Hypesthesia

摘要 抗体偶联药物（ADC）是一类新型的靶向抗肿瘤药物，同时具备抗体的高靶向性和小分子药物的高活性，是肿瘤靶向治疗的一种新兴疗法。近年来，随着ADC被积极开发和广泛应用，越来越多的临床研究结果显示ADC的周围神经毒性，严重的周围神经病变会对患者的生活造成严重影响，即使是轻微的周围神经病变，也会在一定程度上对患者的生活质量产生负面影响，因此临床治疗过程中应予积极关注，并根据周围神经病变程度采取相应管理措施。本文对ADC相关周围神经病的临床表现、发生率、发生机制以及管理策略等进行综述，以期为临床更加安全应用ADC提供一定参考。_正文_随着肿瘤治疗研究的不断发展，抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）也取得长足进步，相比传统化疗药物，ADC能兼具小分子细胞毒素药物的肿瘤杀伤效果以及抗体药物的高度选择性，进一步提高肿瘤患者生存获益。但ADC仍存在不容忽视的不良反应，多项临床研究已报道ADC相关的肝毒性[1]、血液毒性[2]、眼毒性[3]、皮肤毒性[4]及胃肠道毒性[5]等。越来越多的临床研究结果显示ADC对神经系统也具有潜在毒性[6]，主要表现为周围神经病变（peripheral neuropathy），包括无力、麻木和疼痛等症状[7]。周围神经病变可能导致患者输注时间延长或剂量降低，从而对患者生活质量产生负面影响，严重甚至可能危及患者生命[8]。因此，本文旨在对ADC相关的周围神经病变的临床表现、发生率、发生机制以及管理策略进行综述，以期为临床安全应用ADC提供参考。ADC概述ADC的基本结构包括三个主要部分：大分子单克隆抗体、连接子以及小分子细胞毒素。ADC通过静脉给药进入人体循环，抗体部分与肿瘤细胞表面抗原结合，经过细胞内吞作用进入肿瘤细胞中与溶酶体融合，裂解连接子，释放小分子细胞毒素，释放的细胞毒素通过损伤DNA或微管蛋白，抑制肿瘤细胞DNA复制或阻滞细胞周期诱导细胞凋亡，并可通过旁观者效应对周围的肿瘤细胞产生杀伤作用[9]。ADC是目前肿瘤药物治疗的热点，截止2023年12月全球已上市15种ADC，包括靶向6种不同抗原（CD19、CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA）的7种抗血液系统恶性肿瘤ADC，以及靶向6种不同抗原（HER2、EGFR、Nectin-4、TROP2、TF、FRα）的8种抗实体肿瘤ADC，包括乳腺癌、肺癌以及胃癌等。此外，临床试验中的ADC数量也正在迅速增加，ADC抗体靶点范围不断扩大、连接子技术持续优化以及更多创新的小分子细胞毒素有望为肿瘤患者带来新的希望[10]。表1归纳了15种ADC的靶点、小分子细胞毒素、适应证等信息。ADC相关周围神经病变的临床表现和分级周围神经病变是一种以感觉、运动和自主神经功能障碍为特征的复杂疾病[11]。大量临床试验显示ADC相关周围神经病变的临床表现包括：外周感觉神经病变、外周运动神经病变、神经痛、感觉异常、感觉障碍、肌无力、步态障碍、多神经病变等。根据2017美国国家癌症研究所的《常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版》，ADC相关周围神经病变可分为5级，具体见表2。ADC相关周围神经病变的严重程度，从轻微的感觉不适或疼痛到严重的生命威胁事件均可能发生，多数ADC相关周围神经病变在1~2级，通过减少剂量或停止治疗能得到改善，但也有部分患者在使用ADC期间产生较严重的周围神经病变且无改善导致停药。如接受enfortumab vedotin单药治疗的753例患者中[12, 13]，有53%发生了周围神经病变，包括周围感觉神经病（40%）、周围运动神经病（7%）和肌无力（7%），其中48%是1~2级反应，5%是3~4级反应；在对有改善的周围神经病变患者（n=319）的最后一次评估时，14%完全改善，46%部分改善，但还有40%未得到改善，且有7%因周围神经病变停止治疗。ADC相关周围神经病变的发生概况相关临床试验结果显示，在目前全球上市的15种ADC中，有9种相关周围神经病变的发生率大于10%。最常导致周围神经病变的是以甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E, MMAE）为细胞毒素的5种ADC，此前也有荟萃分析表明，含有MMAE细胞毒性分子的ADC引起周围神经病变的风险较高[14]。如brentuximab vedotin，周围神经病变是其临床应用中最显著的相关毒性，也是其降低剂量和停止治疗的主要原因，并且症状具有剂量依赖性和累积性[15]。ECHELON-1研究[16]显示，在接受brentuximab vedotin治疗的662例霍奇金淋巴瘤患者中，有76%产生周围神经病变，12%产生3级及以上周围神经病变。一项开放标签、多中心、Ⅱ期临床研究[17]显示，在disitamab vedotin治疗的43例泌尿上皮癌患者中，有74.5%产生周围神经病变，25.6%产生3级周围神经病变。其次是以美登素类为细胞毒性分子的2种ADC，mirvetuximab soravtansine和trastuzumab emtansine，以及拓扑异构酶Ⅰ抑制剂为细胞毒性分子的2种ADC，sacituzumab govitecan、trastuzumab deruxtecan，表3总结了9种ADC的最新说明书和临床试验中报告的周围神经病变的发生率（临床研究中提及的外周感觉神经病变、外周运动神经病变、神经痛、感觉异常、感觉障碍、肌无力、步态障碍、多神经病变等周围神经症状的发生率之和）。一项回顾性研究[32]显示，21%（n=16）接受brentu-ximab vedotin治疗的患者发生周围神经病变，12%（n=9）患者因为周围神经病变停用该药。另一项关于disitamab vedotin治疗胃癌的多中心真实世界研究显示[33]，55%（n=11）患者发生周围神经病变，主要表现为感觉减退，10%患者（n=2）发生3级以上周围神经病变，1例患者因周围神经病变中断治疗。目前尚缺乏大型研究的数据，但根据已有的数据来看，ADC相关周围神经病变的发生率相对较高，在临床应用过程中应重点关注。ADC相关周围神经病变的发生机制药物性周围神经病是一种常见的神经系统毒性，发生机制尚未完全明确。但现有临床研究表明ADC相关周围神经病变多由细胞毒素及其代谢物介导[34]，ADC细胞毒素影响周围神经细胞的机制包括[11, 35]：（1）周围神经细胞抗原与ADC的抗体结合，特异性胞吞ADC产生毒性；（2）周围神经细胞通过非特异性胞吞ADC产生毒性；（3）旁观者效应毒性，ADC在进入细胞后被溶酶体分解释放细胞毒素，释放的细胞毒素通过被动扩散、转运体介导等方式进入周围神经细胞产生毒性；（4）连接子与药物连接的不稳定，导致非特异性细胞毒素提前释放到血液中，产生ADC的脱靶毒性。此前也有研究表明无论靶向的抗原种类，也无论抗原在健康组织中的表达程度，具有相同类型细胞毒素的ADC通常具有高度相似的毒性特征[36]。目前周围神经病变发病率≥10%的ADC的细胞毒素主要是微管抑制剂（包括MMAE和美登素类）以及拓扑异构酶抑制剂（包括喜树碱衍生物和伊立替康活性代谢产物SN-38）。微管抑制剂对微管的破坏是其主要的抗肿瘤活性，但也中断了神经元内蛋白质和其他成分的主动转运，导致了周围神经病变的发生发展[37, 38]。DNA拓扑异构酶能催化DNA链的断裂和结合，拓扑异构酶抑制剂通过抑制其活性可阻止肿瘤细胞的增殖[39]，但该类药物引起周围神经病变的机制有待进一步研究。非临床研究也提供了关于ADC引起的周围神经毒性的证据。一项研究探讨了ADC在大鼠或猴子中的周围神经毒性，发现这些药物会导致感觉神经和运动神经的损伤，神经传导速度显著降低。组织学分析显示，这些ADC导致神经纤维变性和髓鞘丢失[40, 41]。一项在乳腺癌模型中评估ADC（Y078-DM1）的安全性研究发现其能导致显著的神经毒性，表现为神经传导速度减慢和神经纤维变性[42]。ADC相关周围神经病变的管理目前已有文拉法辛、度洛西汀和加巴喷丁等药物用于降低化疗药物导致的周围神经病变的发生率或严重程度的研究和推荐[43-45]，但尚无针对ADC相关周围神经病变的预防或治疗药物临床试验，《抗体偶联药物安全性跨学科管理中国专家共识》[46]仅推荐对于ADC相关的感觉异常周围神经病变使用B族维生素（维生素B1、B6、B12和复合维生素B）、叶酸和烟酰胺。根据《化疗诱导的周围神经病变诊治中国专家共识（2022版）》[47]、《中国肿瘤整合诊治技术指南神经保护》[48]和美国临床肿瘤学会临床实践指南[49]，ADC相关周围神经病变的处理主要为调整剂量或停药：首先根据CTCAE标准分级判断周围神经病变严重程度，通常情况下，在使用ADC治疗期间发生1级周围神经病变的患者一般无需调整剂量；对于2级或3级周围神经病变，可以通过临床判断来确定是否应暂停治疗，直至周围神经病变恢复至1级或更低，并在后续治疗中降低剂量；剂量降低后仍发生4级周围神经病变的患者需停止治疗。结语ADC作为最新的抗肿瘤药物之一，给广大肿瘤患者带来了希望，但其在临床使用中的神经毒性特别是周围神经病变发生率较高，对疗效和患者生活质量的影响不可忽视，而且ADC相关周围神经病变机制并未完全明确，导致周围神经病变的防治及应对策略缺乏体系。另外，不同ADC导致周围神经损害的发生率和转归情况可能不同，这取决于特定药物的组成和患者的个体反应。因此，对于新药研发者，应继续探索ADC抗体靶点范围、优化连接子技术以及发现新的小分子细胞毒素，最大程度上降低ADC相关周围神经毒性。对于医院药师，应及时了解ADC相关周围神经病变背景知识，进一步研究ADC相关周围神经毒性临床特征和机制，在临床应用时加强监测和科学管理，进一步提高患者的临床获益和生活质量。参考文献 详见《中国新药与临床杂志》, 2025年2月，第44卷第2期识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

Davenport, Iowa, March 28, 2025 (GLOBE NEWSWIRE) -- Abundant Health Physical Medicine, a leading integrative wellness clinic in the Midwest, is transforming the treatment of neuropathy, chronic joint pain, autoimmune conditions, and spinal health through its cutting-edge RENEW Protocols. By leveraging advanced regenerative medicine, spinal decompression therapy, and holistic wellness solutions, the clinic is providing patients with lasting relief - without surgery or long-term medications. A Natural Approach to Healing Chronic Conditions For millions suffering from nerve pain, degenerative joint conditions, and autoimmune diseases, conventional treatments often involve medications that merely mask symptoms rather than address the root cause. Abundant Health Physical Medicine is changing this narrative with a root-cause-based, regenerative approach that nourishes, restores, and heals the body naturally. Led by Sinan Gocmen, CEO and Founder, the clinic specializes in non-invasive, evidence-based therapies designed to regenerate damaged tissues, optimize cellular function, and restore overall health. Their mission is to help patients reclaim their mobility, vitality, and quality of life—without the risks and downtime associated with invasive procedures. The clinic’s regenerative medicine services are also overseen by Amanda Alongi, FRNP, a Certified Nurse Practitioner in Regenerative Medicine who manages the clinic’s stem cell treatments, bringing a high level of expertise and patient care to every procedure. Introducing the RENEW Protocols: The Future of Regenerative Healing Abundant Health Physical Medicine’s unique RENEW Protocols are tailored to help patients reverse neuropathy, repair damaged joints, rebalance autoimmune dysfunction, and relieve spinal conditions naturally. These protocols integrate cutting-edge therapies, including: 1. Reverse Neuropathy Naturally: Nourish Nerves & Restore Function Neuropathy sufferers often experience chronic numbness, tingling, burning pain, and loss of sensation due to nerve damage. The RENEW Protocol for Neuropathy focuses on nerve regeneration and inflammation reduction using: Red Light Therapy – Stimulates cellular repair and circulation. Softwave Regenerative Therapy – Promotes healing at the cellular level. Whole-Body Vibration Therapy – Enhances nerve communication and function. Hyperbaric Oxygen Therapy – Boosts oxygen levels to optimize nerve regeneration. Targeted Nutritional Protocols – Provide essential nutrients to support nerve repair. 2. Regenerative Medicine for Joint Conditions: Repair, Rebuild & Restore Mobility For those suffering from osteoarthritis, cartilage damage, or chronic joint pain, Abundant Health Physical Medicine offers advanced regenerative medicine solutions, including: Stem Cell Therapy & Biologic Injections – Stimulate the body’s natural healing response to repair joint tissue. Softwave Regenerative Therapy – Increases circulation and reduces inflammation. Non-Surgical Joint Decompression – Alleviates pressure on damaged joints for pain relief. 3. Autoimmune Disease Natural Treatment: Restore Cellular Energy & Immune Balance Autoimmune diseases often result from cellular energy depletion and immune system dysfunction. The AiRenew Protocol is designed to: Rebuild mitochondrial energy production at the cellular level. Balance the immune response to reduce inflammation and prevent further damage. Implement functional nutrition and detoxification to help the body reset and heal. 4. Non-Surgical Spine and Disc Therapy: Relieve Chronic Pain Without Surgery Back pain, herniated discs, and degenerative spinal conditions don’t always require surgery. Abundant Health Physical Medicine specializes in spinal decompression therapy, a gentle, non-invasive approach that: Alleviates pressure on compressed nerves and discs. Increases oxygen and nutrient flow to damaged spinal tissues. Combines postural correction techniques with regenerative therapies for long-term relief. A Leader in Holistic, Root-Cause Regenerative Healthcare Abundant Health Physical Medicine is not just another pain management clinic. They empower patients with real solutions that go beyond symptom relief—helping them restore their bodies and their lives. Their integrative approach makes them a trusted leader in holistic, non-surgical pain relief and regenerative medicine. Take the First Step Toward Natural Healing Abundant Health Physical Medicine is offering free consultations for those seeking lasting pain relief without surgery or medications. Call 563-275-6332 or visit www.getabundanthealth.com to schedule a consultation today! Stay connected for more updates and patient success stories: Facebook: Quad Cities Regenerative Medicine Instagram: @abundanthealthphysmed TikTok: @abundanthealthphysmed YouTube: @abundanthealthphysicalmedi3867 Media Contact Company Name: Abundant Health Physical Medicine Contact Person: Emily Castillo Email: info@getabundanthealth.com Business Phone: 563-275-6332 Country: United States Website: http://www.getabundanthealth.com/

前情提要 突发，Elevation Oncology, Inc. (Nasdaq: ELEV ) 是一家创新型肿瘤学公司，宣布，已决定停止开发 EO-3021。EO-3021 是一种 Claudin 18.2 抗体-药物偶联物 (ADC)，Elevation Oncology 正在开发该药物用于治疗晚期、不可切除或转移性胃癌和胃食管交界处 (GEJ) 癌。 石药有点难受了。 这款药物的原研是石药集团，其于 2022 年7 月将 SYSA1801 （EO-3021）的大中华区外商业权益授权给 Elevation Oncology，后者支付了 2700万美金预付款、11.5 亿美金里程碑金额及一定比例销售分成。 据报道，ELEV停止 EO-3021 临床开发的决定是基于 Elevation Oncology 第 1 阶段试验的剂量递增和扩展阶段的数据，在该试验中，使用 EO-3021 作为单一疗法治疗显示，在 36 名可评估的胃癌或 GEJ 癌患者中，客观缓解率 (ORR) 为 22.2%（95% CI：10, 39；1 例确认完全缓解和 7 例确认部分缓解），疾病控制率 (DCR) 为 72.2%（95% CI：55, 86），且在 IHC 2+/3+ 时 ≥20% 的肿瘤细胞中 Claudin 18.2 表达。在对所有入组患者（n=85）进行的安全性分析中，观察到 EO-3021 治疗总体耐受性良好，不良事件特征与之前报告的数据一致，包括最小的血液学毒性和肝毒性，并且没有周围神经病变/感觉减退。 “我们对第一阶段试验的这些结果深感失望。尽管继续证明 EO-3021 作为一种更具组合性的 ADC 具有差异化安全性，但更新的疗效数据表明，与正在开发的其他 Claudin 18.2 ADC 相比，使用 EO-3021 治疗并不符合我们的成功标准，并且不足以为患者提供具有竞争力的收益风险特征，” Elevation Oncology 总裁兼首席执行官Joseph Ferra表示。“基于这些数据，我们决定停止进一步开发 EO-3021。我要向参与 EO-3021 临床试验的患者、医生和现场协调员表示衷心的感谢。” Claudin 18.2（CLDN18.2）是一种跨膜蛋白，属于 紧密连接蛋白（Claudin）家族，在细胞间形成屏障，控制物质的选择性通过。它的生物学特性使其成为 肿瘤治疗的热门靶点，尤其在胃癌等消化道肿瘤中备受关注。 Claudin 18.2 在 约50%~80% 的胃癌 患者中高表达，且表达量越高，病情通常越严重，在目前缺乏对抗胃癌手段的当下，这对胃癌来说是一个十分理想的靶点。 而且目前获批来看，只有去年2024年10月18日，安斯泰来宣布其靶向Claudin 18.2（CLDN18.2）的抗体Vyloy（zolbetuximab）获得FDA批准，与含氟嘧啶和铂类的化疗方案联合使用，用于局部晚期不可切除或转移性、HER2阴性的胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌成人患者的一线治疗。 l来源：biotech share 并且该药的疗效似乎也不是那么理想，所以Claudin 18.2 ADC药物大有可为。 目前ADC研发靶点榜排名靠前，很火热。 但事实上，加上这次石药出海的ADC，Claudin 18.2 ADC药物好像表现都不是特别理想，此前科伦博泰于2023年10月21日收到默沙东的正式书面通知，决定终止两项临床前抗体偶联药物（ADC）的合作，其中包括针对 Claudin 18.2 靶点的 ADC 项目。 去年礼新医药的超十亿美元的CLDN18.2 ADC药物LM-302的全球权益也被BMS退回。 目前已进入 Claudin 18.2  3 期临床的企业有石药、康诺亚、信达、恒瑞和礼新，但暂时好像没看到哪个的药效是创世性的。 所以可能国外的接连退货考虑的是药物的国际竞争所需要的开创性药效，至于国内竞争暂时来说也许1》0就行吧。 目前而言，胃癌是一块儿庞大的市场，1大于0，先进入先收获，但更好的肯定是谁能做出开创性的药物，未来十年的荣华富贵享用不尽。 免责声明：本内容依据网络公开内容写作，仅代表作者个人观点，与公司或其他机构无关。本内容不构成投资建议或暗示，请审慎判断并自行承担与此相关的投资风险，不对因使用本次内容所导致的任何损失承担任何责任。部分图源网络，若您发现我们转载、引用的内容未注明来源或存在版权纠纷，请及时与我们联系，我们将尽快处理/删除。