CTx-1000

在罕见病新药审批趋严的逆风下，Denali Therapeutics凭借其独创的血脑屏障递送技术，成功拿下近20年来亨特综合征领域的首个创新疗法。这不仅是一款新药的胜利，更是一个技术平台的正名。 2026年3月25日，对于全球亨特综合征（Hunter Syndrome）患者家庭而言，是一个等待了近20年的“破冰日”。 Denali Therapeutics（纳斯达克股票代码：DNLI）今日宣布，美国FDA已授予其酶替代疗法Avlayah™ (tividenofusp alfa-eknm) 加速批准。 这不仅是近20年来首个获批治疗该罕见溶酶体贮积病的新机制疗法，更是全球首个获得FDA批准、专门设计用于穿透血脑屏障（BBB）的生物制剂。 这一批准标志着Denali的TransportVehicle™ (TV) 平台正式从实验室概念走向商业化临床，为神经退行性疾病的治疗打开了新的想象空间。01. 悬了20年的刚需：让药物“入脑” 亨特综合征（MPS II）是一种罕见的X连锁隐性遗传病，患者因体内缺乏艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（IDS），导致糖胺聚糖（GAGs）在全身细胞中异常堆积。 在过去的20年里，虽然已有酶替代疗法（ERT）上市，但它们面临一个致命的短板：无法穿透血脑屏障。 这意味着，旧疗法只能缓解患者的外周器官症状（如肝脾肿大），却无法阻止GAGs在大脑中的堆积。对于约70%的重型患者而言，进行性的认知衰退、行为障碍和神经功能损伤依然是无法逃避的噩梦。 Avlayah的获批，终于补上了这块最关键的拼图。 Denali Therapeutics联合创始人兼首席执行官Ryan Watts博士表示： “AVLAYAH的批准为亨特综合征社区开启了新时代……这一里程碑验证了我们的TransportVehicle平台及其克服生物制剂跨越血脑屏障这一长期挑战的潜力。”02. 硬核科技：转铁蛋白受体（TfR）的“特洛伊木马” Avlayah之所以能“入脑”，核心在于Denali深耕多年的TransportVehicle™ (TV) 平台技术。 传统的酶替代药物是大分子蛋白，很难通过血脑屏障。Denali的科学家对IDS酶进行了工程化改造，将其与一个能与转铁蛋白受体（TfR）结合的Fc片段融合。 简单来说，TfR是血脑屏障上天然存在的“运输通道”。Avlayah就像是一个伪装成“铁元素”的特洛伊木马，通过与TfR结合，利用受体介导的转胞吞作用，顺利“骗”过血脑屏障，将IDS酶精准递送至中枢神经系统和外周组织。 临床数据验证了其强大的“清障”能力： *生物标志物大幅下降：在I/II期临床试验中，治疗24周后，患者脑脊液中的硫酸乙酰肝素（CSF HS）水平较基线平均降低了91%。 *恢复正常水平：93%（41/44）的受试者在治疗24周后，其CSF HS水平降至非亨特综合征人群的正常范围内。 *多系统获益：长期数据显示，患者肝脏体积恢复正常，听力阈值改善，且在适应性行为和认知测评上表现出改善趋势。03. 审批逆风下的突围：生物标志物的胜利 此次获批的背景颇具深意。近期FDA对罕见病新药的审批态度明显收紧，多款重磅候选药物接连折戟。就在上个月，另一款针对亨特综合征的基因疗法也因数据问题被拒。 在这样的“逆风”下，Avlayah能够成功突围，关键在于其扎实的科学数据和FDA对替代终点的认可。 FDA此次批准是基于CSF HS的降低作为替代终点，该指标被认可可合理预测对神经系统表现的临床获益。这不仅是对Avlayah疗效的认可，也为未来罕见病药物利用生物标志物加速审批树立了标杆。 当然，作为加速批准，Denali仍需通过正在进行的全球II/III期COMPASS研究来验证其临床获益，以支持后续的完全批准。04. 商业价值与未来展望 对于Denali而言，Avlayah的商业化落地具有多重战略意义： *首款商业化产品：这是Denali从研发型Biotech向Biopharma转型的关键一步。公司已明确，Avlayah将在获批后两周内登陆美国市场。 *获得优先审评券（PRV）：凭借此次批准，Denali获得了一张极具价值的罕见儿科疾病优先审评券。这张券不仅可用于加速自家管线（如帕金森病、ALS等）的开发，也可转让变现，为后续研发提供充足“弹药”。 *平台价值验证：最重要的是，Avlayah的成功证明了TfR介导的转运技术是可行的。这意味着Denali的TV平台有能力解决更广泛的神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）的药物递送难题。 从患者组织在FDA门口的抗议，到如今新药的获批，亨特综合征的治疗走过了一条漫长而曲折的路。Avlayah的上市，不仅给患者家庭带来了留住认知与未来的希望，更向整个生物医药行业证明：只要锚定未满足的临床需求，把科学做扎实，即便是“血脑屏障”这样的铜墙铁壁，也终将被攻克。 降糖减重双杀！国产三靶点新药UBT251完胜司美格鲁肽，剑指全球市场 67亿美元“豪赌”！默沙东拿下CML赛道“王炸”，谁是下一个被追逐的标的？ 破冰“渐冻症”！首创新药CTx1000完成首例给药，直击97%患者病理核心 重磅来袭，又一国产“全球首个”救命药申报上市 最新研究表明人类“黄金睡眠”时长应该遵循——七上八下（七小时以上八小时以下）

点击蓝字关注“基因狐” 点亮星标 获取更多精彩内容~ ▉ 导语 肌萎缩侧索硬化 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 俗称“渐冻症”，是一种累及上下运动神经元 (molor neurons, MNs) 的神经退行性疾病，其特征是大脑和脊髓中的MNs进行性丢失导致的运动功能逐渐丧失。目前，已发现50多个与ALS相关的致病基因，但其发病原因尚不明确，可能与遗传、环境等多种因素有关。ALS在我国的发病率为1.62人/10万人，患病率为2.98人/10万人，发病人群以中年男性为主，已纳入我国《第一批罕见病目录》。近日，Celosia Therapeutics公司宣布，其用于治疗肌萎缩侧索硬化 (ALS) 的潜在同类首创 (first-in-class) 在研AAV基因疗法CTx1000已在悉尼麦考瑞大学医院成功完成1b期KOANEWA临床试验的首例患者给药。这一里程碑进展不仅标志着针对ALS核心病理驱动因素的全新疾病修饰疗法正式从实验室走向临床，更是给全球“渐冻症”患者群体带来了新的希望。 ▲ 来源 iStock ▉ 靶向TDP-43毒性蛋白，惠及绝大多数"渐冻症"患者 肌萎缩侧索硬化 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 俗称“渐冻症” 是一种累及上下运动神经元 (molor neurons, MNs) 的神经退行性疾病，其特征是大脑和脊髓中的MNs进行性丢失导致的运动功能逐渐丧失。目前已获批的疗法如利鲁唑、依达拉奉等仅能提供有限的生存获益。 近日，Celosia Therapeutics公司宣布，其用于治疗肌萎缩侧索硬化 (ALS) 的潜在同类首创 (first-in-class) 在研AAV基因疗法CTx1000已在悉尼麦考瑞大学医院 (Macquarie University Hospital) 成功完成1b期KOANEWA临床试验 (NCT07401121) 的首例患者给药。这一里程碑进展不仅标志着针对ALS核心病理驱动因素的全新疾病修饰疗法正式从实验室走向临床，更是给全球“渐冻症”患者群体带来了新的希望。 反式激活应答DNA结合蛋白43 (transactive DNA binding protein 43, TDP-43) 是TARDBP基因编码的一个多功能的DNA和RNA结合蛋白，在RNA转录、选择性剪接及mRNA稳定性调节等过程中发挥重要作用。TDP-43可通过多种通路影响神经元功能，与ALS患者的临床表现及预后密切相关，提示病理性TDP-43蛋白可能是ALS的重要诊疗靶点。 研究表明，在高达97%的ALS患者中发现TDP-43蛋白由细胞核错误定位至细胞质，并伴有过度磷酸化、多聚泛素化、乙酰化、多腺苷二磷酸核糖基化等多种蛋白异常修饰，最终促使病理性TDP-43蛋白包涵体在细胞质中异常聚集，产生直接的细胞毒性，干扰细胞内运输、蛋白质稳态等多个环节，严重影响运动神经元的存活与功能维持，造成相关细胞功能障碍。然而TDP-43一直被业界视为是一种“不可成药”靶点。如果盲目清除所有TDP-43，会导致细胞核内正常的TDP-43功能丧失，引发灾难性的异常mRNA剪接，加速神经元死亡。 ▲ TDP-43在ALS中的部分病理机制 CTx1000的开发源自麦考瑞大学Lars Ittner教授和Yazi Ke教授团队2024年4月在国际顶级神经科学期刊《Neuron》发表的一项突破性发现。研究团队通过细菌双杂交等高通量筛选手段首次鉴定出一种能够特异性结合并清除病理性TDP-43的独特分子14-3-3θ蛋白，Celosia公司获得了这项颠覆性发现的全球独家授权，并以此为蓝图对其进行临床转化。CTx1000采用优化的AAV9载体通过单次单次经小脑延髓池 (intracisterna magna, ICM) 给药向神经元细胞递送一种14-3-3θ蛋白和降解标签的嵌合分子，特异性清除有毒的TDP-43蛋白聚集体，从根源上阻断疾病进程。 ▲ Annika van Hummel博士，Yazi Ke教授和Lars Ittner教授 14-3-3蛋白是一类在大脑中广泛存在的蛋白质，含量占大脑中总可溶性蛋白的1%，包含多种亚型且具有类似分子伴侣的活性，可以参与细胞周期调控、信号传导、神经发育和突触可塑性，能够阻止与神经退行性疾病相关的毒性蛋白聚集体的聚集以及在细胞质中的积累。研究表明，14-3-3蛋白在其他神经退行性疾病中，如亨廷顿舞蹈病 (HD)、1型脊髓小脑性共济失调 (SCA1) 也可能具有致病相关性。 ▲ 论文截图 临床前研究表明，CTx1000不仅能够成功阻断疾病的进展 (即使在疾病晚期给药依然有效)，甚至在部分模型中展示出了逆转疾病表型的潜力：使小鼠的生存期延长38.5%，瘫痪延迟63.9%，而且具备高度的特异性。CTx1000摆脱了传统ALS药物治标不治本的困境，直击占ALS病例97%以上的TDP-43病理蛋白，具有改变疾病自然病程的巨大潜力。 ▲ CTx1000临床前数据 正在进行的KOANEWA临床试验不仅旨在评估CTx1000单次给药的安全性与耐受性，更设定了丰富的次要探索性终点，研究团队将同步监测多种生物标志物 (如神经丝轻链NfL) 和临床量表。Lars Ittner教授表示：“这是人类首次在ALS患者体内直接评估靶向TDP-43的治疗潜力，我们对能够从实验室走向临床深感自豪。” ▉ 关于肌萎缩性侧索硬化症 肌萎缩侧索硬化症 (Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)，俗称“渐冻症”，是一种危及生命且无法治愈的神经退行性疾病，其发病过程累及连接大脑和脊髓的运动神经元，患者大脑失去对肌肉的控制能力从而导致瘫痪，呼吸衰竭而死亡。虽然绝大多数ALS病例是散发性的 (sALS)，但约10%的病例是家族性的 (fALS) ，主要为常染色体显性，很少为X连锁或隐性遗传。 目前，全球ALS药物研发管线虽然拥挤，已有超过100个在研项目，但失败率极高，临床转化挑战巨大。此外，ALS的早期临床表现具有高度异质性，而且缺乏特异的生物学确诊指标，使其早期诊断具有挑战性。目前，已经鉴定的与ALS相关的基因就多达50多种涉及120种遗传变异，主要包括蛋白质稳态和运输相关基因、RNA代谢相关基因、线粒体功能相关基因、TAR DNA 结合蛋白、轴突运输和细胞骨架动力学相关基因以及炎症和非细胞自主性细胞毒性相关基因等。 目前，治疗ALS可供临床选择的药物仍很有限，远不能满足临床的治疗需求。由于ALS具有异质性以及复杂性的特点，众多学说只能解ALS的部分病理机制。因此，亟需探究ALS发病机制、开发新型有效的ALS治疗药物。未来，靶向神经炎症药物、基因治疗药物及细胞-基因联合治疗是ALS治疗的新方向。 ▲ Celosia公司研发管线布局 应广大网友要求，基因狐特别推出旗下「智健荟科学社群」，诚邀您的加入！ ⚠️友情提醒：智健荟科学社群严格保护个人隐私及信息安全，不会主动拉任何形式的患者微信群，谨防上当受骗！ 扫码备注「智健荟」了解更多 信息基于公开资料，仅供参考，不构成医疗或投资建议。原创文章，未经授权允许严禁转载！ 资料来源 [1]. https://www.celosiatx.com/ [2]. 杨天米,商慧芳. 肌萎缩侧索硬化的药物治疗进展[J]. 重庆医科大学学报,2024,49(5):536-541. [3]. 时诗宇,张钰,刘亚玺,牛琦.病理性TDP-43蛋白在肌萎缩侧索硬化诊疗中的研究进展[J].中华神经医学杂志,2025,24(3):304-309. [4]. 其他公开资料 版权声明：本公众号署名原创的文章仅为个人学习笔记，且只用于交流学习目的，无意剽窃和抄袭，若涉及版权问题或标记有误，烦请留言联系，将第一时间更正或删除。 免责声明：本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，仅供读者参考。 推荐阅读 2020-2025：AAV基因治疗安全警示录！ 世界首例，又一款罕见病体外基因疗法取得积极进展！ 850亿豪赌，诺华深度布局RNA疗法，剑指神经肌肉系统罕见病！ 又一款罕见病AAV基因疗法获FDA批准上市，定价259万美元！ 突破，又一款罕见病AAV基因疗法冲刺“加速批准通道”上市！ 喜忧参半，一款罕见病AAV基因疗法I/IIa期临床数据发布，剂量限制性毒性成核心挑战！ 重大突破，一款阿尔茨海默病 (AD) AAV基因疗法I/II期临床取得积极顶线结果！ Nature | 刘如谦教授团队发布“通用型”基因编辑策略，罕见病有望进入“广谱治疗”新时代！ 重大突破！FDA开启个性化基因编辑“平台化”审评时代，罕见病治疗有望迎来新纪元！ 重磅突破！首款体内(in vivo)基因编辑疗法临床前数据惊艳，即将进入人体试验，我们离治愈遗传性罕见病还有多远？ 100%响应率，又一款罕见病AAV基因疗法获美FDA突破性疗法认定，上市进展加速！ 千亿AAV赛道大洗牌：巨头退场、天价困局，基因疗法的“下半场”怎么玩？ 突破，首款罕见病体内基因编辑疗法完成III期临床患者入组，冲刺2027年上市！ 《自然-生物技术》| 个体定制化CRISPR基因编辑治疗迈入新纪元！ “点赞”“分享”“推荐”，让更多人看到 撰文/排版/编辑：基因狐 转载、投稿、合作请联系：25378137@qq.com