Amyotrophic Lateral Sclerosis

药价是医药行业永恒的话题，而且越来越永恒地纠缠不清。药价辩论的双方，一边是付款者，以公共医疗健康保险计划和雇主保险计划，以及参保人为代表，他们是付款方；另一边是制药公司，他们代表收款方。站在中间的，是那些把控中间环节的代表，诸如左右通吃的PBM（药品福利管理者）。Bloomberg最近的一篇文章（图1）针对的是大热的减肥药物Wegovy的价格问题，他们的切入点很特别：生产成本。图1. Bloomberg文章截图生产成本是制药公司和CDMO的商业机密内容，外人基本上无从置喙，但也可以见微知著地估计一个大概。Bloomber援引JAMA Network Open的论文（图2），表明每月1000美元左右的四剂的GLP-1受体激动剂多肽Semaglutide，其每月剂量的生产成本在0.89-4.73美元之间。图2. JAMA文章截图对此，佛蒙特州参议员，美国参议院健康、教育、劳工和养老金 (HELP) 委员会主席Bernie Sanders在他的推特上发文，再度表明声讨制药公司制定过高药物价格的行为。Sanders就是前不久以强硬手腕要求默沙东、强生和BMS的首席执行官参加听证会的那位参议院。Sanders在他的推文中直言不讳地向诺和诺德发出灵魂质问，“除了贪婪”之外，还有什么理由可以将美元生产成本不足5美元的Ozempic标价近1000美元，而在德国人们只需为此支付59美元？并且强调，诺和诺德必须大幅度降低Ozempic在美价格（图3）。图3. Bernie Sanders推文截图药品生产成本往往属于保密内容，只有制药公司和CDMO清楚，外人几乎无法得到准确信息。但众所周知的是，drug product的成本（包括活性药物中间体）在很多情况下只占据药品标价的极小一部分，就像JAMA Network Open发表的论文中描述的那样，这个结论一点都不让人吃惊。有研究发现，Ozempic生产过程中的最大成本可能并不来自于semaglutide，而是用于注射的一次性注射笔。这支注射笔每月使用一支，成本大约在2.83美元左右。相比之下，Ozempic 中的活性药物的生产成本约为每月30美分（1 mg剂量而言）。Semaglutide的每公斤成本据称超过7万美元，相当于1 mg 7美分，一周注射一次的话相当于一个月注射4.29次（以30天计），那么一个月的成本大约就是30美分。Ozempic的其他成本包括他成本包括每支笔的灌装成本（每月剂量估计为 20 美分）和其他化学成分，包括excipient（估计每月剂量为 15 美分）。药品价格和生产成本之间是否具有关联性？如果我们接受Ozempic每月剂量的生产成本不超过5美元的这个事实，那么是否可以理直气壮地以此作为凭据挑战其在美国将近1000美元的标价？恐怕不能。在为其产品的高价格辩护的过程中，制药公司根本就没有将生产成本作为依据。药物（新药）标价与生产成本之间原本就没有显著性的关联，这是业内基本都接受的共识。以前工作中接触的一款药物，据称其API成本只占据了价格的1%。如果拿Ozempic来对比，后者1000美元的每月价格对应的API成本只有0.3美元，也就是0.03%的比例，1%已经算是较高的情况了。药品标价与生产成本无显著性关联的一个最好说明就是前不久刚刚经历临床失败的ALS药物Relyvrio。这款Amylyx Pharmaceuticals开发的肌萎缩侧索硬化症（俗称渐冻症）药物2022年9月获得了FDA的加速批准。这款药物包含两个简单的活性成分：苯丁酸钠sodium phenylbutyrate和牛磺酸二醇taurursodiol。在获得加速批准之后，Amylyx的III期验证性研究表明了Relyvrio的无效性。在主要终点上的得分与对照组比较的p值为0.67，远高于设定的显著性水平α （0.05）。这表明 Relyvrio从统计学的角度来看与安慰剂没有显著性区别。除了主要临床终点之外，Relyvrio上市后研究的次要终点，即患者报告的生活质量、呼吸功能或生存率的改善也都没有实现。就是这样一款接近安慰剂的药物，它的活性成分生产成本有多高？单看苯丁酸钠sodium phenylbutyrate和牛磺酸二醇taurursodiol这两款简单小分子的化学结构，即便没有详细信息，人们心中对其生产成本也应该有一杆秤。Taurursodiol是一种廉价的营养补充剂，属于牛磺酸类似物，通常被用作消化助剂和肝脏支持，有时作为营养补充剂出现。而苯丁酸钠看上去更像是一个合成其它复杂化合物的原材料。那么Relyvrio的标价几何呢？每年16.3万美元。2023年销售3.81 亿美元，获得 4900 万美元的利润。药物价格与研发成本之间存在关联吗？制药公司从来不会用生产成本作为依据维护药物的高价格，但很多制药公司会选择研发成本作为高药价的背书，包括同类药物中“壮志未酬”未能撞线的先驱者所产生的研发成本。那么药物价格和研发成本之间存在显著关联吗？JAMA Netw Open上发表的另一篇文献研究了药价与研发成本之间是否存在关联。研究者选取了2009 年至 2018 年FDA 批准的60种新药价格与研发投资之间的关系作为研究对象。结果发现，新药上市时的标价（R2 = 0.0005，p值=0.87）或上市后 1 年后的净价格（R2 = 0.007，p值 = 0.73) 与药物研发成本之间不存在相关性。线性回归模型（linear regression model）显示，研发投资与药物标价之间没有关联。这项研究的结果表明，研发投资并不能解释样本中 60 种药物的标价。如果制药公司继续利用“研发投资”作为论据来支持高药价的合理性，他们应该提供出更多的数据来作证这一论点。即便对于超罕见病的疗法，其高昂价格也不应该从研发成本的角度解释，而是从潜在的市场规模和药物价值出发。唯一能够解释药物价格的，是它们的价值。这听上去似乎有些像废话，但price和value是两个不同的概念。什么是价值呢？简单地说，就是体现在购买者为产品支付价格的意愿。例如刚获批的Orchard早发性异染性脑白质营养不良基因疗法Lenmeldy，其425万美元的价格超过了美国非营利组织临床与经济评论研究所建议的230 万美元至 390 万美元的区间，对此Orchard Therapeutics 在其声明中表示，Lenmeldy的价格“反映了其临床、经济和社会价值”。又如2019 年获批的脊髓性肌萎缩症基因疗法Zolgensma。诺华为每剂Zolgensma指定了210万美元的价格，并允许分期付款（5年）的方式支付费用，这使得Zolgensma的费用与第一款脊髓性肌萎缩症药物的成本Spinraza可比。诺华还认为，一次性治疗带来的变革性效益和长期价值为Zolgensma的高价提供了背书。也就是说，Spinraza疗法穷患者一生所产生的费用，与一次性的Zolgensma疗法相当，这就是用价值解释价格的案例之一。又如Bluebird Bio 针对β地中海贫血的基因疗法Zynteglo刚被开发出来时，Bluebird 将单次治疗的价格定为 150 万欧元（180 万美元），但市场表现欠佳，于是Bluebird将这款基因疗法退出了欧洲市场，转而专注于美国，同时将治疗成本上调到每剂280万美元。Bluebird Bio认为，Zynteglo的治疗可以帮助患者节省大量成本，因为此前针对地中海贫血的定期输血疗法或者干细胞移植，同样会造成高额的成本，因此参照这些疗法，Bluebird Bio对他们指定的280万美元的基因疗法给予了背书。以上都是基因疗法的案例，我们再举一个小分子疗法，就是刚刚获得FDA批准的第一款代谢功能障碍相关脂肪型肝炎（MASH）疗法，Madrigal的小分子口服制剂Rezdiffra（有效成分resmetirom）。其研发成本数据不得而知，但根据其结构来看，它的制造成本不应该高于产能非常有限的GLP-1多肽。然而ICER （临床与经济评估研究所）去年五月曾经估算过，如果resmetirom的价格定在每年在 3.96万美元到 5.01万美元之间，那么它就属于具有成本效益的药物。最终这款小分子药物的年标价被定在4.74万美元左右上，远高于semagltuide和tirzaptide。小分子药物中也不乏超过100万美元的天价药物。例如102万美元的Ipsen的进行性骨化性纤维发育不良（FOP）疗法Sohonos（Palovarotene）以及Eiger BioPharmaceuticals 100万美元的Hutchinson-Gilford 早衰综合症疗法Zokinvy（Lonafarnib）。如果说价格和研发成本和生产成本有什么关联的话，那么开发商为产品制定的价格，必须能确保他们收回研发成本和生产成本。但在覆盖这些成本的基础之上，究竟应该设定怎样的溢出值，这就是一个非常复杂的问题了，涉及到市场规模、同行竞争、中间环节的“盘剥”（回扣与折扣），专利时间和市场独占期的长短等众多因素了。例如诺和诺德曾经表示过，他们的semaglutide产品销售收入中，有75%用于回扣与折扣。无论这个“藉口”找的是否到位，这些“不透明”因素无疑使得价格成为了开发商最为倚重的工具。价格与成本之间并不存在人们头脑中的绝对关联，就连经济思想先驱亚当∙斯密早在18 世纪的著作《国富论》中都有阐述。这位苏格兰哲学家和经济学家指出，“生产成本与市场上实际购买商品价格无关。当买家来到市场时，他从不询问生产成本，以及卖方在生产商品时花费了多少费用。”因此说，开发商搬出高昂的研发成本来解释高药价，是站不住脚的，但似乎又攻不破。你说药物的价格远高于研发成本（如果你有研发成本的数据的话），他会说，那还有很多相关联的研发没有走到终点，因此它们的成本也要揉入这款产品之中。你又找出那些项目的投入，证明价格还是高。他会说，我这款产品就剩几年的市场独占期了，之后不仅要面临仿制药，FDA还要有可能在上市后九年（小分子药物）开启价格谈判，我的利润肯定会受影响。你说即便如此，药价和销售额也足够覆盖这些成功并产生利润了。他会说，那这中间还有大量回扣和折扣，卖药的钱只有一部分落入了开发商的腰包。你问，那折扣和回扣有多少？他会说，折扣付款人知道，回扣PMB不让说，这都是商业机密。辩论结束。药价当然必须覆盖开发和生产成本，没有人会做赔本而买卖。但标价多少，就不是成本决定的了。价格实际上是购买者支付意愿的函数，而不是产品投资的函数。举个例子，如果在一个寒风凛冽的冬天出现了供暖供电中断，那么此时煤炭的价格还与它的成本有关吗？或者说CBD的房价是否合理，有人要去质疑它的地皮价格和建造成本吗？这里并不是说制药公司等同于奸商，只是为了说明他们对于产品的定价与其研发成本之间并无关联性。这也在一定程度上解释了上文提到的Relyvrio为什么敢于标出16.3万美元的价格。这个看不见的力量实际上也在一定程度上对FDA的监管决策产生了影响。Relyvrio的II期研究CENTAUR给出了不令人乐观的结果。FDA 的第一个顾问小组于 2022 年 3 月以 6 比 4 的投票拒绝批准该药物，而第二个小组在六个月后却改弦更张，投票支持加速批准，但仍然对 Relyvrio 的功效保留了怀疑。据报道，FDA在审批Relyvrio的进程中得到了一份有 5 万人签名的请愿书。患者权益倡导者的意见显然对FDA的决定起到了一定作用。ALS（渐冻症） 是一种罕见的、破坏性的进行性疾病，影响运动神经元功能，通常在症状出现后两到三年内致命。美国只有约 3万名 ALS 患者，但最终却搞到了一张五万人签名的请愿书。很难说FDA在做出加速批准Relyvrio时是否有投鼠忌器的掣肘。从这个角度不难看出ALS 患者为这款药物支付的意愿，尽管彼时Amylyx可能尚未对Relyvrio标出16.3万美元的“天价”。为什么ALS无效的16.3万药物没有引发轩然大波，而GLP-1减肥药的价格却成为众矢之的？背后的原因比较复杂，但还是离不开价值这一核心。作为一种罕见疾病，ALS面临着巨大的疗法未满足现状。行业领域内但凡出现一丝微小的进步力量，都会被视作希望，因此价格在其潜在的价值面前就有些不那么重要了。反观肥胖症，尽管越来越多的人已经将其视为一种疾病，但仍然有很多人怀疑其作为药物的价值（并非功效），尤其是考虑到这种药物可能需要终生服用，将会对公共健康保险计划和雇主保险计划带来沉重的负担，它的价格问题就成为了不可回避的论战焦点。这也解释了美国联邦政府选择十款药物作为IRA法案下的价格谈判的原因。它们都是为Medicare造成了极大经济负担的药物，因此它们的价格必然成为联邦政府终点关注的对象。结 语Concluding Remark购买者应不应该为研发投入支付金钱？这件事情很难说清楚。就像那副价格昂贵的“拐”一样，背后可能的确有很多只“甩丢的鞋”，但是买拐的是否应该为鞋埋单？这可能就是仁者见仁智者见智的话题了。不过对于制药行业来说，确定的因素是，只有他们存在下去并且有意愿为各种疾病和适应症开发新的更好疗法，人类的健康才能得到更大的保障。Reference：Barber, M. J. Estimated Sustainable Cost-Based Prices for Diabetes Medicines. JAMA Netw Open. 2024;7(3):e243474. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.3474Wouters, O, J. et al. Association of Research and Development Investments With Treatment Costs for New Drugs Approved From 2009 to 2018. JAMA Netw Open. 2022;5(9):e2218623. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.18623.Smith, A. Stock Watch: Acadia And Amylyx Trial Failures Were No Shock. Scrip. 26. 03. 2024.Carroll, J. Do big R&D budgets justify US premium drug prices? No way, analysts scoff. Endpoints News. 08. 03. 2017.Cohen, J. Pharmaceutical Industry Ought To Justify Drug Prices On Value, Not R&D Costs. Forbes. 01. 06. 2023.Ozempic, Novo’s $1,000 Diabetes Shot, Can Be Made for Under $5 a Month. Bloomberg. 27. 03. 2024从 “皇帝新衣”撤市和历史首封特殊CRL看FDA加速批准单抗统治下的倔强，小分子阿尔茨海默病疗法Ferring首席科学家杨翼博士：肥胖症疫苗离我们还有多远？点击阅读原文，了解更多！

2012年，谷歌宣布关闭其2008年推出的第一个医疗保健项目Google Health，这是这家科技巨头企业在医疗健康领域的一次失败。不过，Google Health的关闭并未阻挡谷歌在医疗健康前进探索的步伐。一年后，谷歌带着更大野心重返医疗战场。2013年9月18日，谷歌宣布成立一家针对衰老及相关疾病的生物制药公司Calico Life Sciences（下文简称Calico），着眼于衰老和死亡的相关研究。2015年，Calico和另一家生命科学公司Verily并入谷歌母公司Alphabet，作为两个专注于医疗健康的部门，在Google Health关闭后继续运营。十余年来，谷歌追逐医疗梦的步伐从未停止，Calico成为其逐梦生物制药、实现“逆转衰老”队伍中的一员。谷歌联合创始人创建，基因泰克前董事长担任CEOCalico成立的初衷源自谷歌风投（Google Venture）合伙人Bill Maris的想法。当时，Bill Maris在生物医疗领域并未发现有聚焦人类衰老研究的企业。因此，他找到谷歌联合创始人谢尔盖·布林（Sergey Brin）和拉里·佩奇（Larry Page），讨论成立一家致力于寻找人类衰老原因并研发出延长人类寿命的干预方式的公司。不过，当Calico成立的消息一出，舆论哗然。美国《时代周刊》以封面标题的形式质疑：“谷歌能战胜死亡吗？”面对质疑，拉里·佩奇在接受《时代周刊》的访谈时回应道，“在某些行业，从一个想法到实现需要10年或20年的时间，医疗保健就是其中之一。我们应该为真正重要的事情努力，这样10年或20年后我们就完成了这些事情。1”因此，为了在10年或20年后实现“战胜死亡”这一愿景，Calico快速招聘行业专家，组建了一支让公司快速运转起来的团队。首先，Calico找来苹果公司现任董事长Arthur Levinson出任公司CEO。加入Calico前，Arthur Levinson曾是基因泰克公司的前董事长和CEO。除苹果公司董事长一职外，Arthur Levinson还是谷歌董事、基因泰克董事会主席，并且还担任博德研究所（Broad Institute）董事会成员，以及纪念斯隆-凯特琳癌症中心、加州定量生物科学研究所（QB3）等研究中心的科学顾问委员会成员。值得一提的是，Arthur Levinson的加入为Calico吸引了众多生物科学领域和计算机科学领域专家的加入，其中便包括基因泰克前科学副总裁、基因组学奠基人David Botstein。现任Calico首席科学官的David Botstein是一位具有30多年研究经验的遗传学专家。1963年，他毕业于哈佛大学，曾在麻省理工学院生物系主任Maurice Sanford Fox的指导下工作。获得博士学位后，他在麻省理工学院任教，并成为学院遗传学教授；1987年，他加入基因泰克成为公司科学副总裁。值得一提的是，1980年，他和同事提出了一种构建遗传连锁图谱的方法，该方法被用于鉴定多种人类疾病基因。同时，为了加速发现在“鼹鼠能活30年、普通老鼠仅能活1—3年”现象中鼹鼠的“长寿基因”并推进延长寿命的药物研发，Calico还招纳了开启抗衰浪潮的辛西娅·凯尼恩（Cynthia Kenyon）担任衰老研究副总裁。Cynthia Kenyon是目前衰老分子生物学和遗传学领域最重要的权威专家之一。她毕业于麻省理工学院，曾在诺贝尔奖得主Sydney Brenner的指导下完成博士后研究，随后成为美国癌症协会教授，目前是美国国家科学院院士和美国国家癌症研究所院士。值得注意的是，1993年，Cynthia Kenyon在实验室中发现单个基因daf-2发生突变可以使线虫寿命增加一倍，该研究表明，衰老并非以偶然的方式“自然发生”，相反，衰老速度受到基因控制，该实验室也成为首个发现基因可以影响动物寿命的实验室。在Calico，Cynthia Kenyon的研究得到了几乎不设上限的资金支持，在此基础上，经过多年的研究，Cynthia Kenyon发现了多个与衰老相关的基因和途径。除了履历显赫的创始人和经验丰富的两位研究者，Calico的科学顾问委员会中也“众星云集”，其中包括普林斯顿大学校长、分子遗传学家Shirley M. Tilghman博士；斯坦福大学衰老和年龄相关疾病分子基础实验室（Brunet Lab）负责人Anne Brunet博士；斯坦福大学计算、进化和人类基因组学中心（CEHG）联席主任Jonathan Pritchard博士；以及哈佛医学院遗传学教授、鲁夫昆实验室（Ruvkun Lab）负责人Gary Ruvkun博士。除此之外，为了进一步加快衰老及相关疾病的研究，以开发创新型药物。Calico还雇了不同研究领域的明星专家，组成了一个35人的高级研发人员团队，为衰老研究提供研发动力。与艾伯维合作，旨在打造衰老研究领域的“贝尔实验室”在宣布Calico成立之时，拉里·佩奇曾表示，公司的使命是“打造衰老研究领域的贝尔实验室”，并且能够提出一个与晶体管一样重要、对人类有用的突破来延长人类寿命。为了实现这一伟大愿景，谷歌将充足的资金、优秀的人才、顶尖的技术都倾注到Calico。但Calico的“野心”不仅仅是停留在做简单的衰老及衰老相关疾病研究，而是在探究更深层次的衰老的基础上，窥探逆转衰老的真正秘诀。在谷歌的全力支持下，Calico与多家企业和研究机构达成了合作关系，包括艾伯维、C4 Therapeutics、Broad Institute和Ancestry.com4家生物科技企业，以及巴克衰老研究所、美国杰克逊实验室、麻省理工学院－哈佛大学布罗德研究所等多家研究所，围绕发现、开发和商业化衰老疾病的疗法开展相关合作。其中，最引人注目的是Calico与艾伯维累计高达25亿美元的合作。2014年，Calico宣布与艾伯维达成一个长期合作协议，双方将共同开发针对神经退行性疾病、癌症等衰老相关疾病的创新疗法。此外，Calico和艾伯维将各自投资2.5亿美元，以帮助Calico在旧金山湾地区创建研究设施。此次合作后，Calico和艾伯维分别在2018年、2021年两次宣布将合作延长至2025年，每次合作额外投入的资金皆为10亿美元。根据双方合作协议条款，Calico继续负责合作项目的研究和早期开发至2a阶段，直到下一个十年。艾伯维则继续支持前者的研发工作，并在完成中期测试后，可选择后期开发和销售方面。如果药物开发成功，双方将平均分担成本和利润。三次合作让Calico的资金池里总共累积了25亿美元研发资金，双方目前已合作产生了20多个针对免疫肿瘤学和神经退行性疾病的早期项目，并且将三个靶点推进至临床试验阶段。Calico和艾伯维合作推进临床的在研管线 图源：艾伯维官网其中，ABBV-CLS-7262是一款口服eIF2B激活剂，目前被开发用于治疗白质消失病（VWM）和肌萎缩侧索硬化症（ALS），由科学家彼得・沃尔特（Peter Walter）参与研究开发。eIF2B是一种细胞内的蛋白质复合物，可调节蛋白质合成，维持神经元的健康和功能。当神经元应激时，综合应激反应通路（ISR）的激活会抑制eIF2B的活性，导致蛋白质合成受损和应激颗粒的形成，从而影响蛋白质稳态和机体恢复力。而VWM则是由eIF2B突变引起，当eIF2B突变发生时，ISR同时被慢性激活，而ISR在大脑中长期激活时，最终会导致白质退化。因此，ABBV-CLS-7262被认为可有效抑制ISR，并且可能重启细胞的蛋白质生产并恢复机体能力。研究数据显示，在动物试验中，研究人员用ABBV-CLS-7262治疗衰老小鼠，3天后小鼠的认知衰退得到显著改善。目前，ABBV-CLS-7262正在一项1b期临床试验中评估其在治疗VWM患者中的安全性、耐受性和药代动力学。同时，Calico将和Healey ALS平台合作共同开展评估ABBV-CLS-7262用于治疗ALS患者的2/3期临床试验。Calico表示，如若ABBV-CLS-7262进展顺利，那么它可能在5-10年内实现产品商业化，切入目前瑞维拓为主导的抗衰市场，加速“逆转衰老”的实现2。除此之外，ABBV-CLS-484是Calico另一重磅药物，这是首个作为癌症疗法进入临床评估的强效蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN2/N1活性位点抑制剂，目前正在晚期实体瘤患者中进行评估。如果试验数据积极，ABBV-CLS-484或将可能解决免疫治疗中PD-1耐药性问题，成为增强抗肿瘤免疫力的潜在疗法。 10年狂奔，探索抗衰无限可能性2013年至今，Calico已在抗衰道路上“狂奔”了10年。在这10年中，Calico的一些做法也曾引起争议。首先，Calico长期未对外公布公司的研究。当Calico高调宣布进入抗衰领域、吸引大片目光后，此后三年多却在大众的视野中消失了。在此期间，Calico从未对外发表或谈论自己的研究，并且拒绝接受采访，同时要求科学家签署保密协议。与同赛道的其他抗衰公司，例如Altos Labs、Unity Biotechnology、Oisin Biotechnologies等相比，Calico显得有些过于“沉默”。对于其他科学家和研究者而言，其关于衰老的研究仍然是个谜。对此，美国国家老龄化研究所衰老生物学部主任Felipe Sierra也表示，“我们想知道他在做什么，这样我们就能与他合作或做些其他研究”。其次，Calico执着于探究衰老基础机制，却并未将已有研究应用落地。自成立之初，Calico长期专注于对衰老生物学机制的研究。尽管目前已有研究证明，一些机制对衰老及衰老相关疾病具有确切影响并已得到广泛认可，但Calico并未基于已有的结论开发衰老干预策略，而是试图验证这些结论是否正确。部分业内人士认为Calico的行为是“本末倒置”。SENS研究基金会首席科学官Aubrey de Grey曾表示对Calico感到失望，Calico拥有大量杰出科学家和顶级资源，却长期困于衰老的理论研究，并未像Unity Biotechnology等企业一样在短期内快速开发相关疗法并推进至临床研究。在十年之期到来之际，Calico在花费了大量的研究资源后，却未如其所言推出一个像晶体管一样重要的、能够延长人类寿命的产品。“长期沉默且无实际进展”曾让Calico长期置于争议的漩涡之中。除争议外，Calico曾经也面临高管流失的情况。研发总裁Hal Barron博士在2017年选择辞去该职位，并于2022年加入Altos Labs。和Hal Barron一同离开的，还有首席计算官Daphne Koller。紧接着，首席科学官David Botstein在2022年宣布退休，目前Calico也并未公布新的首席科学官人选。但是，这些都并未阻挡Calico继续探索衰老的步伐，它用在研管线良好的临床效果和进展初步回应了外界的质疑和争议。同时，Calico也正在与美国杰克逊实验室合作进行一项大型试验，以期在血液中找到一种衰老生物标志物。如果成功找到理想的衰老生物标志物，那么即可在更短的时间内判断人的生理年龄，并检测药物等干预方式对寿命的影响。尽管目前人们对于细胞、器官和生物体如何衰老等的理解仍未完善，也仍未有获批上市的专门针对抗衰老的药物。但面对抗衰这一具有巨大发展潜力的市场，已有众多企业入局。根据贝壳社的统计，全球目前共有14款抗衰相关药物在研，其中2期临床1款、1期临床1款、临床前7款、药物发现5款。此外，马克·扎克伯格（Mark Zukerberg）、世界前首富Jeff Bezos等科技巨头和超级富豪们也纷纷下场布局。而科技巨头的加入让AI等新技术进一步应用于抗衰老药物的研发，加速产品的上市和产业进程。这也意味着，Calico面临的是一个竞争更加激烈的市场。不过，随着研究的推进和技术的持续更新，未来，Calico或将可能成功实现在研管线的商业化闭环。但是，市场竞争从未停止，目前仍不断有企业加入这场抗衰老市场争夺战中。到那时，Calico能否在抗衰老市场中占有一席之地？拭目以待！参考资料：1.https://time.com/574/google-vs-death/2.《25岁的谷歌，想当制药巨头》近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。药物临床试验是新药上市的必经之路，但往往付出和回报不成正比，根据数据统计，临床I、II、III期的成功率分别为63.2%、30.7%和58.1%。据不完全统计2024年1-3月有23项失败临床研究，小编在此进行汇总，并介绍部分失败临床案例以供参考。1AMX0035 III期研究未达主要终点2024年3月8日，Amylyx Pharmaceuticals公布AMX0035治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）三期临床PHOENIX的顶线数据，研究没有达到主要终点和次要终点。Amylyx将与监管进行沟通，包括自愿撤市的计划。受此消息影响，Amylyx股价暴跌83.5%。AMX0035的成分为苯丁酸钠和牛磺酸二醇，于2022年9月获得FDA批准上市，定价为每年15.8万美元。PHOENIX研究共招募了664例ALS患者，结果并未达到主要终点，第48周时，与安慰剂组比，AMX0035治疗组肌萎缩侧索硬化功能评定量表（ALSFRS-R）评分较基线变化不具有显著统计学差异（p=0.667）。此外，该研究也未达到患者报告的生活质量结果评估、总生存期以及慢肺活量（SVC）衡量的呼吸功能等次要终点。2Pimavanserin III期研究未达主要终点2024年3月11日，Acadia Pharmaceuticals公布Pimavanserin治疗精神分裂阴性症状三期临床ADVANCE-2的最新研究结果未达主要终点。研究的主要终点为NSA-16总分从基线到第26周的变化，治疗组和安慰机组26周NSA-16评分分别为-11.8 vs -11.1%，结果不具有统计学意义。安全性和耐受性与之前的临床试验一致，不良事件发生率较低。受此消息影响，Acadia Pharmaceuticals股价盘后下跌15%。3Keytruda+Lynparza III期研究未达主要终点3月21日，默沙东宣布其PD-1疗法Keytruda联合维持性PARP抑制剂Lynparza（奥拉帕利）一线治疗某些转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期KEYLYNK-006试验未达到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双重主要终点。除此之外，2023年12月默沙东还终止过一项K药+Lynparza用于转移性鳞状非小细胞肺癌的III期研究。终止原因是独立数据监测委员会（DMC）审查了计划中的中期分析（IA3）数据，发现与Keytruda联合化疗后进行Keytruda加安慰剂治疗相比，接受Keytruda联合化疗后进行Keytruda+Lynparza治疗的患者并没有显示出总生存期（OS）改善。而无进展生存期也没有统计学意义。早在2022年8月份，默沙东还公布了K药两项III期临床试验均未能达到终点。分别是：K药与卫材的仑伐替尼（Lenvima）联合用于新诊断肝癌的三期临床试验结果和K药+Lynparza联合用于先前治疗过的转移性去势抵抗性前列腺癌。4Enspryng III期研究未达预期3月21日，罗氏合作伙伴Chugai制药（中外制药）公布了Enspryng（萨特利珠单抗）治疗全身型重症肌无力（gMG）的III期LUMINESCE研究结果。虽在其主要终点观察到具有统计学意义的数据，但结果没有达到对临床获益程度的预期。Enspryng是一种白介素6(IL-6)受体拮抗剂，2020年8月获得美国FDA批准用于治疗抗水通道蛋白-4(AQP4)抗体阳性的视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)成人患者。此后，萨特利珠单抗于 2021年5月在国内获批上市，成为国内首个视神经脊髓炎谱系疾病治疗药物。中外制药表示此次研究结果不影响Enspryng在NMOSD患者中的使用。该公司还在开发Enspryng用于其他神经自身免疫性和炎症性疾病。5DNL788 II期研究未达主要终点2月16日，Denali Therapeutics在SEC文件中透露，DNL788（SAR443820）治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的II期HIMALAYA研究未能达到显著改善修订版ALS功能评定量表（ALSFRS-R）评分的主要终点。受此消息影响，Denali的股价下跌了近8%。2018年10月，赛诺菲和Denali公司就RIPK1抑制剂的全球开发和商业化展开广泛合作。赛诺菲将领导SAR443820/DNL788治疗ALS和MS的1期临床和2期临床开发，并与Denali公司一起进行该药治疗ALS、MS和阿尔茨海默病的3期临床试验。SAR443820/DNL788是由赛诺菲和Denali共同开发的一款有效的、选择性的、具有脑渗透性的RIPK1抑制剂。赛诺菲将继续在多发性硬化症患者中开展SAR443820/DNL788的K2 2期研究；1月8日，Denali在新闻稿中透露，赛诺菲已完成SAR443820/DNL788治疗多发性硬化症（MS）的2期试验，共招募174名参与者。6Yupelri IV期研究未达主要终点2024年1月5日，Theravance Biopharma宣布Yupelri（revfenacin）吸入溶液用于慢性阻塞性肺病（COPD）维持治疗的IV期PIFR-2研究未达主要终点。Yupelri 是美国批准用于慢阻肺维持治疗的唯一每日一次的雾化长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）。这项PIFR-2研究旨在评估，Yupelri较噻托溴铵（Spiriva，粉雾剂）在严重至极为严重COPD患者的肺功能改善情况。研究结果显示，第85天时第一秒用力呼气谷值较基线变化的主要终点指标方面，与对照组相比，Yupelri并未有统计学显著差异。Yupelri的安全性与耐受性与既往研究一致。本次研究的失败也导致Theravance股价下跌10%。总结新药的研发是现实且残酷的，没有主角光环，研究的失败不仅使巨额研究费用打水漂，往往也伴随着股价的大幅下跌。但凡事都有两面性，没有这些负重前行的研发企业，患者也便失去了一线希望，失败也是探索路上的重要部分，为成功奠定基石。2024年第一季度也有很多临床成功的好消息，比如：1月，Vertex公布Nav1.8抑制剂VX-548治疗中至重度急性疼痛三期临床达到主要终点；2月，信达生物宣布IGF-1R抗体治疗甲状腺眼病的三期临床达到主要终点，将向NMPA递交上市申请；强生宣布FcRn抗体Nipocalimab治疗全身性重症肌无力（gMG）三期临床达到主要终点；3月，Acelyrin公布IL-17类抗体Izokibep治疗银屑病关节炎（PsA）的2b/3期临床达到主要终点。参考资料：各公司官网往期文章：全球失败临床研究TOP18（1-2月） 活动推荐【4.12日上海】Focus抗体/XDC类系列见面会:生物偶联药物，早期研发专场-上海首站蓄势待发，精准聚焦ADC/XDC早期研发最新进展与难点案例，面对面学习头部领先经验，了解行业新兴项目最新数据与趋势，与行业专家共同探索更多市场空间，创造更多产业商机与价值！现场特设新兴项目路演及点评交流，更有大咖点评互动。席位有限，机不可失~