作者: Rosenberg, Aaron ; Kumar, Shaji K. ; Chung, David J. ; Martin, Thomas ; Nooka, Ajay K. ; Torres, Kathleen ; Richard, Shambavi ; Weiss, Brendan M. ; Vij, Ravi ; Pederson, Levi ; Derkach, Andriy ; Geyer, Susan ; Chari, Ajai ; Wood, William A. ; Schroeder, Mark A. ; D’Souza, Anita ; Zonder, Jeffrey ; James, Shandra ; Semmel, Emily A. ; Usmani, Saad Z. ; Anderson, Kenneth C. ; Neuberg, Donna S. ; Rubinstein, Samuel

Abstract:

Patients with multiple myeloma have an elevated risk of severe complications from severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2; COVID-19) infection. To demonstrate proof of concept for a pandemic preparedness and response network, the American Society of Hematology Research Collaborative Multiple Myeloma Program developed a prospective, decentralized study within a site-based provider network. In the COVID-19 outcomes in myeloma and the impact of vaccines (COSMIC) study, patients provided consent, permitted electronic health record data collection, completed patient-reported outcomes at baseline, day 30, and day 180 through an electronic study portal, and were compensated for participation. Clinicians at participating sites facilitated study recruitment and shared best practices monthly to accelerate study execution. The COSMIC study rapidly consented 201 patients from 8 participating sites over 4 months (22 January 2024 through 17 May 2024). Consented participants were 30 to 93 years old, with a median age of 67; 46% were female, 69% were non-Hispanic White, 17% were non-Hispanic Black, and 8% were Hispanic/Latino. Patient-reported data completion was 97% at baseline, 81% at 1 month, and 79% at 6 months. At baseline, 55% of patients reported a history of COVID-19 infection and had received a median of 4 SARS-CoV-2 vaccines. For all patients, there were an additional 18 COVID-19 infections and 57 vaccines received during the 6-month observation period. There were no significant differences in health-related quality of life over time or by history of COVID-19 infection. COSMIC demonstrates the feasibility of an innovative evidence generation strategy to drive rapid accrual of patients to address an evolving area of need. This trial was registered at www.clinicaltrials.gov as #NCT05831787.

2026-01-06·Microbiology Spectrum

Development of an RT-qPCR and a Next-Generation Sequencing approach to assess viral shedding of NDV-based SARS-CoV-2 variant vaccines

Article

作者: Lemus, Nicholas ; Slamanig, Stefan ; Abdeljawad, Adam ; Sun, Weina ; Shea, William ; González-Domínguez, Irene ; Boza, Marta ; Palese, Peter ; Lai, Tsoi Ying

ABSTRACT:

Live-attenuated intranasal vaccines offer great promise to generate mucosal immunity and reduce breakthrough infections after vaccination. Previously, we have developed a Newcastle disease virus (NDV)-based vaccine expressing the spike (S) protein of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), named NDV-HXP-S. This vaccine can be administered intranasally as a live-attenuated vector to provide both systemic and mucosal immunity. With the appearance of new SARS-CoV-2 variants of concern, new NDV-HXP-S variant-based vaccines have been developed. These new NDV-HXP-S variant vaccines can be combined in a multivalent formulation to extend their protection against other SARS-CoV-2 variants of concern. One of the main concerns when administering a live-attenuated vector intranasally is the possible vaccine shedding after vaccination. In the present work, we have developed a reverse transcriptase-quantitative polymerase chain reaction (RT-qPCR) method to evaluate NDV-HXP-S in vitro and in vivo along with an amplicon-based next-generation sequencing technique to quantify the relative percentage of each variant vaccine in the multivalent formulation. Both techniques were validated following the recommendations of the Food and Drug Administration and the European Medicines Agency. Finally, we applied both methods in in vitro cell culture experiments. The quantification of the NDV-based vaccines by RT-qPCR and the relative percentage of each variant vaccine were confirmed using a prototype trivalent formulation expressing the Ancestral (Wuhan), Beta, and Delta SARS-CoV-2 spikes. The present results will help the study of virus shedding in future clinical trials.

IMPORTANCE:

Live-attenuated intranasal vaccines offer great promise to generate mucosal immunity and reduce breakthrough infections after vaccination. In this work, we have developed a combined reverse transcriptase-quantitative polymerase chain reaction and next-generation sequencing-directed approach to assess the viral shedding of multivalent Newcastle disease virus-based severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 vaccines. This new formulation will be evaluated as a mucosal booster in phase I clinical trials next year.

2025-10-23·JOURNAL OF VIROLOGY

Adjuvant-dependent protection of SARS-CoV-2 spike vaccines: comparative immunogenicity of human-applicable formulations

Article

作者: Liu, Yangang ; Qi, Zhongtian ; Chen, Yingying ; Xu, Jianqing ; Pan, Zhendong ; Wang, Ying ; Zhang, Xiaoyan ; Peng, Haoran ; Jiang, Liangliang ; Zhao, Ping ; Ding, Cuiling ; Zheng, Xu ; Liu, Yan ; He, Yanhua

ABSTRACT:

Although recombinant vaccines with various adjuvant systems are widely deployed in global coronavirus disease 2019 immunization, their distinct immune profiles have not been fully elucidated. In this study, we evaluated immune responses induced by four clinically validated adjuvants—aluminum hydroxide (Al), two water-in-oil emulsions (Montanide ISA720 and ISA51), and an oil-in-water emulsion (Sepivac SWE)—formulated with the prefusion-stabilized ancestral severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) spike trimer (S-2P) in mouse models. Both S-2P:ISA720 and S-2P:ISA51 elicited potent humoral immunity, including cross-neutralizing antibodies against Omicron variants, along with robust interferon gamma-producing T-cell responses in the spleen and lung. Immunization with S-2P:ISA720 conferred complete protection against lethal challenge with the ancestral virus as well as Omicron subvariants BA.5 and BF.7. In contrast, S-2P:Al and S-2P:SWE elicited substantially weaker antibody responses, undetectable T-cell immunity, and markedly reduced protective efficacy. Prime-boost immunization with S-2P:ISA720 induced sustained peak antibody titers against both homologous SARS-CoV-2 and the Omicron BA.2 subvariant, affording complete protection for up to 17 weeks post-vaccination. While a third dose of S-2P:Al following a prime-boost regimen triggered a robust increase in antibody levels, titers declined rapidly thereafter, recapitulating the decay kinetics observed after the second dose. Both ISA720 and Al formulations exhibited age-dependent declines in antibody responses and protective efficacy. Notably, aged mice displayed markedly attenuated neuroinflammatory responses following SARS-CoV-2 challenge and significantly compromised protection after adoptive transfer of immune serum. These results underscore adjuvant-specific determinants of broad and durable immunity and reveal novel age-related constraints in vaccine-induced protection against SARS-CoV-2.

IMPORTANCE:

Persistent viral evolution, rapid waning of vaccine-induced immunity, and the heightened vulnerability of elderly populations remain major challenges for COVID-19 vaccination strategies. In this study, we systematically assessed immune responses elicited by the ancestral spike protein formulated with four distinct adjuvants in mouse models. We demonstrate that an optimized adjuvant formulation markedly enhances the magnitude and breadth of antibody responses, potentiates T-cell immunity, and rapidly induces sustained peak antibody titers against both homologous virus and Omicron variants. Vaccine-induced antibody responses were significantly attenuated in aged mice, and furthermore, both the protective efficacy of antibodies and inflammatory cytokine responses upon viral challenge were impaired in aged animals. These results provide compelling evidence that rational adjuvant selection is critical for enabling recombinant vaccines to achieve rapid-onset, broad, and durable immune protection. Furthermore, our study offers new mechanistic insights into the reduced vaccine efficacy observed in the elderly.

项与新型冠状病毒多肽疫苗 (成大生物) 相关的新闻（医药）

2026-07-20

·BioArt

Cell丨秦成峰/黄怡娇/吴爱平合作开发通用抗病毒mRNA疗法

人类面临各种病毒感染的现实威胁，尤其是新发病毒导致“X”疾病大流行严重威胁人类健康与国家安全，迫切需要研发安全高效的抗病毒药物与创新疗法。由于感染人类的病毒种类、数量众多，不同病毒受体结合、融合进入以及翻译调控的机制千差万别，导致现有获批的抗病毒药物均为针对特定病毒靶点，临床使用中容易产生耐药突变；同时，抗病毒药物仅作用于病毒靶点，无法有效调动机体系统性抗病毒免疫应答。因此，多数病毒性疾病仍缺乏安全有效的治疗手段，亟需源头创新的抗病毒研发新思路。 mRNA疫苗作为颠覆性“诺奖”技术，具备靶点设计灵活、应急研发快速、无细胞培养、规模化扩产便捷等独特优势，已经成为大国科技竞争的核心战略方向。军事医学研究院秦成峰团队聚焦mRNA分子及其脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticle，LNP）递送系统的工程设计与临床转化难题，突破系列卡脖子核心技术和专利壁垒，研发了我国首个进入临床研究阶段的mRNA疫苗，先后完成两个国际多中心临床III期实验，并获批紧急使用【1-4】。在此基础上，研究团队进一步将mRNA-LNP平台技术拓展至免疫治疗与肿瘤领域，mRNA编码的抗体药物在非人灵长动物模型中展示出广谱长效的抗病毒潜力【5，6】，mRNA编码的焦亡效应蛋白GSDM分子在多种肿瘤模型中显示出确切的治疗效果【7】。然而，如何将mRNA技术应用于抗病毒领域仍缺乏创新的解决方案和清晰的转化路径。 2026年7月20日，军事科学院军事医学研究院秦成峰研究员、黄怡娇副研究员，联合中国医学科学院苏州系统医学研究所吴爱平研究员合作在Cell杂志在线发表题为Viral protease-initiated lytic cell death as a universal antiviral mRNA therapy 的研究论文。该研究首次提出病毒蛋白酶启动裂解性细胞死亡（VID）的原创科学概念，并开发出可编程的通用抗病毒mRNA疗法VIDA，为应对未来“X”疾病大流行提供了有力武器。 VIDA让焦亡特异响应病毒蛋白酶许多病毒在感染早期都会编码自身的蛋白酶，用来切割病毒多聚蛋白进而产生成熟的功能蛋白，且这些蛋白酶对底物序列的识别具有高度特异性。基于这一特点，研究团队将焦亡与病毒蛋白酶的切割特性相结合，把GSDMD上天然的caspase切割序列替换为可被病毒蛋白酶识别的基序，让细胞能特异感知并响应病毒感染，由此提出了VID（Viral protease-Initiated lytic cell Death）的概念。研究人员以甲型肝炎病毒（HAV）为模型，将GSDMD的切割位点替换为HAV 3C蛋白酶的识别序列，构建了第一代VIDA分子。体外实验结果显示，VIDA只有在与3C蛋白酶共表达时才会诱导细胞裂解和LDH释放。在HAV感染的肝细胞中，VIDA的表达可以显著抑制病毒蛋白表达与基因组复制，并呈现典型焦亡形态学特征。 VIDA mRNA体内递送具有良好安全性研究人员采用成熟的LNP包裹VIDA mRNA，并进行体内递送。小鼠实验结果显示，VIDA mRNA经静脉递送后可在肝脏高效表达，且呈现良好的安全性，无论是单次给药还是多次重复给药，均未见肝肾功能异常或脏器病理改变，转录组和蛋白质组分析也表明，在未感染状态下，VIDA对宿主转录和蛋白表达谱的影响较小。当VIDA与3C蛋白酶共同递送时，仅会引发一过性、自限性的肝脏炎症，按时间顺序依次表现出先天免疫激活、组织修复和适应性免疫建立等阶段性特征，整体呈现与生理性抗病毒免疫相似的动态过程，且未导致持续性炎症损伤。 VIDA通过"杀伤-预警"双机制发挥高效抗病毒作用在HAV感染小鼠模型中，VIDA mRNA-LNP的治疗展现出显著的抗病毒效果。VIDA的治疗不仅使小鼠粪便中的病毒载量降低约100倍，肝脏内的病毒RNA也几乎被清除干净。与此同时，相比于对照组小鼠感染后出现的明显肝损伤（转氨酶升高、肝组织炎性浸润、肝细胞坏死），VIDA治疗组的肝功能基本维持在正常范围，肝组织结构完整。免疫荧光染色证实，VIDA诱导的细胞死亡严格局限在表达病毒蛋白的肝细胞中，没有扩散到周围未感染细胞。单细胞转录组分析进一步揭示，VIDA不仅可以直接清除感染细胞，还会激活肝脏局部的免疫微环境。治疗组小鼠肝脏中干扰素通路、抗原呈递通路明显增强，CD8⁺效应T细胞和CD4⁺辅助T细胞比例增加，细胞间通讯网络被重塑，树突状细胞和T细胞成为免疫激活的核心节点。这种直接裂解感染细胞并激活局部免疫警戒的抗病毒效果，反映了VIDA的“杀伤-预警”双重治疗机制。 VIDA平台具有通用性和AI优化潜力 VIDA的重要优势在于其可进行灵活设计，只需根据不同病毒的蛋白酶底物特征，更换VIDA中间识别序列，就可以为不同病毒实现定向改构。研究团队分别针对寨卡病毒NS2B3蛋白酶和新冠病毒主蛋白酶NSP5设计了相应的VIDA分子，均验证了其有效的抗病毒作用。从小RNA病毒到黄病毒再到冠状病毒，VIDA平台在三个不同科的病毒模型中都得到了验证，证明其作为通用抗病毒策略的巨大潜力。更重要的是，研究团队引入生成式AI模型EVE对VIDA分子的安全性和有效性进行优化。研究人员基于天然存在的新冠NSP5切割序列训练EVE变分自编码器模型，生成了十万条候选序列，经过计算筛选与体外切割实验验证，获得了多个切割效率高于野生型序列的突变体。将这些序列整合至 VIDA 骨架后，VIDA 的抗病毒活性得到进一步提升。。酶动力学分析显示，AI优化主要通过提高催化周转数（kcat）增强切割效率，这为应对病毒变异提供了可编程的快速进化框架。总之，该研究巧妙利用焦亡效应分子的激活机制，结合mRNA-LNP强大的工程化平台能力，实现了VIDA分子“精准启动杀死感染细胞，快速激活机体进入抗病毒状态”的核心目标。机制上，该研究区别于传统抗病毒药物直接抑制病毒酶活性的思路，通过改造宿主自身的抗病毒蛋白，把病毒的蛋白酶变成了启动细胞死亡的开关，实现了感染细胞的精准清除。平台技术层面，模块化的设计让VIDA理论上可以适配所有编码特异性蛋白酶的病毒，mRNA-LNP的递送方式与AI生成式设计的结合则保证了其可以快速生产、快速迭代，并高效发挥抗病毒作用。在病毒变异频发、新发传染病不断出现的背景下，这种不依赖病毒类型、可以快速设计、同时兼具清除病毒和免疫激活效果的mRNA策略，为抗病毒药物研发提供了一个全新的方向。军事科学院军事医学研究院秦成峰研究员、黄怡娇副研究员，中国医学科学院苏州系统医学研究所吴爱平研究员为本文通讯作者。本文共同第一作者依次为：李霖（军事科学院与清华大学联合培养博士生）、闫秀丽（军事医学研究院博士生）、王皓阳（苏州系统医学研究所博士生）、周航宇（苏州系统医学研究所副研究员）、李玉妍（军事医学研究院博士生）。【招聘启事】军科院秦成峰实验室长期招聘博士后军事科学院军事医学研究院（原军事医学科学院）病原微生物生物安全全国重点实验室秦成峰团队（国家杰青），长期从事大流行病毒的感染与致病机制研究，注重将基础发现向临床应用转化，在大流行病毒的适应性进化、疫苗药物设计与优化等前沿领域取得了系列原创性研究成果，先后在Science、Nature、Cell等国际权威杂志发表系列论文，授权发明专利30余件，获批临床实验批件和注册文号13个，产生了重要的学术影响和社会效益。实验室长期招聘博士后，病毒学、合成生物学、人工智能方向优先，享受军队文职人员同等福利待遇，具体薪酬根据工作经历和研究水平一事一议。应聘者请投递个人简历和其他能够证明本人学术水平和科研能力的材料箱，并提供2位熟悉应聘者的资深研究人员的推荐信，经审核后发送面试通知。本招聘广告长期有效。简历投递（有意者请将个人简历等材料发至）： https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或扫描二维码投递简历论文链接： https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.06.031 制版人：十一参考文献 1.Zhang, N.N., Li, X.F., Deng, Y.Q., Zhao, H., Huang, Y.J., Yang, G., Huang, W.J., Gao, P., Zhou, C., Zhang, R.R., et al. (2020). A Thermostable mRNA Vaccine against COVID-19. Cell 182, 1271-1283 e1216. 10.1016/j.cell.2020.07.024. 5 comments on PubPeer (by: Elisabeth M Bik, Eragrostis Dentifera, Cheng-Feng Qin, Echinococcus Shiquicus) 2.Chen, G.L., Li, X.F., Dai, X.H., Li, N., Cheng, M.L., Huang, Z., Shen, J., Ge, Y.H., Shen, Z.W., Deng, Y.Q., et al. (2022). Safety and immunogenicity of the SARS-CoV-2 ARCoV mRNA vaccine in Chinese adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 trial. Lancet Microbe 3, e193-e202. 10.1016/S2666-5247(21)00280-9. 3.Hannawi, S., Wu, X.H., Villalobos, R.E., Burhan, E., Lallaine Borra, M.D., Gupta, R.K., Aquitania, G.P., Ang, B.W.C., Mae, A.Z.G., Roa, C.C., Jr., et al. (2024). Efficacy, immunogenicity, and safety of a monovalent mRNA vaccine, ABO1020, in adults: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Med 5, 1282-1292 e1283. 10.1016/j.medj.2024.06.013. 4.Liu, X., Li, Y., Wang, Z., Cao, S., Huang, W., Yuan, L., Huang, Y.J., Zheng, Y., Chen, J., Ying, B., et al. (2022). Safety and superior immunogenicity of heterologous boosting with an RBD-based SARS-CoV-2 mRNA vaccine in Chinese adults. Cell Res 32, 777-780. 10.1038/s41422-022-00681-3. 5.Deng, Y.Q., Zhang, N.N., Zhang, Y.F., Zhong, X., Xu, S., Qiu, H.Y., Wang, T.C., Zhao, H., Zhou, C., Zu, S.L., et al. (2022). Lipid nanoparticle-encapsulated mRNA antibody provides long-term protection against SARS-CoV-2 in mice and hamsters. Cell Res 32, 375-382. 10.1038/s41422-022-00630-0. 6.Chi, H., Zhao, S.Q., Liu, Y.P., Xiong, X.C., Zhong, X., Suo, X.X., Huang, X.Y., Yue, C., Zhang, J.J., Cong, Z., et al. (2025). Efficacy and safety of an mRNA encoding neutralizing antibody against SARS-CoV-2 in non-human primates. Sci Bull (Beijing) 70, 2948-2952. 10.1016/j.scib.2025.03.055. 7.Huang, Y.J., Li, L., Yang, G., Ma, W., Wang, Q., Yan, X.L., Ye, Q., Huang, X.Y., Li, K., Lv, L., et al. (2026). Pan-membrane pyroptosis of liver induced by gasdermin-encoding mRNAs. Natl Sci Rev 13, nwaf452. 10.1093/nsr/nwaf452. 学术合作组织（*排名不分先后）战略合作伙伴（*排名不分先后） · 推荐直播 · 转载须知【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘点击主页推荐活动关注更多最新活动！

信使RNA疫苗临床3期免疫疗法

2023-12-12

·生物谷

Nature子刊 | 清华大学程功/喻国灿/向烨与合作者发现人源中和单抗mRNA的肺部靶向递送可预防并治疗新冠病毒感染

2023年12月5日，清华大学医学院程功团队、化学系喻国灿团队、医学院向烨团队联合深圳湾实验室及长春兽医研究所团队在Nature Communications（自然.通讯) 期刊发表题为A lung-selective delivery of mRNA encoding broadly neutralizing antibody against SARS-CoV-2 infection（肺部靶向递送广谱中和抗体抵御新冠感染）的研究性论文。该研究制备了用于递送编码SARS-CoV-2广谱中和抗体的mRNA肺靶向脂质纳米颗粒（LNPs），在肺部原位产生高滴度的抗体，在预防和治疗SARS-CoV-2突变株感染方面取得了显著效果。COVID-19大流行已导致全球数百万人感染和死亡，呼吸系统，尤其是肺部感染是介导重症和死亡的关键因素之一，肺部保护性抗体水平与COVID-19的预防和感染具有显著影响。本项研究中，研究人员从临床患者中鉴定出一株人源单克隆抗体8-9D，可以高效阻断新冠病毒受体结合区RBD与细胞受体ACE2结合，对多数SARS-CoV-2流行突变株，包括Omicron BA.3、BA.4和BA.5等均显示广谱中和活性。鉴于静脉给药将抗体针对性地送入肺部的效率低，以及通过雾化免疫方式递送的抗体在肺部的半衰期短等问题，该研究在系统评估了8-9D中和抗体的效力基础上，通过肺靶向LNP新型递送系统将编码8-9D的mRNA精准递送至肺部，mRNA在肺部产生高滴度的中和抗体，从而有效阻断新冠病毒感染，利用hACE2转基因鼠开展的攻毒保护实验显示，可有效预防或治疗新冠病毒重要流行突变株的感染。图1：高效人源中和单抗mRNA的肺靶向递送可有效预防并治疗新冠病毒感染该研究强调了肺部靶向性mRNA递送技术在由SARS-CoV-2突变株引起的感染中的潜在预防和治疗作用，缩短了目前SARS-CoV-2疫苗接种后的免疫缺陷期。研究结果显示，在给药后第二天提供快速而强效的抗病毒保护，且在给药后两小时内即可监测到抗体。该研究的策略经济有效，为其他呼吸系统传染病的防控提供了一个可行的参考方案。清华大学医学院程功教授、化学系喻国灿助理教授、医学院向烨副教授、长春兽医研究所田明尧副研究员为本论文共同通讯作者。深圳湾实验室传染病研究所太万博博士、清华大学化学系杨凯博士、清华大学医学院刘玉斌博士、博士生李若凡、冯胜勇博士、柴本杰博士及长春兽医研究所庄忻雨博士为并列第一作者。该研究获科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金基础科学中心、国家自然科学基金委杰出青年基金、重点项目、面上项目和青年项目资助、云南省专家工作站、佛山-清华产学研合作协同创新专项(佛山创新专项)、万科基金、深圳市三名工程，新基石研究员项目及科学探索奖资助。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-43798-8本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

信使RNA疫苗

2022-07-02

·生物制品圈

清华大学祁海/张林琦系统总结和展望新冠病毒感染的体液和抗体反应及通用型疫苗研发

2022年6月27日，清华大学医学院祁海教授和张林琦教授受邀在 Nature Immunology 期刊发表了题为：The humoral response and antibodies against SARS-CoV-2 infection（新型冠状病毒感染的体液免疫应答和抗体）的综述论文。该综述全面系统总结了新型冠状病毒感染者的体液免疫过程，以及病毒感染或疫苗诱导机体产生的中和抗体的关键特征，并展望了诱导新冠变异株广谱中和抗体的疫苗设计策略。2019年底以来，新型冠状病毒（SARS-CoV-2）在世界各地广泛传播，造成了新型冠状病毒肺炎（COVID-19）大流行。据世界卫生组织报道，截止6月26日全世界 SARS-CoV-2 感染数字超过5.4亿人次，超过600万人死于 COVID-19。从疫情暴发初期，为高效遏制新冠病毒的广泛传播，科学家们对 SARS-CoV-2 的致病机理及机体的抵御机制进行了大量研究。不仅对先天性免疫和获得性免疫过程有了更清晰的认识，也为治疗 COVID-19 和开发疫苗提供了潜在的靶点和策略。其中，诱导产生保护性抗体阻断病毒感染、复制和传播，既是机体抵御 SARS-CoV-2 的关键机制，也是疫苗发挥功能的重要方式。该综述对 SARS-CoV-2 感染和疫苗接种后机体的体液免疫（humoral response）过程及产生的中和抗体（antibody）特征进行了全面的分析和总结。大量研究表明，与其它呼吸道冠状病毒引起的体液免疫应答相似，机体感染 SARS-CoV-2 后1周左右，在血清中开始出现特异性识别 SARS-CoV-2 的 IgM、IgA 和 IgG 等多种类型的抗体反应，并展示一定程度的中和能力；3～4周后，抗 SARS-CoV-2 的中和抗体量达到峰值；之后 IgG 抗体水平在峰值维持几个月，而 IgM 和 IgA 水平逐渐下降。如图1所示，抗原特异性B细胞被激活后，一部分在滤泡区外（extrafollicular, EF）分化成为短寿命浆细胞（short-lived plasma cell），快速分泌具一定中和能力的抗体，抑制 SARS-CoV-2 在体内扩散；另一部分则回到滤泡区分化成为生发中心（germinal center）B细胞，经过筛选和克隆增殖后最终分化成为长寿命浆细胞（long-lived plasma cells）。这些长寿命浆细胞多数定居在骨髓中，能够分泌具有较强中和能力的抗体，并维持适当的水平，协助机体有效控制 SARS-CoV-2 的复制。虽然这两个过程均会产生记忆B细胞（memory B cell），但生发中心反应来源的记忆B细胞存活时间更长，并且表达的B细胞受体（B cell receptor，BCR）结合和中和病毒能力更强，与长寿命浆细胞一起建立体液免疫记忆，有效抵御 SARS-CoV-2 的再次感染。除血清外，IgA 型中和抗体还会分布在包括鼻黏膜等病毒侵入途经的呼吸道黏膜组织中，对抵御再次感染或减轻感染症状有重要意义。此外，尽管 SARS-CoV-2 和其它人源冠状病毒序列相似度不高，但感染产生的抗体仍会发生相互的交叉反应（cross-reactivity），一定程度上识别并中和 SARS-CoV-2，抵御感染。图1. 针对SARS-CoV-2感染的B细胞和抗体免疫应答随后，文章进一步总结了识别 SARS-CoV-2 表面刺突蛋白（spike glycoprotein，S蛋白）抗体的中和能力和广谱能力。包被在病毒表面的 S 蛋白是中和抗体的主要识别位点。如图2，S 蛋白有 S1 和 S2 两个功能区，S1 由 N 端结构域（N-amino-terminal domain，NTD）和受体结合域（Receptor-Binding Domain，RBD）等四种结构域构成，与宿主细胞受体 ACE2 结合；而 S2 则介导病毒和细胞膜的融合，完成病毒遗传物质向胞内释放。中和抗体主要通过竞争性结合 RBD 来抑制 SARS-CoV-2 的感染和扩散。目前流行的 SARS-CoV-2 变异株的大部分突变都集中在包含 RBD 和 NTD 的 S1 功能区，增强了新冠病毒对抗体药物和疫苗的逃逸能力。能够结合 RBD 的中和抗体主要分为7类（RBD-1～RBD-7），主要识别顶部面（top face）、外表面（outer face）和内表面（inner face）。其中识别顶部面的主要是RBD-1～RBD-3。这三类中和抗体的结合位点高度重合，但各自有特定的结合方式，保证了高特异性和强结合力。但正是由于高强度识别和结合，导致多种变异株的出现，从而逃逸这几类抗体的中和作用。RBD-4 和 RBD-5 两类主要识别 RBD 的外表面，也是目前最广谱、结合能力最强的中和抗体。但它们也存在和 RBD-1～3 一样的问题，即变异发生在 S 蛋白与抗体结合的表位区域时，直接导致活性降低和病毒逃避。RBD-6 和 RBD-7 两类主要是结合 RBD 内表面的抗体，通常情况下在 RBD 是向上构象时才能结合其内部的表位，中和能力相对较弱。而奥密克戎（Omicron）变异株 BA.1 和 BA.2 在这两类抗体结合的位点都发生了突变，导致大部分 RBD-6 和 RBD-7 丢失中和能力。除了识别 RBD 的中和抗体之外，结合 NTD 的抗体也具有一定的中和能力。根据结合的位置不同，NTD 抗体大概分为三类，即 NTD-1、NTD-2 和 NTD-3，其中 NTD-1 类抗体结合在 NTD 的顶部（top side），NTD-2 类抗体结合在 NTD 的前侧（front side），NTD-3 类抗体则结合在靠近 RBD 的左侧（left side）。与 RBD 抗体比较， NTD 抗体中和能力较弱，大多数识别病毒蛋白三维空间构象，在突变株的 NTD 区域，有大量的氨基酸缺失和插入，以及众多的点突变，其中大部分都可以逃逸 NTD 抗体的识别和中和。图2. SARS-CoV-2 S蛋白中和抗体特征综合目前对于 SARS-CoV-2 抗体反应的认识，祁海教授和张林琦教授指出，目前大多数 SARS-CoV-2 的疫苗设计开发仅是针对原始毒株，但病毒不断的变异，导致目前疫苗策略对新发变异株的保护能力显著降低，亟需能够诱导广谱中和抗体的通用型疫苗的研发和上市。一方面，补打加强针能够在一定程度上增强和维持机体的抗突变株的广谱中和能力，尤其是序贯异源疫苗接种，能够显著地提高机体内中和抗体的中和能力和广谱能力。另一方面，来自不同变异株的多种抗原集合研究，开发通用型 SARS-CoV-2 疫苗更能够有助于广谱中和抗体的产生和维持，为构建更强、更广谱和更持久的免疫屏障提供新的策略和思路。清华大学医学院祁海教授和张林琦教授是本文的共同通讯作者，清华大学医学院博士后刘波和生命科学学院王新泉教授做出了重要贡献。相关研究受到了科技部、卫健委、国家自然科学基金委、清华—北大生命科学联合中心、北京市科学技术委员会、北京生物结构前沿研究中心、腾讯基金会和清华大学春风基金等机构的资助支持。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-022-01248-5识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

疫苗抗体

100 项与新型冠状病毒多肽疫苗 (成大生物) 相关的药物交易

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