将SCRF导向了更多基础研究的内容。1974年，他被任命为SCRF的新主任（爱德蒙·基尼仍任基金会主席），在他就任的十余年间，为日后的、现代意义上的斯克利普斯研究所奠定了深厚的科研及人才基础。SCRF的全体员工也在1980年搬入了全新的研究场所，位于圣迭戈最美海岸的多利松（Torrey Pines Mesa）园区。斯克利普斯，与周边的索尔克研究所（Salk Institute for Biological Studies）、加州大学圣地亚哥分校（University of California San Diego, UCSD）共同组成了生物医学研究的黄金三角，那是后话。 在弗兰克·迪克森培养的众多后辈中，一位从斯坦福毕业的青年才俊逐渐崭露头角，他曾经追随迪克森进行博士后研究，后短暂地离开了斯克利普斯前往费城开展独立科研工作，冥冥之中一股力量将他召唤回来，并接过了迪克森的衣钵，带领斯克利普斯研究所扬帆远航。在长达25年的任内，他以无与伦比的激情、高瞻远瞩的领导力、海纳百川的胸襟将斯克利普斯建设成为世界顶尖水平的研究机构，可谓功不可没。他就是化学生物学领域的一代宗师、斯克利普斯研究所的首任所长——理查德·乐纳（Richard Lerner）。 关于乐纳在学术领域的专业贡献我们不做过多展开，而作为斯克利普斯研究所的掌舵人的工作，我们不妨结果导向先看看他的成绩。 理查德·乐纳于1970年加入斯克利普斯研究所，自1987年开始担任研究所负责人，前后在任长达25年，期间他创办了该所的首个研究生项目——斯凯格斯（Skaggs）化学与生物学研究生院，斯克利普斯的化学与生物学专业跃居全美前10，推动机构在佛罗里达设立分支，大量招募生物化学领域顶尖人才，如合成化学界大家尼克劳（K.C. Nicolaou）、不对称催化和点击化学领域的奠基人、两获诺奖的夏普利斯（K. Barry Sharpless）、抗体结构的发现者、诺奖得主埃德尔曼（Gerald Edelman）等大佬，一时间群英荟萃、高手如云。到乐纳卸任前，斯克利普斯的实验室面积扩增2倍，人员增长4倍，一跃成为全球一流的非营利性研究机构，令世人瞩目。 理查德·乐纳 Scripps Research 此时，距当初那个小小的斯克利普斯代谢诊所成立，已过去了大半个世纪。 80年代末到90年代初的斯克利普斯分分合合，和原来的斯克利普斯纪念医院、斯克利普斯医疗集团从牵手到分手几经周折后，斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute, TSRI）从临床医疗系统剥离出来，成为了一家纯粹的非营利性研究机构，其间种种考量，我们已不得而知。1993年，是现代意义上独立运作的斯克利普斯研究所成立的第一年，也是它伟大蓝图徐徐展开的一年。 1978年的某天，一位加州大学圣地亚哥分校的年轻助理教授艾佛·罗伊斯顿（Ivor Royston）带着四位投资者参观了自己的实验室，并亲自开车送他们去往机场。一路上，罗伊斯顿兴奋地告诉这些投资人，他相信实验室开展的单克隆抗体研究可以成为疾病诊断的未来，他和实验室助手霍华德·伯恩多夫（Howard Birndorf）希望开始商业化生产这种抗体，用于肝炎检测等疾病筛查，前景十分广阔。最终，那些来自旧金山的风险投资家被罗伊斯顿打动，投给了他们30万美元的启动资金。于是，一家名为Hybritech的初创公司和圣地亚哥地区数十亿美元的生物技术产业就此诞生。 2014年6月20日，斯克利普斯研究所董事会主席理查德·格普哈特（Richard A. Gephardt）收到了一封教职工的联名邮件，信中以激烈的措辞反对一桩即将到来的合并动议，科研人员们忧心忡忡，并表示，“这将会毁掉许多我们业已建立的事业”（would destroy much of what has been built）。而这便是斯克利普斯研究所历史上轰轰烈烈的“驱马运动”。 6月30日，在一封致全体员工的公开信中，格普哈特委婉地表示，虽然面临着联邦经费紧缩和企业资助的减少，斯克利普斯研究所仍保持着稳定雄厚的财政状况，但同时，他也公布了一份名单，名单中召集了包含董事会成员、行政管理人员和科研人员在内的19位代表（一个有趣的数字）共同组成一个咨询委员会，商讨研究所未来“最佳的发展道路”。 上文我们提到，斯克利普斯研究所历经半个多世纪的风雨洗礼，已经跻身生物医学领域世界一流研究机构的行列，何以在其走向巅峰之际，会突然陷入一场虎头蛇尾的合并案中，其来龙去脉如何，风浪之后的斯克利普斯又选择了怎样的最佳道路呢？此处我们暂且按下不表，再来谈谈上个世纪最后十年的美国。 在斯克利普斯研究所独立建所的1993年，美国政坛风云变幻，来自民主党的总统候选人威廉·杰斐逊·克林顿（William Jefferson Clinton）成功击败了共和党候选人、时任美国总统乔治·赫伯特·沃克·布什（George Herbert Walker Bush），荣登大宝。虽然这位中国人民的老朋友老布什带领美国走出了冷战阴霾，并且赢得了海湾战争，但由于不佳的内政治理表现，同时面临着经济衰退的影响，最终还是黯然离场。故而在竞选演说时，另一位我们所熟悉的候选人比尔·克林顿极具针对性地喊出了一句经典口号，“It's the economy, stupid!”以此强调其对经济发展的核心关注，而后，在克林顿的带领下美国也逐步迈入经济增长的黄金十年。 克林顿与他的政治搭档戈尔可以说是二战后最为关注科技领域进步的一对组合。实际上在当选总统后，克林顿就立即宣布成立了内阁级别的国家科学技术委员会（NSTC），并亲自担任主席。NSTC成员包括副总统、总统科技事务助理、内阁部长等。NSTC定期召开会议研究联邦科技政策、协调重大科技计划。这也是美国历史上首次由总统召集成立国家科学技术委员会。 曾经的running mate已经分道扬镳 克林顿在任时期，美国政府还陆续推出了一系列新科技政策，包括《为经济增长服务的技术——建立经济强国的新方向》（Technology for America's Economic Growth, A New Direction to Build Economic Strength, 1993）、《科学与国家利益》（Science in the National Interest, 1994）、《为了可持续发展未来的技术》（Technology for A Sustainable Future : A Framework For Action, 1994）、《国家安全科技战略》（National Security Science and Technology Strategy, 1995）等等。 作为后冷战时期的第一位美国总统，克林顿和他的班底面临着更为纷繁复杂的世界形势，而他的科技政策也有别于二战后期的“无尽前沿”，弱化了科学与国家安全的关系，转而提出以科技带动经济增长的宏旨，更加侧重科学技术的社会实用性。在《为经济增长服务的技术——建立经济强国的新方向》中就开宗明义地提出，“投资科技就是投资美国的未来”。文件指出，联邦政府在科技发展中的传统角色仅限于支撑任务导向型的研究和部分政府背景的大型基础科研，已经无法适应当今社会的严峻挑战，政府应当更多转向对私人领域的支持，帮助私营企业和机构研发更多的创新成果，以促进经济发展。 文件中还着重强调，应当支持先进制造、航空航天、生物技术和先进材料等领域的应用研发，加强工业界与国家实验室之间的合作，发展全国制造业推广中心网络，帮助中小企业获得前沿技术，进一步扩大商务部的“先进技术计划”，为工业界主导的研发联合体提供配套资助等。 在另一份重要文件《科学与国家利益》中，则再一次援引了万尼瓦尔·布什的“无尽前沿”报告，并将这一概念延展升级，把科学形容成“无尽的资源”（The Endless Resource）。文中指出，在过去的半个世纪里，美国在基础科学领域的公共投资获得了巨大的回报，既产生了新知识，又培养了一支无与伦比的科学队伍。“科学是一种无穷无尽的资源：在推进前沿领域探索的过程中……大自然不断揭示的秘密为人们提供了新的知识，以应对关键的挑战，而且往往是以不可预知的方式。这些挑战包括改善人类健康、创造突破性技术以带动新的产业和高质量的工作、利用信息技术提高生产力和增进人与人的沟通、满足国家安全需求、保护和恢复全球环境，以及为不断增长的人口提供食物和能源。” 在《科学与国家利益》中还明确了国家科技委员会的主要任务之一，就是协调以国家利益为使命的、需要跨机构开展的重点研究计划，及其在全国各重点科研机构、高校和企业之间的协同合作。 由此我们不难看出，在20世纪90年代的美国，一个联邦层面的科技创新体系已经呼之欲出，其发展路径由冷战时期以国家任务为导向的基础科研+重大项目攻关，转为着眼于长远经济发展的、以工业界为主导的应用型研究。这一政策调整，对世界各国的科技事业都产生了深远的影响，在此我们不再详述。 书归正传，当联邦层面的改革如火如荼地进行时，此时的斯克利普斯研究所和它所在的加州圣地亚哥（San Diego, CA），又是怎样的一番景象呢？ 加州与美国的军事工业联系十分密切，90年代初期，随着冷战结束，军费开支削减，加州经济出现周期性萎缩。从80年代末开始，受国防工业裁员和军事基地关闭的影响，加州失业率就长期居高不下。但伴随着克林顿新政的春风，加州开启了传统制造业向高科技产业的转型之路，在国际贸易和互联网行业的一片繁荣中，加州经济再次腾飞，狂飙突进，直至2000年的网络泡沫破灭。 圣地亚哥位于加州南部，美墨边境的滨海地区，是仅次于旧金山和洛杉矶的加州第三大城市（从经济角度讲），同时也是美国重要的海军军事基地所在。其两大支柱产业为通讯与生物技术。前者的代表是众所周知的高通（Qualcomm），创立于1985年。而就生物技术而言，这里也诞生过一家极富传奇色彩的公司——Hybritech。 故事发生在1978年的某天，一位加州大学圣地亚哥分校的年轻助理教授艾佛·罗伊斯顿（Ivor Royston）带着四位投资者参观了自己的实验室，并亲自开车送他们去往机场。一路上，罗伊斯顿兴奋地告诉这些投资人，他相信实验室开展的单克隆抗体研究可以成为疾病诊断的未来，他和实验室助手霍华德·伯恩多夫（Howard Birndorf）希望开始商业化生产这种抗体，用于肝炎检测等疾病筛查，前景十分广阔。最终，那些来自旧金山的风险投资家被罗伊斯顿打动，投给了他们30万美元的启动资金。于是，一家名为Hybritech的初创公司和圣地亚哥地区数十亿美元的生物技术产业就此诞生。 那是最好的时代，也是最坏的时代 然而，圣地亚哥生物技术产业的真正勃兴，尚需时日。那时候的圣地亚哥既匮乏相应的商业服务配套，也缺少如知识产权律师、经验丰富的管理层在内的人才储备和新兴经济所需的资金来源。但到了1986年，Hybritech 开发出的全球首个前列腺癌抗体检测试剂盒获批上市，故事开始了转折。前列腺癌是当时位列全美男性健康杀手第二位的重大疾病，该试剂盒通过测量血液中的前列腺特异性抗原（PSA），可以在早期精准筛查前列腺癌风险，Hybritech也被制药巨头礼来公司（Eli Lily）以4.5亿美元的天价收购，成为一时神话。这也刺激了当地一批小微企业的生长。 不过，收购过程一波三折，由于和大型企业的文化差异，Hybritech最终分崩离析，一批资深元老选择离开。但他们并没有飘散天涯，流落四方，受Hybritech自由、包容、多元、创新的文化感召，大多数人留在了圣地亚哥，落地生根，继续创业深耕。这些Hybritech的核心成员们陆续创建或培育了数十家公司，包括圣地亚哥最成功的生物技术公司案例--Idec（该公司现在是Biogen-Idec公司的一部分）。据估算，如今圣地亚哥地区约有150多家公司的起源可以追溯到Hybritech，真可谓是业界的黄埔军校。 Hybritech只是圣地亚哥生物医药产业崛起的一个缩影。2010年，受悉尼大学美国研究中心（The United States Studies Center at Sydney University）的委托，一家咨询公司就圣地亚哥地区生物技术产业集群的发展经验撰写了一份约40多页的研究报告，报告中以Hybritech为例，介绍了圣地亚哥地区的创新文化——中小企业不断涌现，开发颠覆性新技术，而一旦为大公司收购后，由于厌倦其沉闷繁冗的内部管理，核心成员再度跳出创业、迎来新生。用罗伊斯顿的话总结，Hybritech以小我的悲歌成就了整个地区的产业繁荣生长。截至2023年底，圣地亚哥地区事生物技术产业的就业人数已达7.5万人，总产值超过566亿美元。据专业媒体Fierce Biotech 2022年的排名，圣地亚哥在全美生物科技创新力榜单上排名第三 。 当然，生物医药领域的基础和转化研究才是这一地区蓬勃发展的关键驱动力所在（绕了一大圈我终于回来了），悉尼大学的报告也指出了这一点，同处这一地区的还有加州大学圣地亚哥分校、索尔克研究所、桑福德·伯纳姆研究所等一众顶尖机构，斯克利普斯研究所也是其中佼佼者。上篇结尾，我们提到了斯克利普斯研究所的掌舵人理查德·乐纳，在此不妨再次回顾一下他的个人经历。乐纳出生并成长于芝加哥南区的一个东欧移民家庭。在学校里，他表现成绩最好的是化学和摔跤。1956年，乐纳进入西北大学学习，并在斯坦福大学医学院继续深造，1964年获得医学博士学位。此后，他先后在斯克利普斯研究所和费城的Wistar研究所工作，1970年重新加入斯克利普斯研究所，并在这里度过了余下的全部职业生涯。1986-1991年，乐纳担任斯克利普斯研究所主任，1991-2009年担任总裁兼首席执行官。他是迄今为止执掌斯克利普斯研究所时间最长的负责人。 从学术方面讲，乐纳是化学生物学领域的一代宗师，他的一系列开创性研究工作，如组合抗体库技术、催化抗体技术和DNA编码化合物库技术影响深远，也使得新药研发产生了真正质的飞跃，其中借助组合抗体库技术发现的单克隆抗体药物修美乐（Humira）年销200亿美元，成为了一代药王。难能可贵的是，乐纳极富企业家精神，是推动新的基础研究发现和技术在市场上得到实际应用的先驱。他在学术界和产业界之间建立了紧密的联系，而当时这种合作关系并不多见。他的跨界思想帮助斯克利普斯研究所和整个圣地亚哥科学界成为今天的全球转化研究和创业中心。 对于下一代青年人才的培养，也彰显了乐纳的慧眼独具和知人善任。斯克利普斯的首个研究生项目启动于1989年，首任院长为细胞生物学家诺顿·吉鲁拉教授（Norton B. Gilula）。诺顿于1968年在加州大学伯克利分校取得博士学位，随后在哈佛大学、洛克菲勒大学从事博士后研究工作。1981年，他加入了著名的贝勒医学院任细胞生物学系教授。5年后，诺顿举家迁往拉荷亚，并受乐纳之邀来到了斯克利普斯。在其后，他倾尽心力于研究生院的创建，并担任了细胞生物学系的主任。在短短的10年里，斯克利普斯的研究生项目一跃成为了全美前10，令人惊叹。遗憾的是，2000年，罹患非霍奇金淋巴瘤的诺顿英年早逝，年仅55岁。 斯克利普斯的研究生项目最初定名为大分子、细胞结构与化学，可见其促进学科交叉的初心，1992年，项目进一步拓展，增设了化学专业的博士学位。从项目启动之初，乐纳就将其定位为培养新型的跨学科人才——像干细胞一样的科学家——尽可能做到 “脱分化”（dedifferentiated），这样他们就可以用最适合解决这些问题的方法，解决他们感兴趣的任何重要的生物医学问题。乐纳曾表示，把处于任何发展阶段的科学家带到斯克利普斯所面临的最大挑战之一，就是首先需要让他们脱胎换骨——或者说，在名牌大学呆久了，他们不知不觉中就会带着单一的思维和陈腐的传统——然后才能在这个特殊的环境中真正绽放光彩。 乐纳是一位真正的学术领袖。他富有打破现状的远见卓识，清晰而坚定的勇气，投入无限精力创造自由环境造福他人的无私精神，以及深沉而老练的智慧（以上来自众多悼念文章的评价）。 可想而知，在乐纳之后接手斯克利普斯这艘航母，并非易事。客观条件也确实压力重重。2012年1月1日，迈克尔·马莱塔（Michael Marletta）履新，成为斯克利普斯新任总裁与首席执行官。而他，也正是我们在文章开头中提到的“驱马运动”的主角。 迈克尔·马莱塔是一位颇有建树的学者，但从后来的故事看，很难说他是一位合适的领导者。1978年，他在加州大学旧金山分校取得了博士学位，随后来到东海岸的麻省理工学院从事博士后研究，其后在麻省理工和密歇根大学任教近20年，期间还做过霍华德·休斯医学研究所的研究员。2001年，马莱塔回到加州，加入了加州大学伯克利分校，并同时在加州大学旧金山分校和劳伦斯伯克利国家实验室开展工作。10年之后，斯克利普斯向他发出了邀请。 风烟散尽 马莱塔在上任之初接受的一篇专访里，谈到了他认为的斯克利普斯研究所面临的最大挑战是财务压力。他是否是一个在错的时间点出现在错的位置上的人物，历史太短，笔者也并非亲历者，很难做出评价。但不可否认的是，2012年的美国，仍在经历金融危机的余波，不只是斯克利普斯研究所，整个科学界都面临着一定程度的资金紧缩压力。 美国生物医学研究的主要资助方之一是美国国立卫生研究院（NIH）。从现有的公开数据我们可以看出，受欧债危机的影响，2012年的美国经济持续低迷，而自2010年开始，NIH的项目经费也逐年递减，直到2013年，已经从314亿美元降至293亿美元（当然这仍然是个天文数字），经费申请的竞争日趋激烈。这对于斯克利普斯来说意味着什么呢？根据信用评级机构惠誉国际评级公司（Fitch Ratings）的数据，2013年，斯克利普斯研究所85%的收入来自NIH。 屋漏偏逢连夜雨，作为研究所第二大资金来源的制药公司资助也近乎枯竭。斯克利普斯获得的最后一笔巨额支持来自于辉瑞公司，而这项合作，在马莱塔到任前的1个月，也就是2011年12月正式结束。 何去何从，马莱塔开出了一个现在看起来是病急乱投医的药方，将斯克利普斯研究所以6亿美元的价格出售给南加州大学，分40年偿付。在斯克利普斯教职员工的眼中，南加大官僚气严重，是一所在生物化学领域学术声誉远不能和自己相提并论的学校，这项40年6亿美元的收购动议，意味着南加大每年仅需支付1500万美元给斯克利普斯，而斯克利普斯研究所2013年的运营经费就已经高达4亿美元。 于是，研究所的教职员工写下了开头那封邮件，并发起了对马莱塔的不信任投票。1个月后，南加大宣布中止收购，马莱塔黯然离场。 风雨飘摇。斯克利普斯需要一位力挽狂澜的人物出现。 风云变幻之际，彼得·舒尔茨（Peter Schultz）带着他的Calibr走向聚光灯前。彼得·舒尔茨并非是一位传统意义上的科学家。他的本科及博士毕业于加州理工学院。1985年，在麻省理工学院完成博士后研究后，彼得·舒尔茨也加入了加州大学伯克利分校，先后担任化学系教授、劳伦斯伯克利国家实验室首席研究员和霍华德·休斯医学研究所研究员等职。1999年，舒尔茨加入斯克利普斯研究所，任化学系教授。1999-2010年间在圣地亚哥创立诺华研究基金会（GNF）基因组学研究所并担任所长，2012年他再次创办了加州生物医学研究所（Calibr），任所长。2015年，彼得·舒尔茨接手了斯克利普斯，并于第二年正式成为新一任的总裁兼首席执行官。 2013年，《自然-生物技术》杂志将Peter Schultz评为全球最佳转化研究学者第一名 舒尔茨上任之初，就着手组织撰写了一份机构的十年战略规划（2015-2025）。在规划中，详细分析了斯克利普斯拥有的优势，面临的问题与挑战，并提出了阶段性的五大优先战略目标。其中排在第一位的，就是拓宽资金来源，保证机构的可持续发展。事实上，对于像斯克利普斯研究所这样的非营利性机构（Nonprofit Organization）来说，政府投入的缩减和收入来源的不稳定，是长期运营时面临的最大问题。政府预算支持的不确定性和自身收入来源的复杂性为机构的运营，特别是预算编制和长期发展规划带来了巨大挑战。 与马莱塔不同，舒尔茨是一个长于和产业界打交道的、转化思维活跃的企业型科学家。前面提到，他在1999年创办了诺华基因组学研究所，这是他在转化研究方面的一次尝试，也为后来的Calibr奠定了基础。Calibr，即加州生物医学研究所（California Institute for Biomedical Research），组建Calibr的设想始自新药研发领域的两位响当当的人物——彼得·舒尔茨与彼得·金（Peter Kim）。Peter Kim曾是麻省理工学院的教授，39岁即当选美国科学院院士。但他选择了华丽转身，进入了默克公司（Merck）从事新药研发工作，2011年时已成为了默克的研发总裁。在两位Peter的共同推动下，Calibr脱离了传统的产学研合作模式——以制药公司为核心的合作网络——努力打造成一所围绕临床需求和前沿发现的、独立的非营利性机构。默克公司承诺在7年时间投入9000万美元支持研发，2012年，Calibr正式启动。 2016年，Calibr与斯克利普斯签署了全面战略合作协议，以斯克利普斯研究所的基础研究为源头，从未解决的临床需求出发，充分借助Calibr在转化方面的资源和优势，如平台设备、药物研发到批准上市的经验、专业人才储备等，建立高效快速的研发管线，同时成立了PRIMER组合基金，将筛选出的优质候选药物快速推向早期临床阶段，转化收益的5%重新投入于早期研发，形成可持续的循环模式。在最新的介绍中，舒尔茨将其称为“飞轮模式”（A Flywheel Model）。 篇幅有限，我们不再详细展开探讨斯克利普斯的转化模式和路径，就结果而言，2023财年，斯克利普斯研究所的总收入为8.4亿美元，其中专利及技术转让等收入占比为47%，合计超过3.9亿美元，而外部的研究经费支持约为3.7亿美元，占44%，另有5000多万的投资收益和2000多万的慈善捐赠，基本实现了资金来源的多元化。 关于一家研究机构的百年，我们暂时落笔于此。临近当代的种种，笔者并非亲历，多有疏漏不察之处，望读者见谅，是非功过，也许仍要交给历史的长河评说。斯克利普斯始于一百年前一笔纯粹的捐赠，那是对人类福祉的深远贡献，也是对于科学事业本身的长久眺望和美好寄托。从最初的萌芽到如今枝繁叶茂的科研巨擘，斯克利普斯研究所不仅见证了生物医学领域近半个世纪的飞速发展，更以其独特的视角和不懈的努力，推动了化学、医学、生物技术乃至整个自然科学边界的拓展。在斯克利普斯研究所的官网上，6项诺贝尔奖、6项沃尔夫奖的荣誉已经说明一切。 下一个百年，它还会继续书写传奇吗？ 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

摘要：嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法极大地改善了复发或难治性B细胞急性淋巴细胞性白血病、大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者的治疗效果。尽管疗效前所未有，但CAR T细胞疗法治疗可能会导致多种不良反应，需要在专业中心进行监测和管理，这些不良反应会导致发病率和非复发性死亡率增加。这些毒性包括细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、与ICANS不同的神经毒性、免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样综合征，以及可能导致长期细胞减少症和感染并发症的免疫效应细胞相关血液毒性。本综述将讨论目前对这些毒性潜在病理生理机制的理解，并提供这些毒性分级和管理的指南。 引言 嵌合抗原受体（CAR）是工程化的重组受体，由细胞外的目标抗原结合域、铰链区、跨膜区和细胞内信号域组成，可以转导到T细胞等免疫效应细胞中。这使得工程化的T细胞能够以主要组织相容性复合体（MHC）独立的方式结合目标抗原，随后激活和扩增CAR T细胞群，促进肿瘤消除。针对CD19的CAR T细胞疗法tisagenlecleucel（tisa-cel）和axicabtagene autoleucel（axi-cel）是2017年首批获得监管批准的疗法，它们在治疗复发/难治性儿童B细胞急性淋巴细胞性白血病（B-ALL）和大B细胞淋巴瘤（LBCL）方面显示出前所未有的疗效。随后，lisocabtagene maraleucel（liso-cel）获得批准用于复发/难治性LBCL，紧接着liso-cel和axi-cel都基于积极的3期试验数据成为LBCL二线治疗的推荐疗法。此外，针对CD19的CAR-T还获得了复发/难治性滤泡性淋巴瘤、成人B-ALL和复发/难治性套细胞淋巴瘤的监管批准。Idecabtagene vicleucel（ide-cel）和ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）都是针对B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR T细胞疗法，它们在经过四次或以上治疗后用于复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗。 尽管这些疗法的疗效显著，但超生理水平的T细胞激活、扩增和由细胞因子产生的全身性超炎症反应可能导致严重甚至危及生命的并发症。典型的毒性包括细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。除了CRS和ICANS，CAR-T触发的全身性炎症反应可能导致较少见但潜在致命的免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样综合征（IEC-HS）。CAR T细胞疗法后的细胞减少症，最近被称为免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT），可能导致显著的输血依赖，并使患者易于出血和感染并发症。与ICANS不同的神经并发症，如延迟运动和神经认知治疗出现的不良事件（MNTs），也与细胞疗法有关。在专业中心对这些毒性进行输注后监测以及毒性管理所需的干预措施对护理总成本贡献显著。随着CAR T细胞疗法在血液恶性肿瘤中预期的扩大应用，以及在实体肿瘤和自身免疫疾病中的潜在应用，优化预防和治疗相关毒性将变得越来越重要，以建立框架，供机构和医疗保健提供者最终改善患者结果。 细胞因子释放综合征（CRS）：临床表现和机制 美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）共识分级标准将细胞因子释放综合征定义为“任何免疫疗法后的超生理反应，导致内源性或输注的T细胞和其他免疫效应细胞的激活或参与。症状可能是渐进的，必须包括发热在开始时，并且可能包括低血压、毛细血管渗漏（低氧）和终末器官功能障碍。”虽然发热是CRS的第一个症状，通常在输注后的第一14天内发生，但临床表现可以跨越一系列严重程度。在较轻的形式中，自限性病例可能包括发热、肌肉痛、疲劳和头痛。随着严重程度的升级，CRS可能导致血管通透性增加和毛细血管渗漏，引起低血压、肺水肿或急性肺损伤，需要ICU级别的护理。CRS的持续炎症与心血管毒性有关，血清肌钙蛋白升高反映心肌损伤，左心室射血分数降低和心律失常。电解质紊乱、肝功能测试异常和肾功能不全可能需要临时血液透析支持，也与CRS有关。表1包括了在各自的注册临床试验中观察到的CRS的发生率和中位发病时间，针对每种商业化的抗CD19和抗BCMA CAR T细胞疗法。 与CRS有关的炎症标志物和细胞因子包括肿瘤坏死因子α（TNF-a）、干扰素γ（IFN-γ）、白介素1（IL-1）、IL-2、可溶性IL2Ra、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、铁蛋白、C反应蛋白（CRP）、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬细胞炎症蛋白1a（MIP-1a）、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、颗粒酶B和可溶性gp130。“细胞因子释放综合征”一词最早在1990年代初使用，当时在使用抗T细胞抗体muromonab-CD3（OKT3）进行免疫抑制治疗后，与TNF-a和IFN-γ升高相关的全身反应被注意到，随后用糖皮质激素调节。随后，CRS与各种免疫疗法相关，包括单克隆抗体、抗体药物偶联物、免疫检查点抑制剂、双特异性T细胞重定向抗体和CAR T细胞疗法。在CAR T细胞疗法治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和B-ALL的首次临床研究中也观察到了血清细胞因子的类似升高。 血管内皮的激活也与CRS的病理生理有关。一位接受抗CD19 CAR T细胞疗法治疗后死于CRS的患者进行的RNA原位杂交研究表明，间质细胞和血管内皮衬里细胞都表达IL-6，其水平显著升高。在接受抗CD19 CAR T输注后出现≥2级CRS的患者中，与那些CRS级别较低或没有CRS的患者相比，观察到凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）、纤维蛋白原、D-二聚体、因子VIII、von Willebrand因子（vWF）增加，血小板计数和抗凝血酶水平降低，这表明内皮激活预示着更严重的CRS和弥漫性血管内凝血（DIC）的发展。对133名接受抗CD19 CAR T治疗的成年患者的多变量分析表明，血管内皮激活的生物标志物包括血管生成素-2和vWF在严重CRS期间增加，并且在随后发展CRS的患者中，在淋巴细胞耗竭化疗之前也相对增加。淋巴细胞耗竭前的严重血小板减少症预示着CRS的发展，据推测这些患者更容易受到内皮激活，因为血小板是内皮稳定细胞因子血管生成素-1的主要来源。 虽然对CRS严重程度相关的血清细胞因子的回顾性分析有助于理解其潜在的病理生理机制，但发展细胞因子释放综合征的动物模型对于进一步阐明这些机制也至关重要。用抗CD19 CAR T治疗B-ALL的小鼠模型的实验表明，CAR T细胞产生的IL-6水平微不足道，而旁观者促炎单核细胞和巨噬细胞负责IL-1和IL-6的产生。注意到IL-1的分泌比IL-6的产生早几个小时，用IL-1受体拮抗剂阿那白滞素治疗与用IL-6受体拮抗剂托珠单抗治疗CRS在这个模型中同样有效。另一个在用抗CD19 CAR T细胞疗法治疗B-ALL后发展CRS的小鼠模型也表明，CRS的严重程度是由受体巨噬细胞产生的IL-6、IL-1和一氧化氮介导的，而不是直接由CAR T细胞本身介导的。 尽管CRS中IL-1和IL-6的分泌主要来自旁观者单核细胞和巨噬细胞，但上游IFN-γ的分泌来自激活的CAR T细胞，因此IFN-γ的产生被用作CAR T细胞效应功能的效力测定。IFN-γ激活如巨噬细胞等先天免疫细胞，上调抗原呈递途径，这也导致免疫检查点表达。利用血液系统恶性肿瘤的异种移植模型和从发展临床显著CRS的患者获得的血清样本进行的体外实验表明，IFN-γ的抑制和删除导致巨噬细胞激活和促炎细胞因子产生减少，以及免疫检查点表达减少。与抑制IL-1和IL-6相比，IFN-γ阻断更大程度地抑制了下游促炎细胞因子的产生。在用抗CD19 CAR T治疗后发展CRS/神经毒性的简化人源化小鼠模型中，用IFN-γ抑制剂emapalumab治疗导致炎症信号减少和毒性减轻，而不影响CAR T的效力。然而，来自完全免疫能力的鼠标模型的研究表明，用IFN-γ敲除CAR T细胞治疗与用野生型CAR T细胞治疗的小鼠相比，治疗小鼠中促炎细胞因子的升高水平和临床CRS的发生相似。虽然IFN-γ信号在人类中可能比在小鼠中扮演更重要的角色，但这些结果表明，在体内IFN-γ信号可能是多余的或不是CRS发展的直接原因。 最后，巨噬细胞-内皮界面的体外模型表明，内皮炎症发生在CAR T细胞疗法之后，与巨噬细胞的信号无关，这反过来又放大了巨噬细胞介导的炎症信号。转录因子STAT3被牵连进由激活的内皮驱动的超炎症信号，用ruxolitinib联合地塞米松抑制JAK-STAT途径导致促炎细胞因子分泌的最大减少。进一步改进体内动物模型对于发现CRS发展的更精确的分子基础至关重要。 与CRS风险相关的因素 确定与严重CRS发展风险增加相关的因素可以帮助通知随后的监测和管理决策。这些因素可能是CAR产品固有的，也可能与患者和疾病特定因素有关。输注的CAR T细胞剂量被证明是这样一个内在因素，几项研究表明，用较高细胞剂量治疗的患者更常见地观察到CRS。临床试验和现实世界经验研究的分析表明，与那些具有4-1BB共刺激结构域的CAR相比，包含CD28共刺激基序的CAR治疗可能会增加CRS的发生率和严重程度的风险。几项研究表明，CD4阳性CAR T细胞比CD8阳性CAR T细胞对CRS的发展贡献更大，表明CAR产品的CD4/CD8比率可能潜在地预测CRS。 关于疾病和患者特定因素，CAR T细胞输注前的更高疾病负担（例如，淋巴细胞耗竭前的骨髓受累程度）通常与CRS的严重程度增加有关。潜在疾病生物学也影响CRS风险，患有更具增殖性的恶性肿瘤如B-ALL或LBCL的患者似乎比那些患有更惰性疾病如滤泡性淋巴瘤或多发性骨髓瘤的患者面临更高级别的CRS风险。修改后的内皮激活和应激指数（m-EASIX）评分由实验室参数组成，这些参数是现成可用的（乳酸脱氢酶[LDH，单位/L] x C反应蛋白[CRP，mg/dL]/血小板[PLTs，109细胞/L]）。在对118名接受抗CD19 CAR T细胞疗法治疗B-ALL或LBCL的患者进行的回顾性分析中，输注前的m-EASIX评分与任何级别和严重CRS的发作相关，输注后第+1天和第+3天的m-EASIX评分与严重CRS的发作相关。此外，当分析单个变量（CRP、LDH、PLTs、肌酐）时，血小板计数较低和CRP较高独立地与严重CRS的发作相关。因此，m-EASIX评分可以用作内皮激活的预测因子，这可能表明更严重的CRS风险增加。 CRS分级和管理 最初在人类研究CAR T细胞疗法时，CRS有多个不同的定义和分级系统，如不良事件通用术语标准（CTCAE）、宾夕法尼亚大学、纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）和CAR-T细胞疗法相关毒性（CARTOX）标准。为了完善CRS分级，一个多机构努力制定了被称为Lee标准的分级系统，将发热定义为CRS的标志，并包括对一种升压药低剂量有反应的低血压作为2级CRS。此外，Lee标准纳入了一个与每种毒性等级相对应的治疗算法。鉴于已发布的CAR T相关毒性分级系统之间的差异，2018年召集了一个专家小组起草了ASTCT关于CRS和免疫效应细胞相关神经毒性的共识分级标准。此后，ASTCT共识标准被作为后续临床试验和现实世界分析的统一分级系统应用。鉴于CRS的症状是非特异性的，定义CRS的症状必须明确归因于免疫效应细胞治疗。除了通常在治疗后14天内开始的时间关系外，还应排除其他发热、低血压或低氧的原因，如败血症。虽然CRS与其他免疫效应细胞相关毒性（ICANS、IEC-HS）有重叠，但这些毒性被排除在CRS定义之外，并单独分级。炎症的实验室参数，如CRP和铁蛋白，通常用于接受细胞治疗的患者；然而，由于这些炎症标志物的非特异性，以及细胞因子小组在大多数机构不易获得，特定的实验室参数被排除在CRS的定义和分级之外。为了定义CRS，根据CTCAE版本5.0标准，发热被定义为体温≥38.0°C。CRS的严重程度由低血压和低氧的程度定义，因为其他特定器官毒性通常发生在低血压和低氧的背景下，并且不影响用糖皮质激素或抗细胞因子治疗的治疗决策。虽然发热在使用抗细胞因子治疗后可能迅速解决，但在所有导致最初诊断CRS的症状和体征解决之前，CRS不被视为解决，除非它们可以明确归因于另一种病因。ASTCT CRS共识分级系统总结在表2中。 鉴于大多数批准的CAR T细胞疗法CRS的相对高发病率，患者需要密切监测，最初频繁进行生命体征评估、实验室研究（全血细胞计数、全代谢小组、凝血研究、炎症标志物）和神经学评估。在临床试验和现实世界环境中，门诊给药已成功证明；然而，迄今为止大多数CAR T细胞疗法的给药都是在住院患者中进行的，有一段定义的监测期，以监测相关毒性的发展。CRS的管理涉及评估发热的感染病因、支持性护理和根据CRS严重程度的不同程度免疫抑制治疗。托珠单抗是一种IL-6受体的单克隆抗体拮抗剂，已获得监管批准用于CRS的治疗。每种批准的CAR T细胞疗法都是通过风险评估和缓解策略（REMS）计划进行的，该计划要求在治疗地点提供托珠单抗，以防需要用于CRS的管理。此外，每种CAR产品的处方信息包括每个CRS等级的管理指南。由于发热无低血压或低氧定义为1级CRS，最初的管理包括排除感染病因的血液培养、尿液培养和胸部放射学检查。在CAR T之前给予的潜在血液系统恶性肿瘤和淋巴细胞耗竭化疗通常导致与发热发作同时发生的中性粒细胞减少症，因此应根据机构指南用广谱抗生素和粒细胞刺激因子（G-CSF）管理中性粒细胞发热。1级CRS通常可以用支持性护理单独管理，如退热剂、静脉输液和症状管理；然而，有复发性或持续性发热的患者可以按照≥2级CRS使用托珠单抗管理。 2级CRS的管理包括静脉输液治疗低血压和/或根据需要补充氧合。所有≥2级CRS患者应进行更密集的监测，持续脉搏氧测量和心脏遥测。所有2级CRS患者应接受托珠单抗8 mg/kg静脉注射（剂量限制在800 mg/剂量）。托珠单抗可以每八小时给药一次，最多四次总剂量。对于在合理的静脉输液冲击治疗后和一到两次托珠单抗治疗后持续边缘低血压的患者，应考虑加用糖皮质激素治疗，用地塞米松10 mg静脉注射（或等效物）每12小时一次。如果没有观察到迅速改善，应启动3级CRS的升压药治疗，并将护理水平提升至重症监护室。3级CRS的管理包括用升压药和必要时增加补充氧合来支持性护理低血压和低氧，应进行超声心动图以评估心脏功能。托珠单抗和糖皮质激素应同时给药，托珠单抗剂量如上标记使用，糖皮质激素剂量增加至地塞米松10 mg静脉注射每6小时一次（或等效物），一旦症状开始改善，迅速减量。难治性3级或升级至4级CRS可能需要进一步滴定糖皮质激素剂量高达最大甲基强的松龙剂量1000 mg静脉注射每12小时一次，加上在托珠单抗给药最大四次剂量后考虑替代抗细胞因子或免疫抑制治疗。 对标准抗炎治疗托珠单抗和糖皮质激素难治性CRS的管理可能带来重大挑战，数据通常限于病例报告或回顾性系列。首先，排除活动性感染或恶性肿瘤进展作为贡献因素是明智的。由于CAR T相关毒性的小鼠模型暗示IL-1是CRS和ICANS的两个重要病理生理介质，IL-1受体拮抗剂阿那白滞素，已获批准用于治疗类风湿性关节炎和新生儿发病的多系统炎症性疾病，已越来越多地用于治疗难治性毒性。虽然阿那白滞素在治疗难治性ICANS方面显示出更大的疗效，但在病例报告和回顾性研究中已显示促进难治性CRS的解决。 Siltuximab是一种单克隆抗体，直接与IL-6结合，阻止其与IL-6受体的相互作用，而托珠单抗是IL-6受体的抑制剂。Siltuximab已被证明单独使用和与托珠单抗联合使用治疗CRS都是有效的。TNF-a受体抑制剂依那西普，已获批准用于各种风湿病学适应症，已在抗CD19和抗BCMA CAR T细胞疗法的病例报告中显示可以减轻CRS。Emapalumab是一种IFN-γ的单克隆抗体抑制剂，已获批准用于治疗原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）。临床前研究支持其在CAR T相关毒性中使用的潜在作用，并且emapalumab已成功用于一例难治性4级CRS继发HLH的病例。此外，在一系列患有B-ALL的儿科患者中，尽管抑制了IL-6、糖皮质激素和IL-1阻断，但CRS仍然难治，单剂量emapalumab 1 mg/kg使炎症标志物显著减少，在接受治疗的六名患者中有五名临床显著改善。酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼已被证明可以抑制淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶，这损害了各种CAR结构的下游信号传导，导致细胞因子产生、细胞溶解活性停止，并在体外和体内模型中减少CAR T细胞的增殖。在小鼠CRS模型中，达沙替尼能够减轻CRS的影响，并且在达沙替尼停用后CAR-T细胞能够恢复抗肿瘤细胞溶解活性。在一个观察到3级CRS和4级ICANS的病例中，尽管接受了四剂托珠单抗和高剂量糖皮质激素治疗，但在抗CD19 CAR T细胞疗法治疗LBCL后，用达沙替尼100 mg每天治疗七天导致临床显著改善。虽然在接受达沙替尼治疗后CAR T的扩张显著下降，并且在停用后没有证据表明重新扩张，但似乎并没有妨碍疗效，因为患者在CAR T细胞输注两年多的时间里一直处于持续的完全缓解状态。诸如IFN-γ、IL-6、IL-12和TNF-a等炎症细胞因子通过Janus激酶1（JAK1）传导信号，JAK的激活导致信号转导和转录激活蛋白（STATs）的磷酸化，随后调节基因表达。选择性JAK1抑制剂Itaicitiniib能够以剂量依赖性方式有效减少体外和体内模型中抗CD19 CAR T细胞产生的与CRS相关的细胞因子，而不影响CAR T的增殖或细胞溶解功能。这种JAK-STAT抑制的临床前理论已被转化为临床环境，有几份病例报告指出在使用JAK抑制剂Ruxolitinib治疗后难治性CRS得到解决。最后，已经设计了各种不同的可诱导安全开关，以可逆或不可逆的方式损害CAR T细胞功能，作为可能管理严重毒性的机制；然而，它们尚未在临床实践中变得重要。CRS管理的药物疗法总结在表3中。 由于CRS的管理通常需要用抗细胞因子治疗或糖皮质激素进行药物干预，因此理论上担心这种抗炎治疗可能会妨碍CAR T细胞疗法的效力。临床前研究并没有建议分别用IL-1、IL-6和IFN-γ抑制来阻碍抗肿瘤活性。关于依那西普治疗时间的回顾性分析表明，较早接受依那西普治疗（CRS发作后<12小时）的患者在没有对反应或中位无进展生存结果产生负面影响的情况下，CRS的中位持续时间较短。有关糖皮质激素治疗的报告存在冲突，一项回顾性研究表明，在B-ALL患者中糖皮质激素治疗对反应率和CAR T的扩张/持续性没有影响，而另一项对LBCL患者的回顾性分析表明，较高累积剂量和长期使用糖皮质激素对无进展生存有负面影响。最终，需要进行随机研究和长期随访，以确定某些毒性管理策略对CAR T细胞疗法效力是否有正面或负面影响。 人们还在研究预防性或先发制人的方法来管理毒性是否可以降低CRS和ICANS的发生率和严重程度。这些尝试包括早期干预使用托珠单抗或糖皮质激素治疗较低级别的毒性，以及使用糖皮质激素、托珠单抗、阿那白滞素或JAK1抑制剂Itaicitiniib的预防策略。研究预防性干预的结果总结在表4中。 免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）：临床表现和机制 ASTCT共识分级标准将ICANS定义为“一种疾病，其病理过程涉及中枢神经系统，发生在任何免疫疗法之后，导致内源性或输注的T细胞和/或其他免疫效应细胞的激活或参与。症状或体征可能是渐进的，可能包括失语症、意识水平改变、认知技能障碍、运动无力、癫痫发作和脑水肿。”其他可能归因于CAR T细胞疗法的神经毒性形式，如头痛、震颤、肌阵挛和星形细胞，不被视为ICANS定义，根据NCI-CTCAE标准单独分级，并进行症状管理。ICANS已注意到与CRS同时发生，在CRS消退后不久发生，在没有CRS的情况下发生，有时在输注后一个月内有延迟发作。它通常首先表现为震颤、轻度表达性失语、注意力受损、书写障碍、失用症和轻度嗜睡。表达性失语似乎是ICANS最常见和特定的症状。在较高严重程度下，ICANS可能导致难治性癫痫发作，需要插管以保护气道，并且很少导致致命的脑水肿。 在ICANS患者中对中枢神经系统进行成像的观察通常发现，结果呈对称性，并且有影响特别易受影响的大脑区域的倾向。丘脑和深灰质的受累表明ICANS可能是由系统性过程如炎症细胞因子介导的炎症引起的。特定的成像发现如脑膜炎性增强和大脑沟回的T2高信号、双侧丘脑的T2高信号和肿胀以及幕上白质的T2高信号可能类似于其他感染性或炎症性中枢神经系统（CNS）疾病中看到的损伤模式。腰穿样本中的脑脊液（CSF）蛋白升高在ICANS患者中很常见，CSF中细胞因子水平的升高通常反映血清样本中观察到的细胞因子升高。 ICANS患者的脑电图（EEG）发现最常见的是普遍周期性放电，由皮层和皮层下区域产生，这可能是由促炎细胞因子诱导的，或直接由T细胞介导的。 ICANS的病理生理学中涉及血清和CSF细胞因子的升高。尽管与CRS和炎症细胞因子有很强的关联，但病理生理学仍然不很清楚，因为ICANS可以在没有先兆CRS的情况下发生，并且严重CRS患者并不总是发展为ICANS。基于从多个人类研究中汇总的血清和CSF细胞因子分析，IFN-γ、IL-15、IL-6、IL-10、GM-CSF和IL-1RA似乎与ICANS最强关联。此外，IL-2、IL-2Ra、CXCL10和颗粒酶b似乎可能与ICANS相关。在对53名接受抗CD19 CAR T治疗B-ALL患者的回顾性分析中，CAR T后第三天血清中促炎细胞因子IL1a、IL2、IL3、IL5、IL6、IL10、IL15、INF-g、干扰素-γ诱导蛋白-10（IP10）、G-CSF、GM-CSF和MCP1的升高与严重神经毒性相关。那些有严重神经毒性的患者在CSF中IL6、IL8、MCP1和IP10的水平异常高，可能表明局部CNS产生，而不仅仅是反映血清细胞因子的升高。 动物模型的研究也支持了细胞因子升高与神经毒性的关联。在小鼠CRS和ICANS模型中，证明IL-1和IL-6主要来自激活的单核细胞和巨噬细胞，当在发热发作时给予托珠单抗治疗时，并没有减轻神经毒性的症状，而阿那白滞素能够改善神经毒性的严重程度和存活率。此外，预防性托珠单抗并不能保护小鼠免受延迟致命神经毒性的影响，而预防性阿那白滞素可以预防CRS和神经毒性的发展。这些小鼠研究表明IL-1可能更与ICANS的病理生理学密切相关，并进一步支持了在随后的人类研究中对IL-1抑制进行ICANS治疗和预防的研究。在猕猴接受抗CD20 CAR T细胞转移后的神经毒性模型中，神经毒性与血清中IL-8、IL-8、IL-1RA、CXCL9和CXCL11的升高有关，与CSF中IL-6、IL-2、GM-CSF和VEGF水平的异常升高有关。在经历神经毒性的非人灵长类动物的大脑实质中观察到泛T细胞脑炎，由CAR T和非CAR T细胞的积累证明。 正如在CRS中看到的，多项研究的证据表明，内皮激活和破坏是ICANS病理生理学的基础机制。CAR T细胞疗法后系统性细胞因子释放导致的内皮激活可能导致ICANS中注意到的CNS微血管功能障碍。血管生成素（Ang）-Tie 2轴的扰动与ICANS有关，因为Ang-2在促炎细胞因子激活后从内皮细胞释放。Ang-1与Tie-2受体结合通常促进血管静止和完整性；然而，Ang-2从其受体上置换Ang-1并诱导血管通透性。在两项对接受CAR T治疗B-ALL患者的独立回顾性分析中，发展严重神经毒性的患者更可能有与DIC和毛细血管渗漏一致的实验室发现，Ang-1水平降低，Ang-2水平升高，Ang-2:Ang-1比率升高，提示内皮激活。另一项回顾性研究发现，ICANS的发生与PT、D-二聚体、因子VII水平和vWF水平的增加有关，与血清中纤维蛋白原水平和血小板计数的降低有关。与基线相比，经历ICANS的患者的CSF样本值得注意的是蛋白质浓度升高，白细胞计数（包括CAR T细胞）和血清细胞因子反映了增加的血脑屏障通透性。当人脑血管周细胞在体外暴露于IFN-γ和TNF-a时，观察到IL-6和VEGF的分泌，这进一步增加了血脑屏障的破坏。一名在接受抗CD19 CAR T后发展致命神经毒性的患者尸检标本值得注意的是血小板聚集、小毛细血管中vWF的结合和多灶性血管破坏以及多灶性出血，表明内皮激活。 一部分患有ICANS的患者发展出表现为癫痫发作的兴奋性神经毒性。谷氨酸和喹啉酸是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的内源性兴奋性激动剂。对13名患者在治疗前样本分析，然后发展为兴奋性神经毒性的患者进行的CSF分析显示，与基线相比，在神经毒性期间谷氨酸和喹啉酸都显著升高。相反，在一名没有ICANS的患者中，这些内源性NMDA激动剂没有升高，该患者接受了治疗前和第14天的腰穿。这些发现表明，内皮激活和增加的血脑屏障通透性导致CSF细胞因子升高可能与CNS中这些兴奋性激动剂的升高有关。有人提出，神经毒性可能反映了抗CD19 CAR T细胞疗法的靶向肿瘤外效应，因为通过单细胞RNA测序分析人的大脑壁细胞观察到CD19表达，这些细胞支持血管。然而，鉴于ICANS后来在针对BCMA和GPRC5D等其他抗原的CAR T疗法中被观察到，这种机制似乎不太可能。 与ICANS风险相关的因素 从几个患者队列中确定的与CAR T产品固有的ICANS风险因素包括更高的CAR T剂量、更高的CAR T扩张峰值以及与CAR T扩张动力学相关的血清促炎细胞因子的早期/更高升高。此外，如axi-cel和brexu-cel中包含的CD28共刺激域似乎与包含4-1BB共刺激域的其他批准产品相比，ICANS的发生率和严重程度更高（表1）。 在患者和疾病特定因素方面，淋巴细胞耗竭前的高疾病负担与增加的ICANS风险有关。虽然ICANS可以在没有CRS的情况下发生，但在CAR T输注后早期和严重的CRS与ICANS的发生率和严重程度增加有关。一项分析确定，预先存在的神经系统合并症是随后ICANS发展的一个风险因素。另一项研究发现，血小板减少症与≥3级神经毒性风险增加显著相关。在CAR T输注后第三天的修改后的EASIX评分发现与严重ICANS的发作有关，尽管输注前的m-EASIX评分与ICANS的发展无关。分析m-EASIX评分的各个组成部分，较高的CRP和较低的血小板计数都与随后严重ICANS的发作有关。 ICANS的分级和管理 虽然ICANS已成为这种特定神经毒性表现形式的首选术语，但由于免疫效应细胞疗法，批准的CAR产品注册试验是在NCI-CTCAE神经毒性标准被使用的时候进行的，因此在文献中神经毒性的定义、分级和报告方式存在更多的异质性。CARTOX标准提供了朝着简化客观分级神经毒性迈出的第一步，纳入了一个名为CARTOX-10的筛查工具，包括一个十点量表，用于评估患者在言语、定向、注意力和书写方面的变化。完整的CARTOX神经毒性分级系统涉及对意识水平、运动症状、癫痫发作的评估，以及对颅内压升高的迹象进行评估（ICP）通过CSF开口压力测量和视神经乳头水肿分级，这可能很难获得和客观量化。ASTCT共识标准纳入了CARTOX-10筛查工具的修改版本，称为免疫效应细胞相关脑病（ICE）评分（表5），并简化了其他领域的评估，以促进更客观的ICANS分级。（表6）。 在各自的注册试验中观察到的每种批准的CAR T产品的神经毒性发生率总结在表1中；然而，重要的是要注意，这些试验尚未实施ASTCT共识标准。ICANS的ASTCT共识分级标准概述在表6中。ICANS的整体等级由五个神经毒性领域（ICE评分、意识水平下降、癫痫发作、运动发现和颅内压升高/脑水肿）中观察到的最严重等级决定。1级ICANS定义为ICE评分在7-9范围内，患者必须能够自发觉醒。ICE评分为3-6构成2级ICANS，患者能够对声音做出反应而觉醒。任何临床或电发作在干预下迅速解决，或神经成像上局灶性水肿区域均视为3级ICANS，如果患者仅对触觉刺激有反应，ICE评分在0-2范围内也是如此。ICE评分为0且无法唤醒且无法执行ICE问卷的患者被定义为4级ICANS。4级ICANS的其他限定条件包括危及生命的长时间癫痫发作或反复临床或电发作而无中间恢复到基线，深部局灶性运动无力，神经成像上的弥漫性脑水肿，去大脑或去皮质姿势，颅神经VI麻痹，视神经乳头水肿，和库欣综合征。4级ICANS患者通常需要插管和机械通气以保护气道和癫痫管理，但如果需要机械通气的原因不是由难治性低氧血症引起的，则不应将其归类为4级CRS。 ICANS管理的药物疗法总结在表7中。每种批准的CAR T的处方信息包括管理神经毒性的指南。CAR T输注后，应密切监测患者，并至少每天两次记录ICE评分和运动力量评估。患者应进行连续的实验室监测（CBC、CMP、凝血研究、炎症标志物），并纠正严重的低钠血症。大多数机构通常都会启动抗癫痫治疗以预防癫痫发作。在ICANS发作后，应寻求神经科咨询，≥2级神经毒性应进一步通过神经成像和EEG评估。对于2级ICANS患者，可以考虑进行腰穿以进行CSF分析和开口压力，并强烈建议对那些≥3级ICANS患者进行。托珠单抗可用于CRS与ICANS同时存在的情况，但在没有CRS的情况下，ICANS治疗的主体是支持性护理和糖皮质激素治疗。 1级ICANS患者通常可以通过支持性护理单独监测和管理，但使用地塞米松10 mg治疗并重新评估是合理的。通常用增加糖皮质激素剂量来管理越来越严重的ICANS，例如2级ICANS用地塞米松10 mg每12小时一次，对于持续的2级或发展为3级ICANS，增加到每6小时10 mg。糖皮质激素应持续使用，直到改善到1级ICANS，然后根据临床判断迅速减量。≥3级ICANS患者应在ICU环境中监测。癫痫发作和癫痫持续状态应按照机构指南由神经科专家管理。对于持续的3级ICANS或出现4级毒性，可以将糖皮质激素剂量进一步增加到每天两到三次给予1000 mg甲泼尼龙。对于对糖皮质激素治疗难治性ICANS的管理，应考虑使用其他疗法，可能包括阿那白滞素、鲁索利替尼、西妥昔单抗、环磷酰胺、抗胸腺细胞免疫球蛋白或鞘内氢化可的松有或没有化疗。与CRS一样，人们正在研究在ICANS发作前预防或减轻其严重程度的尝试。表4总结了最近对此类预防方法的调查。 缺乏高质量证据来指导对糖皮质激素治疗难治性ICANS的管理，并且在患者同时或重叠接受治疗的情况下，很难分离特定干预措施的效果。随着临床前研究表明IL-1在ICANS发病机制中的基本作用，阿那白滞素已成为管理难治性ICANS的首选药物。在多个机构的回顾性分析中报告了ICANS改善或解决的临床反应，尽管启动时间、剂量和同时治疗各不相同。最近的一项跨越九个机构的回顾性分析确定了40名患者，他们在接受糖皮质激素治疗时对≥2级ICANS没有改善，使用阿那白滞素治疗被证明耐受性良好。与较低剂量（每天100-200 mg）相比，高剂量阿那白滞素方案（定义为>200 mg/天静脉注射）与改善的临床结果相关，高剂量组治疗相关死亡率为0%，而低剂量组为47%，并且从阿那白滞素开始的CRS/ICANS解决的中位累积发生率为7天，而低剂量组由于治疗相关死亡率较高，中位解决时间未达到。 IL-6受体抑制剂托珠单抗在治疗ICANS方面并未显示出有效性。由于它抑制IL-6R而不是IL-6本身，因此有文件记录在托珠单抗启动后血清和CSF IL-6短暂增加，并且有人假设这可能由于托珠单抗被认为不能很好地穿透血脑屏障而加剧ICANS。例如，在16名接受托珠单抗治疗严重神经毒性的患者中，有56%的患者在第一剂托珠单抗给药后出现最高神经毒性等级。而西妥昔单抗是IL-6的拮抗剂，有一些理由认为与托珠单抗相比，使用这种药物治疗ICANS结果会更有利。然而，专门用于治疗难治性ICANS的西妥昔单抗的临床经验尚未得到很好的记录。酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼已证明能够损害CAR T增殖和下游细胞因子分泌，在体外和体内模型中支持临床使用的基本原理。一名患者因难治性4级ICANS和并发3级CRS接受达沙替尼治疗，治疗导致神经功能迅速改善，并在一天后拔管。 除了干扰细胞因子信号传导外，直接针对CAR T细胞的方法已被探索用于难治性ICANS的管理。一份报告称，两名患者分别接受鞘内氢化可的松加化疗治疗糖皮质激素难治性3级和4级ICANS，导致显著的临床改善。一项回顾性分析指出，对于在发展为高级别ICANS后五天内接受早期鞘内氢化可的松有或没有鞘内化疗的七名患者，所有七名患者随后ICANS解决。在四名未接受鞘内治疗或治疗晚（发作后>5天）的难治性高级别ICANS患者中，只有两名患者从ICANS中恢复。此外，接受早期鞘内治疗的患者类固醇使用持续时间和累积剂量较低。在一例难治性4级ICANS伴脑水肿的情况下，作为多模式治疗的一部分给予了三剂兔抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG），患者在开始ATG治疗五天后拔管，并且ICANS在两周内完全解决。另一例描述了一名患者发展为难治性反弹神经毒性，其特征是脑MRI发现与后部可逆性脑病综合征（PRES）一致，这与外周血液中循环CAR T细胞水平的持续上升相吻合。患者接受环磷酰胺1.5 g/m2治疗以针对CAR T细胞，随后几天内注意到显著的临床改善，并在四周后MRI异常解决。 除ICANS之外的其他神经毒性 在CAR T细胞疗法后也观察到与ICANS不同的神经毒性。特别关注的是在接受抗BCMA CAR T治疗后出现的描述性运动和神经认知治疗出现的不良事件（MNTs）。这些定义的MNTs包括可能范围的症状，分为三个类别：运动障碍（例如，小写症，静止性震颤）、认知障碍（例如，记忆丧失，注意力障碍）或人格变化（例如，面部表情减少，震颤）。对于在CARTITUDE-1研究中接受cilta-cel治疗的患者，如果他们至少在这些类别中的两个类别中报告症状，则被定义为有MNTs。症状必须在从CRS和/或ICANS恢复后发生，并且被认为归因于CAR T细胞疗法。根据这些标准，五名患者（5%）在接受cilta-cel治疗后发展为MNTs，中位发作时间为输注后27天，以及从CRS/ICANS恢复后的中位发作时间为17天（范围，3-94）。这些毒性通常对糖皮质激素或其他支持性措施没有反应，包括阿那白滞素、西妥昔单抗、全身和鞘内化疗、达沙替尼和卡比多巴/左旋多巴治疗帕金森病。一名患者的死亡归因于这种神经毒性，只有一名患者的MNTs在数据截止时正在解决。经历MNTs的患者回顾性确定至少具有以下两个特征：高肿瘤负担、≥2级CRS或任何级别的ICANS，以及外周血液中高CAR T扩张/持续性。在实施了缓解策略之后，包括更积极的桥接治疗以减少cilta-cel输注前的疾病负担，早期干预CRS/ICANS，进行书写评估以早期检测，以及延长监测神经毒性的期限，接受cilta-cel治疗的患者在随后的试验中MNTs的发生率已降至<1%。 在抗BCMA CAR T后看到的MNTs的临床表现可能与帕金森病类似，但在接受cilta-cel治疗后发展这种毒性的两名患者的尸检结果表明了另一种病理生理学。两名患者均被注意到在黑质中有正常色素沉着，并且症状没有用卡比多巴/左旋多巴试验改善。在基底神经节中有显著的局灶性胶质增生和T细胞浸润（CD8 > CD4）。尚不确定这些是否为CAR阳性T细胞，然而这些患者在外周血液和CSF中确实有持续的CAR T升高。一名患者被注意到在基底神经节的豆状核和邻近额叶皮层的神经元中有可检测的BCMA表达。这一尸检发现与健康捐赠者的RNA测序分析观察到的在基底神经节BCMA RNA表达水平低的结合，表明这种形式的神经毒性可能存在靶向肿瘤外效应机制。虽然在接受cilta-cel治疗后更常见，但也在接受ide-cel治疗后观察到表现为帕金森病的MNTs。MNTs的临床管理仍然具有挑战性，因为它们通常对糖皮质激素或抗炎治疗没有反应。一份病例报告表明，用环磷酰胺2克/平方米治疗，旨在显著减少持续的CAR T细胞群，导致难治性帕金森病症状的解决。 除了ICANS和MNTs，在接受抗BCMA CAR T细胞疗法后观察到的其他神经毒性包括周围感觉和运动神经病变、共济失调、眼球震颤、面神经麻痹和其他颅神经麻痹、复视和注意力障碍。针对G蛋白偶联受体，C类，5组，D成员（GPRC5D）的CAR T细胞疗法正在进行临床研究，用于治疗多发性骨髓瘤，并取得了有希望的初步结果。在评估的最高剂量水平上，两名患者发展为剂量限制毒性的小脑毒性，特征为宽基步态、眼球急动、附肢和躯干共济失调和构音障碍。用糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗导致症状稳定，但没有解决。鉴于对六名健康捐赠者的微阵列数据指出GPRC5D表达最丰富的是橄榄核，这可能代表靶向肿瘤外毒性。在接受CAR T细胞疗法后观察到的其他罕见的明显神经毒性包括横贯性脊髓炎/脊髓病、人类疱疹病毒6相关性脊髓炎、急性白质脑病、中枢性尿崩症、吉兰-巴雷综合征、持续性姿势震颤类似于特发性震颤、新发偏头痛和各种周围神经病变。 免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样综合征（IEC-HS）：临床表现、风险因素和机制 CAR T治疗后可能由于免疫系统过度激活而发生继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）。这种症状通常以高血清铁蛋白血症、凝血病、肝功能障碍和细胞减少等HLH样表现为特征，这是CAR T潜在致命的并发症，已日益得到认识。因此，美国食品药品监督管理局的产品说明书中对两种商业化的BCMA靶向CAR T细胞疗法都加入了HLH风险的黑框警告。HLH样毒性的时间顺序和症状可能难以与严重CRS区分。最早的报告描述了一名7岁复发B-ALL女孩接受CD19 CAR T细胞治疗后，实验室特征模仿HLH/MAS叠加在严重CRS上。随后的报告表明，当传统CRS的症状似乎正在缓解时，HLH样综合征可能作为晚期表现发生。认识到需要更好地界定CAR T后HLH样毒性，并提供一个框架用于跨试验比较，ASTCT专家小组最近将这种并发症命名为IEC-HS，定义为“在CRS和ICANS之外发展的病理和生化超炎症综合征（1）、表现为MAS/HLH的特征（2）、归因于免疫效应细胞治疗，以及（3）、与细胞减少、高血清铁蛋白血症、凝血病伴低纤维蛋白原血症和/或转氨酶升高的新发或进展有关。” 临床上怀疑和及早识别IEC-HS至关重要。中度至重度CRS可能表现出与IEC-HS（例如，血清铁蛋白升高、转氨酶升高、血细胞吞噬、凝血病、细胞减少和多器官功能障碍）重叠的特征，细胞因子和蛋白质组学特征无法区分。鉴于两者之间有显著重叠，至关重要的是要区分IEC-HS和长期严重或复发性CRS，因为两者之间的治疗含义不同。IEC-HS相对于先前的CRS的时间可能不同，但它是独立于CRS的独立表现，一旦CRS解决/正在解决就会发生。虽然CRS通常在CAR-T给药后2周内发展和解决，IEC-HS在CRS之后出现，并可能持续数周。共识小组强烈警告不要使用IEC-HS命名严重CRS涉及多器官功能障碍的患者。应排除可能诱发继发性HLH的恶性肿瘤进展、潜在风湿病/代谢紊乱、严重感染或其他病因。 HLH-2004标准和H评分，用于诊断继发性HLH的常用评分系统，在识别IEC-HS方面的有效性和适用性较低，因为大多数接受CAR T治疗的患者对于传统标准和用于诊断HLH的阈值有替代解释（例如，血清铁蛋白升高、发热和细胞减少）。2017年，成立了一个CARTOX工作组，提议如果在CAR T细胞治疗后5天内血清铁蛋白水平峰值达到>10,000 ng/mL，并且患者发展出以下任何两项：涉及肝脏、肾脏或肺部的3级或更高器官毒性，或骨髓或其他器官的血细胞吞噬。 考虑到接受CAR T治疗的患者基线血清铁蛋白值存在巨大异质性，等待达到任意设定的血清铁蛋白升高阈值可能会导致IEC-HS诊断的不必要延迟，因此ASTCT工作组在其提出的IEC-HS诊断标准中没有纳入特定的血清铁蛋白值。虽然没有特定的截止值，但大幅度升高（定义为>正常上限或输注时基线的2倍）或迅速上升的血清铁蛋白是IEC-HS诊断的先决条件。认识到并非所有先前或持续CRS的患者都会发展为IEC-HS，ASTCT工作组将时机视为诊断IEC-HS的关键因素。虽然CRS在输注后14天内发展，IEC-HS通常延迟发作，并且与CRS解决/正在解决时实验室异常或临床恶化的新发或进展有关。IEC-HS的常见表现包括肝转氨酶升高、低纤维蛋白原血症、其他凝血异常、骨髓或其他组织中的血细胞吞噬细胞、细胞减少（新发、恶化或难治性）、LDH升高、直接高胆红素血症和新发脾肿大。其他可能存在的表现包括肾功能不全、肺部并发症、神经毒性、发热和高甘油三酯血症。 与IEC-HS发展有关的风险因素包括基线疾病负担、CAR T增殖动态、免疫抵抗机制、靶标抗原、CAR T细胞结构、共刺激域、T细胞选择、细胞剂量和患者特征（基线炎症、免疫抑制、细胞减少、遗传易感性）。虽然IEC-HS的潜在病理生理学尚未完全阐明，但已观察到与CRS的相似之处。通过工程CAR识别肿瘤抗原的持续T细胞激活导致超炎症反应，T细胞激活和增殖，细胞因子释放，以及由此产生的巨噬细胞激活和可溶性因子释放，形成一个正反馈循环。与原发性和继发性HLH一样，NK细胞和CTL的细胞溶解功能缺陷可能导致病理性T细胞扩张，据推测，在CRS患者中，深度和持久的NK细胞淋巴细胞减少症与CAR T细胞扩张加剧和T细胞收缩延迟相结合，可能使某些患者容易发生继发性超炎症反应，表现为IEC-HS。在59名接受CD22 CAR T细胞输注的患者中，有相当一部分发展为IEC-HS，与CD8 T细胞相比，输注前外周血液中NK细胞的绝对数量不成比例地低，并且在后来发展为IEC-HS的患者中，骨髓T细胞与NK细胞的比例更高。与这一观察结果一致，最近的一个小鼠HLH模型表明，感染淋巴细胞性脉络膜炎病毒（LCMV）后，CTL和细胞毒性NK细胞都有助于小鼠发展HLH样综合征。 某些细胞因子（例如，IFN-γ、IL-6、IL-10、IL-18、sIL-2R、CXCL9）和蛋白质组学特征在HLH和严重CRS之间重叠。与CRS不同，IL-1似乎是IEC-HS的中心角色。在那些患有IEC-HS的患者中，IL-1β水平特别高，这支持使用阿那白滞素（一种IL-1受体拮抗剂）来管理这种综合征。IFN-γ，一种全身炎症和巨噬细胞激活的介质，被认为在IEC-HS的发展中起关键作用，这一点得到了一名在接受tisa-cel后发展IEC-HS的患者中观察到的高血清水平的支持，该患者接受emapalumab治疗，迅速退热并改善临床和实验室参数。 IEC-HS的分级和管理 ASTCT专家小组根据NCI-CTCAE类别“免疫系统疾病，其他”制定了IEC-HS的分级模式。IEC-HS的等级从1到5，1级毒性代表无症状或轻微症状，不需要干预，5级反映由于IEC-HS导致的死亡。需要干预的毒性被标记为2级，3级毒性严重但不会立即危及生命，4级IEC-HS被认为是生命威胁（例如，危及生命的出血或低血压，需要插管的呼吸窘迫，急性肾损伤需要透析）。 ASTCT专家小组提出了IEC-HS治疗的逐步方法。应在出现危及生命的并发症之前开始治疗。在没有CRS的IEC-HS患者中，不鼓励使用tocilizumab或siltuximab。鉴于其可能破坏与风湿病和其他疾病相关的继发性HLH/MAS，推荐使用IL-1受体拮抗剂anakinra作为一线治疗，无论是否使用糖皮质激素。阿那白滞素具有短半衰期，允许快速滴定至效果，副作用良好，药代动力学数据支持静脉和皮下使用。在儿童B-ALL、DLBCL和套细胞淋巴瘤患者接受CD19 CAR T细胞治疗时，已观察到阿那白滞素对IEC-HS的疗效。阿那白滞素在成人中的剂量为每6-12小时100-200 mg，或每天高达10 mg/kg静脉注射。如果没有在48小时内改善，尽管阿那白滞素剂量增加到目标剂量，并同时使用糖皮质激素，建议使用JAK1/2抑制剂鲁索利替尼作为二线治疗。鲁索利替尼通过抑制JAK/STAT信号通路，可以减少与IEC-HS发展有关的促炎细胞因子的分泌，如IL-2、IL-6和IFN-γ。病例报告和回顾性研究已经证明了其对原发性和继发性HLH的临床疗效。对于对阿那白滞素和鲁索利替尼有严重IEC-HS难治性的患者，可以考虑使用抗IFN-γ单克隆抗体emapalumab或低剂量依托泊苷化疗等其他药物。在血清IFN-γ显著升高的情况下，使用emapalumab可能更合适，而对于持续升高的CAR T细胞，使用依托泊苷耗尽T细胞可能更适用。Emapalumab结合游离和受体结合的IFN-γ，两者的升高水平在原发性HLH和CAR-T相关毒性中都有记录。它被FDA批准用于儿童和成人原发性HLH，在难治性、复发或进展性疾病或对其他标准治疗不耐受的情况下。初始剂量是每周两次静脉注射1 mg/kg。关于其在IEC-HS中的疗效的证据仅限于描述对糖皮质激素和多种抗细胞因子治疗难治性严重IEC-HS和CRS患者进行emapalumab治疗后临床恢复的病例报告。拓扑异构酶抑制剂依托泊苷对T细胞具有细胞毒性，并已在HLH-94等协议中显示出对原发性和继发性HLH的疗效。成人建议剂量为每周一次至两次50-100 mg/m2。抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）和阿仑单抗被提议作为儿童原发性HLH的挽救治疗选择，但它们用于IEC-HS尚未确立。IEC-HS患者需要频繁的临床评估，每天的实验室研究（CBC、CMP、凝血研究、炎症标志物）和勤奋的支持性护理。这种支持性护理包括细胞减少的输血支持，低纤维蛋白原血症的冷沉淀，严重凝血病的维生素K和/或新鲜冷冻血浆，以及感染病咨询，用于诊断目的和感染预防建议，考虑到长期免疫抑制。随着临床和实验室参数的稳定，鼓励逐渐减少免疫抑制，同时监测症状的复发。需要进一步的回顾性和前瞻性研究来描述和区分严重CRS并发HLH样表现与IEC-HS，并通知最佳的监测和治疗策略。 免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）：临床表现、风险因素和机制 贫血、血小板减少症和伴有中性粒细胞减少症的白细胞减少症是CAR T细胞治疗后观察到的最常见毒性。表1总结了每种批准的CAR T细胞疗法在各自的注册研究中观察到的细胞减少症的发生率，指出了试验之间比较的局限性。在对235名接受抗CD19 CAR T治疗的患者进行的合并现实世界分析中，3级或更高级别中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症的发生率分别为91%、69%和62%。虽然早期细胞减少症可以归因于CAR T之前的淋巴细胞耗竭化疗的影响，但细胞减少症的持续或晚期复发可能是多因素的，可能导致显著的输血依赖、出血并发症和感染后遗症。 在CAR T治疗后观察到中性粒细胞恢复的三种不同临床表型。在一项多中心回顾性分析中，最常见的恢复模式是间歇性恢复，占52%，包括在淋巴细胞耗竭后使用G-CSF刺激中性粒细胞减少症的初始恢复，然后在CAR T后第二个月绝对中性粒细胞计数（ANC）双相第二波减少，随后在随后几周内再次恢复。25%的患者表现出从初始中性粒细胞减少症的快速恢复，而23%的患者显示出再生障碍性表型，尽管使用G-CSF，中性粒细胞减少症的持续时间仍然较长。 与CAR T细胞治疗后细胞减少症的发展有关的风险因素很多。这些风险因素包括与恶性肿瘤相关的特性（例如，潜在疾病和疾病负担）、先前治疗的数量和类型、基线骨髓特征（例如，预先存在的细胞减少症、不确定潜力的克隆性造血[CHIP]）、CAR T之前的炎症状态，以及CAR T产品固有的因素。此外，输注后毒性如CRS、IEC-HS或感染影响发展长期细胞减少症的风险。在淋巴细胞耗竭前（第-5天）计算的CAR-HEMATOTOX评分结合了与基线炎症状态相关的因素（例如，CRP、铁蛋白）和患者的造血储备（例如，血红蛋白、ANC、血小板计数）。这个模型最初是为了预测复发/难治性LBCL的严重血液毒性而开发的，然后随后扩展到接受CAR-T治疗的套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者。与低风险患者（评分0-1）相比，评分≥2的高风险患者的中性粒细胞减少症持续时间更长，严重血小板减少症和贫血的发生率更高，严重感染率增加，非复发死亡率更高，治疗效果较差。 关于ICAHT的病理生理学有几个因素要考虑。CAR T治疗前的基础细胞减少症可能反映了由于先前的细胞毒性治疗导致的造血干和祖细胞部分的潜在损害。预先存在的CHIP的存在可能导致潜在的炎症状态，并有助于随后发展长期细胞减少症。CAR T治疗前有细胞减少症的患者更可能有增加的骨髓疾病负担，这反过来又与CAR T后血液学恢复的时间更长相关。在接受抗BCMA CAR T治疗后延迟或长期细胞减少症的患者中，被显示在输注两个月后骨髓吸引物中持久性CAR T细胞的百分比更高，这表明CAR T介导的炎症可能有助于这些细胞减少症。这一点进一步得到了观察的支持，即发展出如CRS和IEC-HS等超炎症并发症的患者更有可能发展长期细胞减少症。在再生障碍性表型患者中，单细胞测序研究显示炎症微环境的形式为寡克隆CAR-T细胞扩张，T细胞受体限制，克隆性扩增CXCR1hi和IFN-g表达的细胞毒性T细胞。此外，在免疫抑制的情况下，某些病毒（人类疱疹病毒6、巨细胞病毒、Epstein-Barr病毒、腺病毒等）的再激活可以直接抑制造血细胞恢复。 ICAHT的分级和管理 NCI-CTCAE标准已用于各自注册CAR T研究中血液学不良事件的分级。为了更准确地代表T细胞基础免疫治疗后观察到的中性粒细胞减少症，欧洲血液学协会（EHA）和欧洲骨髓移植协会（EBMT）组成了一个专家小组，建立了ICAHT的术语和分级系统。早期ICAHT定义为在CAR T后30天内发生，晚期ICAHT指的是在第30天后观察到的细胞减少症。分级系统（1-4级）结合了早期ICAHT的中性粒细胞减少症的深度和持续时间，而晚期ICAHT分级反映了中性粒细胞减少症的深度。 EHA/EBMT专家小组建议使用CAR-HEMATOTOX评分来识别发展严重中性粒细胞减少症的高风险患者，并继续使用当前的贫血和血小板减少症分级系统。对于持续细胞减少症，提出了分层诊断评估方法。初步工作包括排除常见感染病因、维生素缺乏、药物贡献和持续炎症病因（CRS/IEC-HS）。对于持续ICAHT的患者，需要额外评估以排除较少见的感染病因和骨髓吸引物和活检，以调查潜在的骨髓疾病。 ICAHT的管理主要包括输血支持、生长因子管理and感染预防。已证明G-CSF管理可以缩短严重中性粒细胞减少症的持续时间并减少感染并发症。来自现实世界数据集的回顾性分析表明，在没有增加高级别CRS或ICANS比率的情况下，早期G-CSF可以更快地恢复中性粒细胞，并且具有可接受的安全性。值得注意的是，G-CSF并没有影响CAR-T的扩张或效力。大多数患者将通过生长因子支持充分反应计数恢复。虽然接受CAR T治疗的患者的数据仍然有限，但血小板生成素（TPO）激动剂已成功给予长期或晚期血小板减少症的患者，并且在某些情况下也已注意到改善贫血。与CAR T相关的B细胞再生障碍和低丙种球蛋白血症可能会增加感染风险，因此，对于有高感染风险或经历反复感染的患者，应考虑IgG替代，建议目标IgG谷值>400 mg/dL。对于对上述干预措施难治性持续ICAHT的患者，使用冷冻保存的自体CD34+干细胞进行造血干细胞促进，已观察到在大多数情况下改善或解决中性粒细胞减少症。 CAR T细胞治疗后观察到的继发性恶性肿瘤 美国食品药品监督管理局（FDA）在2023年11月28日发布了一份声明，关于接受CAR T细胞治疗的患者潜在的继发性T细胞恶性肿瘤风险，其中包括CAR阳性T细胞淋巴瘤。在向FDA不良事件报告系统传达的大约8,000例病例中，有20例在CAR T细胞输注后报告了T细胞恶性肿瘤。估计商业CAR T输注的总数超过30,000，建议的继发性T细胞恶性肿瘤的发病率非常低，但需要进一步的研究来更好地定义真实发病率并进一步阐明发病机制。此外，国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）数据库记录了在授权后安全研究中登记的8,060名患者中有485名个体患者出现565例继发性或随后的恶性肿瘤。这类恶性肿瘤最常见是非黑色素瘤皮肤癌和治疗相关的骨髓异常增生综合征（MDS）或急性髓细胞性白血病（AML）。例如，在CARTITUDE-1研究中接受cilta-cel治疗的97名患者中有10名后来被注意到有继发性髓系恶性肿瘤。因此，FDA已声明接受CAR T细胞治疗的患者应无限期监测随后恶性肿瘤的发展，但在治疗当前恶性肿瘤方面CAR T的好处仍然大于此类风险。鉴于与先前接受的全身治疗（包括用于自体干细胞移植的高剂量烷化剂化疗）、患者年龄和不朽时间偏差相关的现有混杂因素，确定CAR T与继发性恶性肿瘤发展的因果关联尤为具有挑战性。对早期治疗环境中登记到CAR T研究的患者进行长期随访可能有助于进一步阐明这一点。 结论 总之，CAR T细胞治疗彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗方法，并且正在努力将细胞疗法的好处扩展到实体瘤和风湿病的患者。尽管疗效显著，但潜在严重的免疫效应细胞相关毒性的发展要求患者在具有诊断和管理这些不良反应专业知识的中心接受密切监测。通过对回顾性分析和动物模型的研究，对这些毒性的潜在病理生理学有了重大进展，这些研究为毒性管理的治疗策略提供了信息。为这些不同的毒性制定共识指南，将进一步促进未来的跨试验比较和前瞻性研究，这对于优化风险分层和管理方法至关重要。对于未来，积极研究的领域包括优化临床前模型以更好地阐明CAR T毒性的机制，识别预测性生物标志物，预防性或先发制人毒性减轻的前瞻性试验，以及创造性的CAR设计，以进一步改善这些毒性的发展。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。