IBI-130

2026年6月《Nature Reviews Clinical Oncology》发表《妇科肿瘤中的抗体 - 药物偶联物：机遇与挑战》 Abstract（摘要） Antibody–drug conjugates (ADCs) have transformed the cancer therapeutic landscape over the past two decades, profoundly shaping treatment outcomes across a wide array of indications. 抗体 - 药物偶联物（ADCs）在过去二十年中改变了癌症治疗格局，深刻塑造了多种适应证的治疗结局。 Three ADCs are currently approved for previously treated gynaecological cancers: mirvetuximab soravtansine for folate receptor-α-positive ovarian cancer, trastuzumab deruxtecan for solid tumours expressing HER2 (defined as a staining intensity on immunohistochemistry of 3+) and tisotumab vedotin for cervical cancer (independent of tissue factor expression). 目前有三种 ADCs 获批用于既往治疗过的妇科肿瘤：mirvetuximab soravtansine 用于叶酸受体 -α 阳性卵巢癌，trastuzumab deruxtecan 用于表达 HER2 的实体瘤（定义为免疫组化染色强度 3+），tisotumab vedotin 用于宫颈癌（与组织因子表达无关）。 Current research priorities include identifying novel targets, better understanding mechanisms of resistance and sequencing strategies, and optimal management of the toxicities of ADCs. 当前的研究重点包括鉴定新靶点、更好地了解耐药机制和序贯策略，以及 ADCs 毒性的最佳管理。 Moreover, rational combinations could reinforce and extend the clinical potential of these agents, as has already been demonstrated with the addition of ADCs to immune checkpoint inhibitors in an effort to amplify antitumour immunity and prolong the durability of clinical responses. 此外，合理的联合用药可以增强和扩展这些药物的临床潜力，正如已将 ADCs 加入免疫检查点抑制剂以放大抗肿瘤免疫并延长临床反应持久性所证明的那样。 In this Review, we provide an overview of the current landscape of ADCs in gynaecological malignancies, highlighting key advances and future opportunities. 在本综述中，我们概述了妇科恶性肿瘤中 ADCs 的现状，强调关键进展和未来机遇。 Key Points（要点）抗体 - 药物偶联物（ADCs）是妇科癌症中快速增长的药物类别；目前 FDA 批准了三种药物用于卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌的特定临床环境，许多额外的 ADCs 正在积极开发用于这些肿瘤。ADCs 在妇科癌症中的临床应用涵盖大量且不断增长的靶点。靶点选择和靶点表达阈值的重要性因特定药物而异，生物标志物开发因检测可重复性、空间异质性和时间稳定性等因素而复杂化。目前获批或在开发中的 ADCs 具有不同的安全性特征，可能因药物而异，并可能具有脱靶效应以及靶点上、肿瘤外效应；ADCs 值得关注的特定毒性包括眼毒性、口腔炎和间质性肺病，临床医生应熟悉这些不良事件的具体监测和管理考虑。ADC 耐药机制和妇科癌症中 ADC 序贯问题是未来发展的重要领域；肿瘤是否可以用靶向相同抗原或使用相似载荷类别的 ADCs 重新治疗，以及靶点特异性 ADCs 或靶点非特异性 ADCs 是否产生更优结局是关键问题。生活质量、临床疗效和治疗持续时间的考虑在 ADC 开发中很重要，尤其是随着 ADCs 在更早线数和维持治疗环境中进行临床测试。 Introduction（引言） 抗体 - 药物偶联物（ADCs）已成为肿瘤医学的基础治疗，目前在实体瘤和血液系统恶性肿瘤中都有许多成功案例报道。最简单的形式下，ADCs 是由三部分组成的结构，包括针对肿瘤抗原的单克隆抗体、载荷（通常是强效细胞毒性药物，但也可以是其他生物活性分子）以及两者之间的连接子 [1]。鉴于由于其狭窄的治疗窗和潜在不可耐受性，将高活性载荷作为游离药物给药通常不可行，ADCs 被专门设计用于解决这一未满足的需求。ADC 的大小、其连接子在循环中的稳定性、受体介导的内化效率以及载荷的细胞内停留时间是决定其治疗潜力的众多因素之一 [1]。 ADCs 现已渗透到癌症治疗领域，尤其是对于满足至少两个要求的肿瘤：合适的靶抗原表达和载荷的相关作用机制——妇科癌症均满足这两个条件。对抗原表达水平的仔细评估导致了一些（但不是所有）ADCs 的验证评分系统（例如靶向叶酸受体 -α (FRα) 和 HER2 的 ADCs）。目前 FDA 批准了十几种 ADCs [2]，其中三种获批用于妇科癌症：mirvetuximab soravtansine (MIRV) 用于 FRα 阳性铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（称为铂耐药卵巢癌 (PROC)）；trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 用于免疫组化 (IHC) HER2 染色强度 3+ 的实体瘤（包括妇科癌症）；tisotumab vedotin (TV) 用于复发和/或转移性宫颈癌（表 1）。随着越来越多的 ADCs 以更快的速度进入妇科癌症开发，关于如何选择这些药物并可能进行序贯治疗的见解对于为患者提供最大临床获益至关重要。此外，具有新作用机制和载荷的设计开发，以及联合策略，将继续推进这些药物的临床潜力。在本综述中，我们概述了妇科癌症中 ADC 开发的现状，并概述了需要解决以提高患者结局的关键问题。 Current ADC targets in gynaecological cancers（妇科癌症中当前的 ADC 靶点） 自早期靶向卵巢癌中粘蛋白mucin 16 和间皮素的早期药物首次尝试以来，用于治疗妇科癌症患者的 ADCs 开发进展迅速 [3,4]。1980 年代和 1990 年代鉴定出针对粘蛋白 16 和间皮素的单克隆抗体，以及这些抗原在卵巢癌中相当普遍的表达，使得针对这些靶点的 ADCs 成为显而易见的选择 [5,6]。目前正在探索众多靶点，使用各种连接子和载荷技术的 ADCs 正在三种主要妇科癌症类型中进行测试：卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌（图 1-3）。这些药物处于不同水平的临床测试中（表 1、2；图 4；补充表 1 和 2）。 FRα Biology and target validation（生物学和靶点验证） FRα 是一种由 FOLR1 编码的细胞表面糖蛋白，在多种实体瘤中表达，包括卵巢癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌和三阴性乳腺癌 (TNBC)。这些表达模式使 FRα 成为 ADCs 的理想肿瘤相关靶点，尽管其在恶性组织中过表达的功能后果尚未完全表征 [7]。了解卵巢癌中 FRα 表达水平与 ADC 疗效之间的相关性一直是一个微妙且不断演变的问题。根据目前 MIRV 的伴随诊断标准，其中 FRα 阳性定义为≥75% 的癌细胞具有≥2+ 染色强度（或 FRα PS2+ 标准），复发性高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 和低级别浆液性卵巢癌中分别有 34-44% 和 25-40% 评分为 FRα 阳性 [8-12]（图 1）。子宫内膜癌中 FRα 阳性的患病率似乎也因分子亚型而有很大差异，TP53 突变肿瘤最有可能具有临床意义的表达 [13]。最后，一项涉及宫颈癌患者的研究发现 FRα 阳性率为 72%，这反映了鳞状细胞癌 55% 和腺癌 93% 之间的显著差异 [14]。撰写本文时，FRα 靶向 ADCs 尚未在该恶性肿瘤中进行测试。 Clinical development in ovarian carcinomas（卵巢癌中的临床开发） FRα 靶向 ADCs 的开发最初集中在卵巢癌，其中一种药物已获批 (MIRV)，其他多种药物正在进行临床测试（表 1、2；图 1、4；补充表 1、2）。MIRV 由抗 FRα 抗体通过可裂解连接子与美登素类微管抑制剂载荷 DM4 偶联组成 [15]。在早期试验中获得有希望的数据后 [16]，MIRV 迅速进入 FORWARD1 试验的 III 期测试 [8]，该试验将该 ADC 与研究者选择的化疗进行比较，对象为复发铂耐药 HGSOC 患者，其在×10 放大倍数下≥50% 的细胞表达 FRα，且既往接受过 1-3 线化疗。意向性治疗 (ITT) 和 FRα 高表达人群（定义为×10 放大倍数下≥75% 的细胞表达 FRα）的无进展生存期 (PFS) 共同主要终点均未达到（ITT 人群中 HR 0.98，95% CI 0.73-1.31，P = 0.90；FRα 高表达人群中 HR 0.69，95% CI 0.48-1.00，P = 0.05）[8]。然而，鉴于在 FRα 高表达人群中观察到的有希望的趋势，MIRV 仍然是临床关注的药物，导致随后在铂耐药 HGSOC 中进行了两项 III 期试验：SORAYA [9] 和 MIRASOL [17]。 SORAYA [9] 入组了既往接受过 1-3 线治疗后的 FRα PS2+ 铂耐药 HGSOC 患者。客观缓解率 (ORR) 为 32.4%，中位缓解持续时间 (DOR) 为 6.9 个月 [9]，导致 FDA 于 2022 年 11 月加速批准（参考文献 18）。与 FORWARD1 类似，MIRASOL [17] 在既往接受过 1-3 线治疗的铂耐药 HGSOC 患者中将 MIRV 与研究者选择的化疗进行比较，但仅入组 FRα PS2+ 肿瘤患者。MIRASOL 所有测试终点均为阳性，通过限制手段分析，12 个月时 PFS 改善为 MIRV 6.1 个月对比化疗 4.7 个月。ORR 为 42.3% 对比 15.9%，在中期分析时，MIRV 的总生存期 (OS) 改善具有统计学意义（中位 16.5 个月对比 12.8 个月；HR 0.67，95% CI 0.50-0.89；P = 0.005）[17]。由于 PROC 中这一前所未有的 OS 改善，MIRV 于 2024 年 3 月获得 FDA 常规批准，用于既往接受过最多三线治疗的 FRα PS2+ HGSOC 患者 [19]。 FORWARD1 和 MIRASOL 结果之间的差异凸显了 ADC 开发中验证靶点表达评分系统的重要性。MIRV 的 FRα 表达伴随诊断检测基于 FRα 膜染色。卵巢癌评估表达 FRα 的癌细胞的百分比和染色强度——这种方法称为 PS2+ 评分，例如在 MIRASOL 中使用。然而，为了简化评分，FORWARD1 使用了×10 评分系统，该系统的评估×10 放大倍数下表达 FRα 的细胞百分比，而不参考强度。值得注意的是，当使用 PS2+ 评分分析 FORWARD1 样本时，约 30% 的×10 FRα 阳性肿瘤被重新分类为 FRα 低表达，约一半为 FRα 中等表达，凸显了仔细生物标志物评估的重要性。虽然目前 FRα 的伴随诊断检测有助于识别最可能对 MIRV 有反应的肿瘤，但未来下一代 FRα 靶向 ADCs 可能需要其他阈值或全新的检测 [7]。FRα 评估的其他考虑因素包括时间和空间稳定性以及表达的异质性。在一项包括 21 名患者的小型研究中，新鲜活检来源样本和存档样本之间 FRα 表达的一致性为 71%，表明 FRα 表达保留了一些时间稳定性 [20]。关于肿瘤位置，研究表明存在显著异质性，原发肿瘤的 FRα 阳性率通常高于复发和/或转移性肿瘤（44-55% 对比 28-33%）[21,22]。随着该领域的发展，需要更好地了解 FRα 表达的时间和空间异质性及其对 MIRV 和其他新兴 FRα 靶向 ADCs 的疗效、选择和序贯的影响。 二期PICCOLO试验在FRα PS2+铂敏感卵巢癌(PSOC)的三线或后线治疗中测试了MIRV，发现客观缓解率(ORR)为51.9%，中位缓解持续时间(DOR)为8.25个月[10]。基于这些结果，美国国家综合癌症网络(NCCN)卵巢癌指南现在将MIRV作为单药治疗复发FRα阳性PSOC纳入2A类推荐（基于低级别证据的统一共识）[10]。 一二期FORWARD II试验[23]在PROC患者且≥25%癌细胞中FRα表达强度≥2+的患者中测试了MIRV-贝伐珠单抗联合方案，发现ORR为44%，中位DOR为9.7个月（表2）。基于FORWARD II的研究结果，NCCN指南也将MIRV-贝伐珠单抗联合方案纳入2A类推荐。由于PICCOLO和FORWARD II均未设立对照组，在这些相应情况下单独使用MIRV或与贝伐珠单抗联合使用应谨慎考虑，特别是作为PSOC疾病的单药治疗，鉴于铂类化疗在该环境中的已证实疗效[24]。 一期Study 420试验在FRα表达的PSOC患者（≥25%肿瘤细胞强度≥2+）中测试了MIRV与卡铂联合方案。这些患者仅接受过一线既往治疗，接受联合治疗后降级为MIRV维持治疗。ORR为62%，中位DOR为11.2个月[25]。多项测试基于MIRV联合方案治疗卵巢癌的早期试验已完成（表2）。正在进行的试验包括全球三期GLORIOSA试验（NCT05445778），在PSOC中测试MIRV-贝伐珠单抗作为维持治疗；以及可行性二期（NCT04606914），在FRα PS2+卵巢癌患者中测试新辅助卡铂一个周期后的MIRV-卡铂联合方案。值得注意的是，FRα阳性的定义在各研究中持续演变：GLORIOSA和支持MIRV单药治疗批准的试验中维持≥75%癌细胞染色强度≥2+的阈值，而Study 420纳入所有≥25%细胞表达FRα强度≥2+的肿瘤。 其他FRα靶向ADC 除MIRV外，FRα靶向ADC领域竞争激烈（补充表1）。其他使用微管抑制剂作为载荷的FRα靶向ADC包括opugotamig olatansine，其结合了双表位抗体（即结合靶抗原上两个不同表位）以及新一代微管抑制剂载荷[26]；以及luveltamab tazevibulin，原计划进行三期但随后被制造商降级优先级[27]（如"最小化毒性和增强治疗指数"部分所讨论）。 目前大多数在开发中的FRα靶向ADC使用喜树碱（一类DNA拓扑异构酶1抑制剂）作为载荷。目前，已有四种此类ADC的早期试验数据报道：rinatabart sesutecan、sofetabart mipitecan、onvontatug videtecan和torvutatug samrotecan，均显示出有希望的初步疗效信号，包括在低水平FRα表达的肿瘤中（补充表1）。 三期RAINFOL-OV-2试验（NCT06619236）比较rinatabart sesutecan与研究者选择的化疗方案，针对已接受1-4线既往治疗的PROC患者，无论FRα表达水平如何，该试验已完成入组。 三部分三期FRAmework-01试验（NCT07213804）正在比较sofetabart mipitecan与化疗或mirvetuximab治疗PROC患者（A部分），以及与铂类双药化疗加贝伐珠单抗联合方案治疗在PARP抑制剂维持治疗期间或完成后6个月内进展的PSOC患者（B部分），或未接受PARP抑制剂的患者（C部分）；入组不依赖FRα表达水平。 假设这些试验达到其终点，这些药物与MIRV的序贯使用以及它们是否真正扩大受益于FRα靶向ADC的患者人群，是需要进一步研究的重要问题。 子宫内膜癌 子宫内膜癌中的临床开发研究表明 FRα 在高级别子宫内膜癌中过表达 [28,29]，并且该特征与接受标准治疗化疗和/或放疗的患者无进展生存期缩短相关 [28]。FRα 靶向 ADCs 在子宫内膜癌中的临床测试目前不如卵巢癌先进。在 I 期 RAINFOL-01 试验 [30] 中，在既往接受过免疫检查点抑制剂 (ICIs) 的复发性子宫内膜癌患者队列中测试 rinatabart sesutecan，ORR 在 100 mg/m² 和 120 mg/m² 剂量下分别为 50% 和 44.1% [30]（补充表 1）。迄今为止，MIRV 和 luveltamab tazevibulin 在小型子宫内膜癌患者队列中显示出适度的疗效，ORR 分别为 8% 和 25% [31,32]。III 期 RAINFOL-03 试验 (NCT07166094) 将在转移性子宫内膜癌的二线或更后线治疗中测试 rinatabart sesutecan (100 mg/m²) 对比研究者选择的化疗。 安全性特征 MIRV 的安全性特征与常规全身化疗在临床上有明显区别，血液学毒性或脱发发生率极低 [33]。在一项汇总分析中，682 名在四项关键试验中接受 MIRV 治疗的患者中，最常见的不良事件 (AEs) 是眼部症状（50% 的患者）和周围神经病变（36%）[33]。MIRV 的 FDA 产品标签包含眼部毒性的黑框警告（该术语指 FDA 最严格的安全警告），眼部毒性在表现和严重性上可能是异质性的，包括常见的干眼报告，也包括严重的症状，如视力丧失和角膜病变。眼部毒性的机制似乎与 FRα 的表达无关，而是由角膜上皮细胞对细胞毒性载荷的摄取和内化引起。对于大多数患者，眼部毒性在治疗中断后缓解，他们能够在缓解后恢复 MIRV 治疗 [33]。上述汇总安全性分析 [33] 显示，只有 2% 的患者因眼部症状停用 MIRV。已开发出针对 MIRV 相关眼部毒性的具体缓解策略，包括密切眼部监测以及使用不含防腐剂的眼药水和类固醇眼药水，这些已在其他地方详细描述 [34,35]。值得注意的是，虽然 MIRV 的 FDA 产品标签推荐预防性使用类固醇眼药水，但 EMA 建议仅在有眼部毒性的患者中使用此类眼药水，反映了区域管理建议的差异以及需要进一步完善缓解 MIRV 相关眼部毒性的最佳策略。正在进行的临床试验正在评估针对此类症状的缓解策略，包括改变 ADC 给药计划 (NCT06682988) 和用血管收缩眼药水预防 (NCT06365853)。 其他常见的 MIRV 相关 AEs（≥20% 的患者）包括疲劳、腹痛和胃肠道症状，如恶心、腹泻和便秘 [17]。尽管如此，在 MIRASOL 试验中，接受 MIRV 的患者报告维持整体健康相关生活质量，并在 24 周治疗期间维持或改善卵巢癌特异性症状 [36]，进一步支持 MIRV 在卵巢癌患者中的安全性特征。新型 FRα 靶向 ADCs 的安全性特征尚未像 MIRV 那样得到充分表征。尽管如此，在测试携带拓扑异构酶 1 抑制剂载荷的 ADCs（如 rinatabart sesutecan 和 sofetabart mipitecan）的 I 期研究中，最常见报告的毒性与 MIRV 不同，眼部毒性发生率较低，大多数 AEs 为血液学毒性——与这类载荷的毒性特征一致（补充表 1）。 HER2 生物学和靶点验证 HER2 是几种实体瘤类型中特征明确且经过高度验证的治疗靶点，尽管 HER2 阳性的定义在不同组织学类型中有所不同。实际上，不同的 HER2 评分系统已用于 HER2 靶向药物的开发。目前在妇科癌症中使用 T-DXd 和其他 HER2 靶向 ADCs 的标准标准是为胃癌开发并在 DESTINY-PanTumor02 试验中应用的 IHC 评分标准 [37]。在这种情况下，HER 阳性考虑了手术标本和癌细胞团的染色强度和范围，以及手术标本中免疫反应性癌细胞的百分比。因此，IHC 3+ 和 IHC 2+ 分别表示手术标本中≥10% 肿瘤细胞的强和弱至中度膜反应性。根据这些标准，HER2 IHC≥2+ 的患病率在 HGSOC 中为 14%，在 TP53 突变子宫内膜癌（主要为浆液性亚型）中为 46%，在宫颈腺癌中为 10% [38-43]（图 1-3）。 T-DXd 在妇科癌症中的临床开发 T-DXd 由抗 HER2 抗体曲妥珠单抗通过可裂解连接子与拓扑异构酶 1 抑制剂载荷 deruxtecan 偶联组成。该 ADC 在 HER2 IHC 3+ 实体瘤中的组织非特异性批准使符合这些标准的复发性妇科肿瘤患者能够获得 T-DXd。这一批准基于 DESTINY-PanTumor02 试验 [37] 的发现，这是一项非随机、II 期篮式试验，在七种不同组织学类型的 HER2 IHC≥2+ 肿瘤中测试 T-DXd，包括卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌，各 40 名患者队列。ORR 范围为 45% 至 58%，通过中心检测，HER2 IHC 3+ 疾病患者的缓解率更高（表 1）。独立地，II 期 STATICE 试验证明了 T-DXd 在复发性子宫癌肉瘤患者中的疗效，HER2 IHC≥2+ 疾病的 ORR 为 55%，HER2 IHC 1+ 肿瘤为 70% [44]。FDA 批准仅包括在 HER2 IHC 3+ 肿瘤中使用 T-DXd 治疗；然而，基于这些试验结果 [41,42]，NCCN 指南对 HER2 IHC 2+ 卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌使用 T-DXd 有 2A 类推荐。 重要的是，迄今为止尚未报道在妇科癌症中测试 T-DXd 的随机试验数据。一项 III 期试验 DESTINY-Endometrial02 (NCT07022483) 目前正在测试辅助 T-DXd 对比标准治疗化疗在 HER2 IHC≥2+、FIGO 2023 IIC 期（组织学侵袭性肿瘤仍局限于子宫）和 III 期（局部区域扩散肿瘤（例如，至卵巢））子宫内膜癌中。另外两项 III 期试验目前正在招募参与者：DESTINY-Endometrial01 (NCT06989112) 将测试 T-DXd 联合 PD-1-TIGIT 双特异性抗体 rilvegostomig 或帕博利珠单抗对比化疗在转移性和/或复发性 HER2 IHC≥2+ 错配修复 proficient (pMMR) 子宫内膜癌的一线治疗中；DESTINY-Ovarian01 (NCT06819007) 将测试贝伐珠单抗联合或不联合 T-DXd 作为化疗后一线维持治疗在同源重组缺陷 (HRD) 阴性且表达 HER2（任何 IHC 强度）的卵巢癌患者中。 与用于指导 MIRV 临床开发的 FRα 表达水平不同，HER2 表达与 T-DXd 疗效之间的相关性仍在调查中 [37]。在 DESTINY-PanTumor02 试验中，使用用于当地检测的胃癌评分标准对 HER2 表达进行回顾性中心检测，将一些对 T-DXd 有反应的患者的肿瘤分类为 IHC≤1+。这些轶事发现很有趣，但应谨慎解释——它们是否反映了 T-DXd 在低或超低 HER2 水平肿瘤中的真实疗效，或妇科癌症中 HER2 的瘤内异质性表达，需要进一步调查。 开发中的 HER2 靶向 ADCs 除 T-DXd 外，目前还有多种其他 HER2 靶向 ADCs 正在进行临床测试 [45]（表 2；补充表 1）。Disitamab vedotin (DV) 携带 vedotin，一种单甲基澳瑞他汀 E (MMAE；一类微管抑制剂) 载荷。在 II 期 RC48-C018 研究中，接受 DV 的复发性 HER2 IHC≥1+ 宫颈癌患者的 ORR 为 36%，中位 DOR 为 5.5 个月 [46]。在 II 期 DIVERSITY 试验中，接受 DV 联合卡铂的 PSOC 患者（73% 为 HER2 IHC 1+ 肿瘤，53% 在 PARP 抑制剂治疗后疾病进展）的 ORR 为 70% [47]。一项 II 期试验目前正在 HER2 IHC≥1+ 晚期实体瘤（包括卵巢癌和子宫内膜癌）中测试 DV (NCT06003231)。Anbenitamab repodatecan 是一种新型 HER2 靶向双表位 ADC，与拓扑异构酶 1 抑制剂连接。两项早期试验的汇总分析发现，该 ADC 作为单药治疗在多线治疗的 PROC 患者中的 ORR 为 64%，中位 PFS 为 7.1 个月 [48]。该计划的一个值得注意的方面是有一个特定的原发性铂难治性肿瘤队列（即，从一线铂类治疗最后一剂到进展的无进展间隔<3 个月）[49]。鉴于这些患者几乎完全被排除在临床试验之外，在 26 名跨越所有 HER2 表达水平的肿瘤患者中观察到的 32% ORR 是一个有希望的疗效信号 [49]。在几种新型 HER2 靶向 ADCs 中，trastuzumab pamirtecan 携带拓扑异构酶 1 抑制剂载荷，在子宫内膜癌所有 HER2 表达水平中未确认的 ORR 为 44.1%，包括 HER2 IHC 1+ 肿瘤的临床反应 [50]。一项 III 期试验目前正在招募在既往治疗过的 HER2 表达复发性子宫内膜癌中测试 trastuzumab pamirtecan 对比研究者选择的化疗 (NCT06340568)。 安全性特征 在妇科癌症患者中测试的 HER2 靶向 ADCs 中，T-DXd 具有最佳表征的安全性特征和优化的剂量 [46]。这些恶性肿瘤患者接受 T-DXd 的最常见 AEs 与在非妇科癌症患者中观察到的相似，包括胃肠道疾病、中性粒细胞减少和疲劳。当以优化剂量 5.6 mg/kg 作为单药治疗时，值得注意的常见 AEs（≥20%，尽管这因肿瘤类型而异）包括三个造血谱系的细胞减少（73% 的患者白细胞计数降低，67% 血红蛋白降低，48% 血小板计数降低）、疲劳 (55%)、呕吐 (38%)、脱发 (37%) 和腹泻 (30%)。相比之下，眼部毒性的发生率似乎适中（干眼 6-11%，视力模糊 3-5%）且主要为低级别，这突出了在为具有特定风险因素的患者选择 ADCs 时的重要考虑。 特发性肺炎或间质性肺病 (ILD) 是 T-DXd 治疗中观察到的重要安全性信号。这些术语经常互换使用，使得不同药物之间的安全性特征比较具有挑战性。在 FDA 对来自四项不同 DESTINY 试验的联合安全性人群进行的分析中，跨几种实体瘤类型并在优化剂量 5.6 mg/kg 下测试，任何级别 ILD 的发生率为 16%，≥3 级 ILD 的发生率为 0.6% [51]。另一项对九项测试 T-DXd 单药治疗的试验的汇总分析涉及 1,150 名跨各种组织学的患者，发现裁定的 ILD 发生率为 11.5% [52]。大多数患者为低级别 ILD，尽管 1.3% 为 3 或 4 级 ILD，2.2% 为 5 级事件。这些发现导致 T-DXd 的 FDA 产品标签中纳入黑框警告。已发布 T-DXd 相关 ILD 的监测和管理方案 [53]。至关重要的是，临床医生必须知道即使是无症状的影像学发现也要暂停 T-DXd 治疗并启动潜在 ILD 的检查和管理工作。在一项九项试验的汇总分析中，各种肿瘤类型的患者在 1 级 ILD 恢复后重新接受 T-DXd 治疗证明了这种方法的可行性，ILD 复发率为 33% [54]。尽管如此，有 T-DXd 症状性 ILD 的患者应永久停用该药物。由于 T-DXd 的经验，ILD 是临床开发中许多 ADCs 的特别关注 AE；然而，ILD 的发生率和严重程度尚未在其他 ADCs 中完全表征，管理策略也尚未完全建立。许多新型 ADCs 的临床经验仍然有限，目前无法进行跨药物的 ILD 风险比较。因此，正在等待具有足够长随访时间的更大规模临床试验。 组织因子 Tissue factor 生物学和靶点验证 组织因子是一种整合膜蛋白，在凝血和血栓形成中起关键作用 [55]。重要的是，一种生物活性可溶性形式的组织因子被释放到血液中 [56]，尽管它是否作为诱饵受体从而作为肿瘤逃逸机制尚不清楚。组织因子在几种癌症类型中异常表达。组织因子表达在不同肿瘤类型中不使用标准化标准进行评估，任何 FDA 批准的 ADC 都不需要预测试。IHC 评分遵循从 0（阴性）到 4+（强阳性）的等级。在宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌的检查样本中分别检测到 33-100%、14-100% 和 75-100% 的组织因子表达 [57-61]（图 1-3）。 妇科癌症中的临床开发 TV 由抗组织因子抗体通过可裂解连接子与 vedotin 偶联组成 [62]。在临床前模型中，这种设计导致旁观者活性 [62]。I-II 期 InnovaTV 201 试验证明 TV 在多种实体瘤类型中具有疗效，包括宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌，各自的 ORR 分别为 26.5%、7.1% 和 13.9% [63]。基于这些结果，TV 的临床开发主要集中在宫颈癌（表 1）。在 InnovaTV 201 试验的扩展队列中，涉及复发和/或转移性宫颈癌患者，ORR 为 22% [64]，在仅在该人群中测试 TV 的单臂 II 期 InnovaTV 204 试验中，ORR 为 24% [65]。随后的随机 III 期 InnovaTV 301 试验发现，在这种情况下，与研究者选择的化疗相比，TV 显著改善 OS（11.5 个月对比 9.5 个月；HR 0.70，95% CI 0.54-0.89；P = 0.004）[66]，导致 2024 年 4 月 FDA 批准和 2025 年 1 月 EMA 批准。与 FRα 表达和 MIRV 疗效之间的相关性不同，组织因子水平与反应性无关，大多数宫颈癌中注意到某种程度的表达 [37]。 多队列 Ib-II 期 InnovaTV 205 试验证明 TV 可以与帕博利珠单抗、贝伐珠单抗和/或卡铂可行地联合 [67]（表 2），尽管这些组合的进一步测试计划尚未出现。II 期 InnovaTV 280 试验正在 PROC 患者中测试 TV 的两种调度方法，结果待定 [68]。 安全性特征 眼部毒性是 TV 的一个关注点，该 ADC 的产品插入包含眼部毒性的黑框警告 [69]。组织因子在眼上皮中表达，因此 TV 相关眼部毒性可能至少部分是靶点上、肿瘤外效应——与 MIRV 相关眼部毒性不同 [34]。除了干眼、角膜炎和结膜炎（可能是靶点上或靶点外），角膜溃疡似乎是 TV 特定的靶点上、肿瘤外后果。然而，与 MIRV 类似，缓解策略包括密切眼部监测和使用不含防腐剂的眼药水和类固醇眼药水，以及输注期间使用冷却眼罩 [35]。此外，已推荐用 TV 进行血管收缩眼药水预防 [34]。接受 TV 的患者也有出血风险作为靶点上、肿瘤外毒性。在 InnovaTV 301 试验中，42% 接受 TV 的患者发生出血，而化疗组为 14%；然而，≥3 级出血的发生率相似（2.4% 对比 2.9%）[66]。否则，TV 最常见的 AEs（发生率≥25%）包括血液学毒性、疲劳和恶心，以及周围神经病变和脱发，这些主要归因于 MMAE 载荷 [66]。 TROP2 生物学和靶点验证 细胞表面糖蛋白 TROP2 最初被描述为胎盘组织中滋养层细胞的膜标志物 [70]，在几种实体瘤类型中过表达。实际上，TROP2 是 ADCs 的验证靶点，有两种 TROP2 靶向 ADCs 获 FDA 批准：sacituzumab govitecan (SG) 用于 TNBC 和激素受体阳性 HER2- 乳腺癌，datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) 用于激素受体阳性 HER2- 乳腺癌。TROP2 在>90% 的 HGSOCs、子宫内膜样和浆液性子宫内膜癌以及宫颈癌中表达 [71]（图 1-3）。TROP2 在卵巢癌中几乎普遍表达，IHC 表达水平截止值仍在验证中 [71]。对有限样本量队列的分析表明，TROP2 过表达可能与卵巢癌 [72]、子宫内膜癌 [73] 和宫颈癌 [74] 患者的预后不良相关。在所有测试的实体瘤中，测量 TROP2 水平并将其与 ADC 疗效相关的检测尚未验证。 妇科癌症中的临床开发 除 SG 和 Dato-DXd 外，目前还有其他多种 TROP2 ADCs 正在进行临床调查，包括 sacituzumab tirumotecan (Sac-TMT；携带贝洛替康衍生物拓扑异构酶 1 抑制剂载荷 tirumotecan)、tizetatug rezetecan（携带 exatecan 衍生物拓扑异构酶 1 抑制剂载荷 rezetecan）和 DB-1305（携带拓扑异构酶 1 抑制剂载荷）。每种药物在 PROC 中都已显示出早期疗效信号，ORR 为 35-59% [75-78]（补充表 1）。几项正在进行的 III 期试验正在进一步评估 TROP2 靶向 ADCs 在复发性卵巢癌患者中的疗效，包括两项试验测试 Sac-TMT 联合或不联合贝伐珠单抗对比标准治疗化疗作为一线（TroFuse-021；NCT07318558）或二线铂类治疗（TroFuse-022；NCT06824467）后的维持治疗，以及一项在中国入组的 III 期试验比较 tizetatug rezetecan 与研究者选择的化疗在 PROC 中（NCT06394492）（补充表 1）。 在子宫内膜癌中，测试 TROP2 靶向 ADCs 的早期试验显示 ORR 为 22-32% [75,76,79,80]（补充表 1）。该肿瘤类型中正在进行的 III 期试验包括 TroFuse-033，测试在初始铂双药化疗和帕博利珠单抗后在晚期或复发性 pMMR 子宫内膜癌患者中将 Sac-TMT 加入帕博利珠单抗作为维持治疗 (NCT06952504)，以及 TroFuse-005 (NCT06132958) 和 ASCENT-GYN-01 (NCT06486441)，分别在既往接受过铂类化疗和抗 PD-(L)1 抗体的患者中比较 Sac-TMT 和 SG 与研究者选择的化疗（补充表 1）。 在宫颈癌中，II 期试验的早期报告显示 SG 和 Sac-TMT 的 ORR 为 50% 且具有良好的持久性 [81,82]。III 期 TroFuse-020 试验将在复发和/或转移性宫颈癌的二线治疗中比较 Sac-TMT 对比研究者选择的化疗 (NCT06459180)（补充表 1）。早期试验也在探索 TROP2 靶向 ADCs 单独与其他生物疗法联合，包括测试 Sac-TMT 联合帕博利珠单抗的 II 期 SKB264-II-06 试验，在宫颈癌队列中发现 ORR 为 51%，包括既往接受过 ICIs 的患者 [83]，以及 IBI130 的 I-II 期试验（一种新的 TROP2 靶向 ADC，携带拓扑异构酶 1 抑制剂载荷），在 17 名宫颈癌患者中发现 ORR 为 52.9% [84]（补充表 1）。 安全性特征 迄今为止临床测试的所有 TROP2 靶向 ADCs 中，口腔炎的报告频率超过 50%，SG 除外（其最突出的 AEs 是血液学毒性和腹泻）。鉴于 TROP2 在口腔黏膜和食道中表达，口腔炎被认为是靶点上、肿瘤外效应 [85]。虽然口腔炎通常为低级别，但积极的管理策略对于确保接受这些治疗的患者的生活质量很重要。Dato-DXd 相关口腔炎的预防和临床管理建议包括使用软毛牙刷和温和的含氟牙膏、每日使用牙线，以及每日使用含类固醇的漱口水 [86]。此外，可以考虑在输注期间预防性口服冰片或冷液体，但鉴于这些药物的长半衰期，冷冻疗法的疗效参差不齐。 Cadherin 6 / CDH6 生物学和靶点验证 Cadherin 6 是一种跨膜蛋白，参与中枢神经系统回路和近端肾小管的胚胎发育 [87-89]。Cadherin 在卵巢癌中异常表达，在 94% 的 HGSOCs 中检测到 [90,91]。这种表达模式的预后作用尚不清楚，尽管可能与预后不良相关 [92]。该蛋白的表达尚未在子宫内膜癌和宫颈癌中系统评估。在对癌症基因组图谱样本的分析中，子宫内膜癌和宫颈癌的一个子集显示 mRNA 表达略有增加，但这一发现是否转化为这些肿瘤中的蛋白表达仍有待澄清 [93]。 妇科癌症中的临床开发 进入临床测试的首批 cadherin 6 靶向 ADC 之一 HKT288 携带基于美登素的微管抑制剂载荷，但因不明原因的显著临床神经毒性而在开发早期停用 [93,94]。第二个进入临床测试的这种 ADC raludotatug deruxtecan (R-DXd) 携带拓扑异构酶 1 抑制剂载荷，在 PROC 治疗中显示出早期疗效迹象，在 I 期试验中测试的三个活性剂量水平下治疗的 45 名患者中确认的 ORR 为 48.6%，中位 DOR 为 11.2 个月 [95]（补充表 1）。注册性全球 II-III 期 REJOICE-Ovarian01 试验目前正在铂耐药 HGSOC 或高级别子宫内膜样卵巢癌患者中测试 R-DXd (NCT06161025)。该试验 II 期剂量优化部分的主要分析结果在 2025 年 ESMO 大会上公布 [91]。在 107 名可评估患者中，随访至少 18 周或停止治疗，测试的所有三个 R-DXd 剂量水平均具有临床活性（ORR 为 44-57%）（补充表 1）。DOR 和 PFS 数据尚未成熟。基于毒性数据，5.6 mg/kg 被认为是最佳剂量，将在 REJOICE-Ovarian01 试验的 III 期部分进行测试。有趣的是，该试验 I 期和 II 期部分的早期数据显示 R-DXd 疗效与 claudin 6 表达水平之间缺乏明确相关性，尽管进一步分析正在进行中 [91,95]。II 期 REJOICE-PanTumor01 试验正在复发性非 HGSOC 患者以及子宫内膜癌或宫颈癌队列中测试 R-DXd (NCT06660654)，一项 I-II 期试验正在测试该 ADC 与其他药物的联合 (NCT06843447)。目前正在进行临床测试的其他 cadherin 6 靶向 ADCs 包括四种携带拓扑异构酶 1 抑制剂载荷的药物：CUSP-06，已在 PROC 中显示出早期疗效 [96]；SIM0505，正在 I 期剂量递增试验中测试 (NCT06792552)；HS-20124 (NCT06763159)；和 QLS5132 (NCT06932094) [97]。 安全性特征 在各试验中，R-DXd 显示出与携带 deruxtecan 载荷的其他 ADCs 一致的毒性特征，最常见的毒性为胃肠道和血液学毒性 [91]。在 5.6 mg/kg 剂量下，58.3% 和 44.4% 的患者分别出现贫血和中性粒细胞减少，分别为 13.9% 和 16.7% 的≥3 级 AEs [91]。在接受 R-DXd 的患者中也报告了 ILD：在 REJOICE-Ovarian01 试验的 I 期部分 [95]，45 名患者中有 2 名（均在最高剂量水平治疗）经历 ILD，而在 II 期部分，认为与 R-DXd 相关的 ILD 事件发生在 4% 的患者中，三个剂量水平中每个水平至少发生一例 [91]。鉴于这些结果公布时的随访时间短，低 ILD 发生率可能是需要随着数据成熟进一步确认的初步估计。 B7-H4 生物学和靶点验证 B7-H4 是一种 I 型跨膜糖蛋白 [98]，生理上作为负性 T 细胞调节因子发挥作用 [99,100]。虽然 B7-H4 在非恶性组织中的表达有限，但该蛋白在约 45% 的宫颈癌 [101,102]、>90% 的子宫内膜癌 [103]（约 20% 高表达 [104]）和高达 100% 的卵巢癌中表达 [105]（图 1、2）。B7-H4 的检测高度依赖于所使用的抗体 [106]，这一问题因 B7-H4 在细胞质和质膜之间循环的发现而进一步复杂化 [107,108]。与组织因子类似，B7-H4 也有功能性可溶性形式 [109,110]。迄今为止，尚未报告任何临床相关的 IHC 截止值来定义 B7-H4 阳性或不同表达水平，尽管几项正在进行的试验包括将 B7-H4 表达评估作为资格要求和/或分层因素。 妇科癌症中的临床开发 Felmetatug vedotin 是第一代 B7-H4 靶向 ADC，携带 vedotin 载荷。这种药物的最早疗效信号来自一项 I 期试验，测试 felmetatug vedotin，卵巢癌和子宫内膜癌患者的 ORR 分别为 20% 和 6.3% [111]。Felmetatug vedotin 的临床开发因缺乏有意义的疗效而停用，但许多新型 B7-H4 靶向 ADCs 正在进行临床开发，有早期疗效报告（补充表 1）。Puxitatug samrotecan 是一种 B7-H4 靶向 ADC，携带拓扑异构酶 1 抑制剂载荷。在 I 期剂量扩展队列中测试该 ADC 在 B7-H4 表达（≥25%）子宫内膜癌患者中，在 2.0 mg/kg 和 2.4 mg/kg 剂量下 ORR 分别为 34.6% 和 38.5% [112]。该 ADC 目前正在注册性 III 期 Bluestar-Endometrial01 试验中测试，涉及 ICI 治疗、B7-H4 选择的子宫内膜癌患者 (NCT07044336)。Emiltatug ledadotin 是一种 B7-H4 靶向 ADC，携带专有的 auristatin F-羟丙基酰胺微管抑制剂载荷。一项 I 期试验测试该 ADC 发现各种实体瘤类型患者的 ORR 为 31%，包括四名 B7-H4 高表达子宫内膜（肿瘤比例评分≥70）肿瘤患者中有两名出现部分缓解 [113]。BEHOLD-1 试验的剂量优化组件测试了三种剂量的 mocertatug rezetecan，发现 5.8 mg/kg 剂量队列中铂耐药 HGSOC 患者的 ORR 为 62%，4.8 mg/kg 剂量水平复发性子宫内膜癌患者的 ORR 为 67% [114]。Mocertatug rezetecan 目前正在中国涉及 PROC 患者的 III 期试验中测试 (NCT06855069)，以及在全球 BEHOLD-Ovarian01 试验中测试 (NCT07286266)。另一项 III 期试验计划在该 ADC 与标准治疗化疗在复发性子宫内膜癌中进行比较（BEHOLD-Endometrial01；NCT07286331）。迄今为止报告的 B7-H4 靶向 ADCs 的安全性特征与 ADC 载荷类别毒性一致，未识别出靶点上、肿瘤外 B7-H4 相关 AEs。 Claudin 6 生物学和靶点验证 作为紧密连接蛋白家族的成员，claudin 6 在胚胎和胎儿发育期间广泛表达，但在成人组织中不表达 [115]。在 24-58% 的卵巢癌、11-33% 的子宫内膜癌和 29% 的宫颈癌中检测到 claudin 6 表达 [115,116]。在一项单独的研究中，在 124 名 HGSOC 或透明细胞或子宫内膜样卵巢癌患者中评估 claudin 6 表达，用于 claudin 6 靶向 ADC ixotatug vedotin 的临床开发 [117]。Claudin 6 阳性定义为>30% 的癌细胞具有 claudin 6 染色，总体报告为 52% 的患者，在 HGSOC 中比非 HGSOC 癌症显著更常见（56% 对比 35%；P = 0.02）[117]。值得注意的是，claudin 6 也是双特异性抗体和嵌合抗原受体 T 细胞疗法开发的感兴趣靶点 [115]。 妇科癌症中的临床开发 Ixotatug vedotin 是最早进行临床测试的 claudin 6 靶向 ADCs 之一。在 I 期 CATALINA-1 试验中，该 ADC 在 PROC 中有希望的初步疗效，在 2.4 mg/kg 剂量下 ORR 为 50%（八名患者中的四名），在 3.2 mg/kg 剂量下为 42%（12 名患者中的五名）（补充表 1）。最常见的 AEs 包括疲劳、周围神经病变、恶心和血液学毒性 [118]。II 期 CATALINA-2 ixotatug vedotin 在 PROC 中的剂量优化试验目前正在入组 (NCT06690775)。DS9606a 是一种 claudin 6 靶向 ADC，携带吡咯并苯二氮卓载荷，已在一项 I 期试验中测试，2024 年 ESMO 大会上报告了中期结果 [119]。在入组的九名卵巢癌患者中未观察到确认的缓解 [119]，DS9606a 的开发在 2026 年初停止。 其他 ADC 靶点 妇科恶性肿瘤中 ADCs 潜在靶点的格局正在增长（图 1-3；补充表 1）。间皮素 Mesothelin、粘蛋白 Mucin 16、B7-H3 和钠依赖性磷酸盐转运蛋白 2b (NaPi2b) 都已在卵巢癌中探索为潜在 ADC 靶点，有早期疗效信号，尽管早期一代药物的开发此后因各种原因停用。NaPi2b 一直是一个主要兴趣靶点，鉴于其在卵巢癌中的证实表达 [120]，NaPi2b 靶向 ADC upifitamab rilsodotin (UpRi) 进展到 III 期试验测试 (NCT05329545)，但最终开发停用。目前，TUB-040（参考文献 121-123）和 YL205 (NCT06459973)，两者都是携带拓扑异构酶 1 抑制剂载荷的 NaPi2b 靶向 ADCs，正在进行临床开发。2025 年 ESMO 大会上报告了在铂耐药 HGSOC 患者中测试 TUB-040 的 I 期 NAPISTAR 1-01 试验的早期疗效信号 [121-123]。在妇科癌症患者队列中测试 B7-H3 靶向 ADCs 的临床试验数据已开始报告。B7-H3 是一个相关靶点，鉴于 83% 的卵巢癌、72% 的宫颈癌和 76% 的子宫内膜癌具有细胞质和/或膜 B7-H3 染色 [124]。与其他靶点一样，妇科癌症中的阳性截止值或表达水平尚未验证。一项早期试验测试 SYS6043，一种 B7-H3 靶向 ADC，携带称为 JS-1 的拓扑异构酶抑制剂载荷，在推荐 II 期剂量 6 mg/kg 下，卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌的 ORR 分别为 53%、41.7% 和 26.1%。同样在一项早期试验中，携带拓扑异构酶 1 载荷的 B7-H3 靶向 ADC BNT324 在复发性卵巢癌和宫颈癌患者中分别导致 53.3% 和 42.4% 的 ORR。报告的 AEs 主要为血液学和胃肠道，与药物类别一致 [125,126]。靶向粘蛋白 16 保留部分的 ADCs 已在临床前模型中显示抗肿瘤活性 [127]，但尚未进入临床测试。其他当前 ongoing 的感兴趣靶点包括细胞表面癌胎抗原 5T4 和受体酪氨酸激酶 PTK7，尽管催化失活，但它是 WNT 信号传导的关键介质。关于 PTK7 表达的 IHC 数据有限；然而，来自实体瘤真实世界数据库的 mRNA 数据确定子宫内膜癌（7.4 转录本每百万）和卵巢癌（7.2 转录本每百万）的中位 PTK7 表达最高。 最佳临床开发的挑战 生物标志物检测 当已识别出准确、可重复和预测治疗反应的生物标志物时，可以优化靶向治疗的患者选择。对于 ADCs，基于组织的生物标志物检测正越来越多地用于富集反应者。只有一种 FDA 批准的 ADCs 伴随诊断基于组织的检测适用于妇科癌症：VENTANA FOLR1-2.1 FRα IHC 检测，用于选择接受 MIRV 治疗的患者。T-DXd 在实体瘤中的 FDA 批准适用于通过胃癌标准 HER2 IHC 3+ 评分的肿瘤，但不指定特定平台作为伴随诊断（与乳腺癌批准对比）。 对基于组织的生物标志物的强调增加了对解决新兴挑战的方法学方法的需求。一个这样的挑战出现在缺乏与 IHC 兼容的高质量抗体的靶点上，这需要先验知识跨组织的预期染色模式，以及当同一靶点有多个抗体可用时的金标准定义。例如，EMA 尚未批准特定的伴随诊断 FRα IHC 检测，因此欧洲的实验室可以使用不同的抗体和染色系统来评估 FRα 表达水平。一项 2025 年发表结果的研究比较了德国 68 个病理学研究所使用的几种抗 FRα 抗体和检测方案，发现 VENTANA FOLR1-2.1 的结果具有高可重复性，一致性率为 87% [128]。相比之下，使用其他抗 FRα 抗体的一致性率明显较低（22-25%），图像分析表明这种不一致是由这些抗体的较低整体染色强度引起。这些发现凸显了基于 IHC 的生物标志物开发中抗体选择和检测开发的重要性和挑战。此外，从技术角度来看，在恶性组织中缺乏靶点表达（ADC 靶点的理想状态）的情况下，在不同实验室间优化抗体检测可能具有挑战性。 另一个考虑因素与病理学家实施的评分系统有关，旨在实现高准确性同时保持观察者间可重复性，特别是对于在分布评分内更容易出现观察者间不一致的阳性截止值 [7]。评分系统的复杂性可以通过包括每个强度的染色范围的定量评估而增加，因为这种方法为阳性细胞百分比和染色强度的不一致提供了机会（例如，"微弱"对比"弱"或"中度"对比"强"）。人工智能辅助的生物标志物评分评估可能会提高报告的准确性和一致性 [129-132]。 评分的复杂性可能通过使用相同抗体克隆和染色方案但根据癌症类型和相关药物具有不同参数的多个评分系统的存在而进一步复杂化。例如，2023 年美国病理学家学院正式认可了一种 HER2 评分系统，用于选择有资格接受曲妥珠单抗治疗的子宫内膜癌患者，包括在模糊肿瘤（强度为 2+）中的荧光原位杂交评估。然而，2024 年 T-DXd 的批准与不同的评分系统相关联，该系统不需要用荧光原位杂交评估模糊肿瘤。因此，检查子宫内膜癌样本的病理学家必须报告两种评分系统的 HER2 结果，除非他们已告知患者考虑的具体治疗。 靶点表达在肿瘤中的异质性在妇科癌症中可能很大。例如，HER2 表达的瘤内异质性在子宫内膜癌中很常见（与乳腺癌对比）[133]；然而，目前的报告算法和患者选择不考虑异质性 HER2 表达模式。关于异质性的问题也会影响选择测试的具体肿瘤样本（例如，原发、转移和/或复发时）。这个问题在 HGSOC 中尤其 pertinent，通常表现为涉及许多腹盆腔部位的转移性疾病 [134]。在测试 MIRV 的试验中，肿瘤采样部位不仅包括输卵管或卵巢，还包括各种转移部位——因此，原发和转移部位之间的 FRα 表达不一致也可能影响潜在生物标志物的评估 [135]。时间异质性，即肿瘤中的靶点表达随时间变化，也可能发生，如果针对同一靶点但具有不同载荷的序贯 ADCs 成为临床实践的一部分，可能变得越来越相关。 最后，分析前因素包括热和冷缺血时间、组织固定缓冲液和持续时间，以及未染色玻片暴露于室内空气也会大大影响组织中生物标志物的评估 [136-141]，尽管专门关于 ADC 靶点对这些因素敏感性的数据稀疏。在乳腺癌中，分析前因素被仔细记录，病理学实验室必须遵守激素受体和 HER2 表达评估的指南。相比之下，目前妇科癌症的生物标志物检测不存在此类指南或要求。 载荷选择 FDA 批准的 ADCs 跨越五类主要载荷：澳瑞他汀和美登素类微管抑制剂、卡奇霉素和吡咯并苯二氮卓 DNA 合成抑制剂，以及喜树碱拓扑异构酶 1 抑制剂。目前，大多数开发中的 ADCs，包括妇科癌症的 ADCs，结合拓扑异构酶 1 抑制剂或微管抑制剂。妇科癌症患者的 ADCs 临床选择由可用性（取决于监管批准）和/或 ADC 靶点在足够水平的表达驱动。然而，随着 ADCs 开发的继续，患者可能获得多种 ADCs，在靶点和载荷上均有所不同。 目前，没有数据表明哪些载荷和什么顺序将在妇科癌症中传达最大的临床获益。在一项临床前研究中，评估在>15 个卵巢癌细胞系和患者来源的类器官面板中具有微管抑制剂、DNA 合成抑制剂和拓扑异构酶 1 抑制剂载荷的 ADCs，美登素类载荷在最广泛的细胞系谱中具有最有效的活性 [127]。尽管如此，证明临床前测试和跨疾病部位比较的局限性，T-DXd 在涉及乳腺癌患者的 III 期试验中证明优于基于美登素类载荷的 ADC trastuzumab emtansine，患者在紫杉烷和曲妥珠单抗治疗后进展 [142]。此外，与 ADCs 载荷相同一般类别的细胞毒性化疗的先前治疗如何影响癌症对化疗的敏感性仍有待阐明。 耐药和序贯治疗 耐药性最终发生在几乎所有晚期癌症患者中。ADCs 的耐药机制复杂多样，包括靶点下调、抗凋亡蛋白上调、内体异常再循环、下游信号通路扰动，以及细胞外结构域脱落或靶点可溶性变体表达 [143,144]（图 5）。与微管抑制剂载荷相关的耐药机制包括 ATP 结合盒家族转运蛋白 ABCB1 上调 [145]、通过有丝分裂滑脱的细胞周期动力学变化 [146] 或对美登素类的直接耐药。其中，在妇科癌症中存在或最临床相关的机制尚未得到充分探索，尽管这些信息在我们考虑如何部署 ADCs 以最大化临床获益时至关重要。 ADCs 耐药的根本机制与以下问题密切相关：暴露于一种 ADC 载荷类别是否导致对后续 ADCs 的交叉耐药或泛耐药，以及这种耐药是否可以通过切换靶点和/或载荷来克服（图 5）。在其他癌症类型中，用靶向相同抗原但具有不同载荷的 ADCs 序贯治疗可能有效。例如，在 trastuzumab emtansine 上疾病进展的乳腺癌患者可以对 T-DXd 有反应 [147]。同样，新兴数据表明 rinatabart sesutecan 在 MIRV 疾病进展后的 PROC 患者中保留疗效 [148]。值得注意的是，这两个例子都在具有微管抑制剂载荷的 ADC 之后序贯携带拓扑异构酶 1 抑制剂载荷的 ADC。相比之下，相反顺序尚未描述。 尽管有这些例子，乳腺癌患者队列的回顾性研究表明，当 ADCs 序贯使用时会产生对 ADCs 的交叉耐药。在一项此类研究中，69.2%（13 名中的 9 名）患者对第二种 ADC 产生交叉耐药，该 ADC 具有与疾病进展的第一种 ADC 相似的抗体或载荷 [149]。当靶点和载荷都切换时，交叉耐药似乎较低；然而，这是一项小型回顾性研究，需要前瞻性设计的试验来提供对序贯给药 ADCs 交叉耐药的见解。有趣的是，使用来自 ADC 疾病进展患者的卵巢癌细胞系和类器官的临床前研究表明，抗原下调不是主要的耐药机制，完全切换靶点和载荷为序贯方法提供最高的反应可能性 [150]。 靶点表达和整合到治疗策略中 随着临床可操作 ADC 靶点数量的继续增加，为给定患者选择最佳 ADCs 将成为一个新兴挑战。妇科癌症模型中的临床前研究表明，尽管未来几年可能获批的 ADCs 靶点数量可能有限，但这些靶点的表达模式已经大量重叠。在 33 个患者来源的子宫内膜癌样本中生成患者来源的异种移植模型，26 个（78.8%）至少五个感兴趣靶点（cadherin 6、HER2、TROP2、FRα或 B7-H4）中至少一个具有高表达（IHC≥2+），21 个（63.6%）具有两个以上靶点的高表达，3 个（9.1%）具有所有五个靶点的高表达 [151]。这五个靶点的表达也在 80 名 HGSOC 患者的组织系列中通过 IHC 检查，尽管未检测到所有五个靶点的重叠，但在 58 个 FRα和 HER2 低表达的癌症样本中，17.2% 具有 B7-H4、TROP2 或 cadherin 6 的高表达，55% 具有这些靶点中至少两个的高表达 [152]。 靶点表达也可能在不同组织学类型中有所不同。例如，在包括 124 名卵巢癌患者的队列研究中，FRα和 cadherin 6 在 HGSOC 中更常见表达，在卵巢透明细胞癌以及子宫内膜样和粘液性组织学中无或低表达 [153]。比较 80 个 HGSOCs 和 80 个非 HGSOCs 之间 cadherin 6、HER2、TROP2、FRα和 B7-H4 表达模式的初步结果同样显示靶点表达的差异，非 HGSOCs 中 HER2 表达较高，HGSOCs 中 FRα和 cadherin 6 表达较高 [152]。因此，需要了解 ADC 靶点跨组织学的表达以最佳部署这些药物。 将 ADCs 整合到当前和未来的生物标志物驱动治疗策略是另一个重要考虑因素。新兴报告表明，卵巢癌中当前可操作的生物标志物大量重叠，包括 FRα和 HER2 阳性、BRCA1 和 BRCA2 突变状态和 HRD。例如，在 611 名患者的真实世界队列中，41% 的样本被分类为 FRα高表达（使用 FRα PS2+ 定义），在有或无 BRCA1 突变的肿瘤中患病率分别为 40.3% 和 40.5%，在有或无 BRCA2 突变的肿瘤中分别为 47.4% 和 39.8% [154]。同样，一项单独的检查卵巢癌中 HER2 表达的预后意义及其与 FRα表达和 HRD 关联的研究发现表达大量重叠，84 个肿瘤中的 15 个（17.9%）同时具有高 FRα和 HER2 IHC≥2+ 表达 [155]。此外，在 211 名已知 HER2 IHC 和测试 HRD 的患者中，153 个 HRD 肿瘤中的 33 个（21.6%）也是 HER2≥2+。随着每个新 ADC，描述了额外的重叠。Claudin 6 和 FRα阳性具有 17% 共表达，而 claudin 6 和 HER2 IHC 2+ 或 3+ 几乎相互排斥（6% 共表达）[117]。这些数据预示了未来生物标志物指导策略的复杂性以及摆在前面的临床问题。此类问题包括，例如，在同时高表达 FRα和 HER2 的肿瘤患者中 MIRV 和 T-DXd 的最佳序贯，两者都通过 FDA 批准或 NCCN 推荐在美国对患者可及；以及，如果未来有携带拓扑异构酶 1 抑制剂载荷的 FRα靶向 ADC 可用，临床医生应如何在它和 T-DXd 之间选择以最大化患者获益，鉴于携带拓扑异构酶 1 抑制剂载荷的 ADCs 之间可能的交叉耐药。 随着 HRD 等生物标志物纳入临床决策，出现了进一步的复杂性。鉴于已证明拓扑异构酶 1 抑制剂在复制细胞中诱导 DNA 双链断裂，并且双链修复机制缺陷的细胞系对这些药物敏感性增加 [156]，出现了这样的问题：在 BRCA1/2 缺陷和/或 HRD 肿瘤患者中，是否应优选具有此类载荷的 ADC 而不是具有微管抑制剂载荷的 ADC。随着 ADCs 转移到一线环境，它们可能在生物标志物选择的队列中取代当前的标准治疗。在一项分析中，结合了 III 期 VELIA 试验测试 PARP 抑制剂 veliparib 在卵巢癌一线环境的数据和单独的真实世界数据集，HRD 或 BRCA1/2 突变的存在具有阳性预后价值（HRD 阳性和 BRCA1/2 野生型为 HR 0.56，95% CI 0.45-0.70；HRD 阳性和 BRCA1/2 突变为 HR 0.40，95% CI 0.31-0.52），而 FRα高表达（通过 MIRV 当前伴随诊断中的标准定义）具有阴性预后价值（HR 1.31，95% CI 1.08-1.58）[154]。该分析并未提供 FRα表达作为 BRCA1/2 突变或 HRD 肿瘤中特异性阴性预后指标的强度，尽管可以假设，如果是这种情况，FRα靶向 ADC 可能在这种情况下优于 PARP 抑制剂维持治疗 [154]。同样，上述关于卵巢癌中 HER2 表达预后价值的研究发现，具有 HRD 的 HER2 IHC≥2+ HGSOC 患者 OS 较差。尽管该研究中 HER2 IHC≥2+ 肿瘤患者数量较少，这一观察结果提出了类似的问题，关于 HER2 靶向 ADC 与当前标准治疗 PARP 抑制剂维持治疗的比较疗效。随着新兴 ADCs 和 TROP2、cadherin 6、claudin 6 和其他靶点的生物标志物进一步丰富潜在治疗格局，这些问题将变得更加复杂。未来的临床试验需要设计时考虑这些考虑因素，传统监管标准可能需要演变，以随着靶点增殖进一步分割妇科肿瘤学来最大化 ADCs 的潜在获益。 最小化毒性和增强治疗指数 关于 ADCs 的一个常见概念是，它们通过"靶向递送"载荷到表达感兴趣抗原的癌细胞，增加强效细胞毒性药物的治疗指数，通过最小化药物的全身递送实现高最大耐受剂量 (MTD)。尽管如此，对细胞毒性小分子药物和 ADCs 在其 MTDs 和/或推荐 II 期剂量下递送的类别等效载荷的比较表明，ADCs 实际上并未显著改变其载荷的 MTDs [157]。值得注意的是，一项对 169 项测试 ADCs 的试验的系统回顾和荟萃分析涉及>22,000 名患者，发现任何级别治疗相关 AEs 的发生率为 91%，≥3 级 AEs 的发生率为 46% [158]，支持 ADCs 可能不会显著降低毒性的观点。相比之下，对 ADCs 和载荷相同类别的小分子在相似患者人群中的 ORRs 比较显示，ADCs 活性总体上显著更高 [157]。 妇科癌症中几种 ADCs 的经验现在为治疗指数在成功药物开发中的重要性提供了警示故事。NaPi2b 靶向 ADC UpRi 利用专有的 dolaflexin 平台，使大量载荷分子能够与抗体偶联，平均药物抗体比 (DAR) 约为 10。尽管在初始 I 期剂量发现试验中观察到有希望的疗效，ORR 为 35% [159]，但在随后的 II 期试验中 ORR 显著较低（NaPi2b 高和低表达人群中分别为 15.6% 和 10.2%）[160]，UpRi 的开发于 2024 年停用。值得注意的是，发生 15 例治疗期间死亡（5.6%），因治疗期间 AEs 停用率为 26.1%。鉴于 dolaflexin 技术导致异质性、广泛的 DARs 范围，研究人员假设高 DAR ADCs 的递送既降低了 UpRi 的疗效，又向内皮细胞递送了不成比例的高量载荷，导致增加的脱靶毒性包括血小板减少和出血 [160]。 同样，治疗窗识别的挑战阻碍了 farletuzumab ecteribulin 的开发，这是一种 FRα靶向 ADC，携带 eribulin 载荷。在该 ADC 的初始 I 期试验中，12 名卵巢癌患者中的 6 名在 0.68-1.2 mg/kg 剂量范围内有临床反应 [161]。相比之下，在 0.9 mg/kg 和 1.2 mg/kg 剂量的扩展队列中，ORR 分别为 25.0% 和 52.4%，肺炎发生率为 37.5% 和 66.7% [162]，使得 farletuzumab ecteribulin 在妇科癌症中的整体未来开发不确定。另一种 FRα靶向 ADC luveltamab tazevibulin 在早期试验中显示出有希望的疗效后被降级 [163]，在剂量优化研究后选择了一个复杂的计划，包括在两个周期以较高剂量水平联合预防性粒细胞集落刺激因子，然后开始以较低剂量无限期治疗 [27,164]。 这三种药物的经验说明了治疗指数对成功临床 ADC 开发可能构成的挑战。在 ADC 领域，已探索多种缓解这些药物毒性的策略（在其他地方综述 [165,166]），包括修饰连接子技术以增加血浆中的稳定性，改进偶联技术以实现位点定向偶联和受控 DARs 且异质性最小，用与蛋白酶可裂解连接子连接的肽掩蔽母体抗体以限制激活和靶点结合在肿瘤微环境内，以及开发靶向两个肿瘤相关抗原的双特异性 ADCs 以增强与癌细胞结合的特异性。此外，给药计划或剂量分数的修改也可能有助于在维持 ADC 疗效的同时降低毒性 [167]。令人失望的是，尽管持续努力，其中一些方法尚未证明成功。新型载荷是否有助于降低一些 ADCs 毒性仍有待阐明。 治疗环境和方案优化 迄今为止，妇科癌症 ADCs 的临床开发主要集中在后线治疗环境；然而，将 ADCs 转移到更早甚至一线环境的兴趣日益增长。例如，MIRV 现已在 II 期试验中作为 PSOC 患者的更早疗法进行测试，要么在二线与卡铂联合（Study 420；NCT05456685），要么在铂类治疗后作为单药治疗 [10]。此外，正在进行的 III 期 GLORIOSA (NCT05445778) 和 TroFuse-022 (NCT06824467) 试验正在测试 MIRV-贝伐珠单抗或 Sac-TMT 联合或不联合贝伐珠单抗，分别作为 PSOC 铂类反应后的维持治疗。同样，T-DXd 正在不能接受 PARP 抑制剂维持治疗的 HER2 表达卵巢癌患者中作为一线维持治疗测试（DESTINY-Ovarian01；NCT06819007），以及在晚期 HER2 IHC≥2+ MMRp 子宫内膜癌患者中与 rilvostomig 或帕博利珠单抗作为一线治疗测试（DESTINY-Endometrial01；NCT06989112）。一项 II 期试验正在测试 MIRV 在卵巢癌新辅助治疗中与卡铂联合的潜在作用 (NCT04606914)。 随着 ADC 开发进入妇科癌症的更早线环境，关于如何安排 ADC 使用并优化计划和持续时间以最大化患者获益的额外问题正在出现。这方面的一个主要问题是 ADC 在一线维持环境中的使用是否可以消除残留微转移性疾病，导致长期无病生存，如果是，需要什么治疗持续时间来实现这种效果。在 DESTINY-Ovarian01 试验中，患者接受 2 年维持 T-DXd 联合 1 年贝伐珠单抗；然而，目前尚无临床或临床前数据来指导最佳治疗持续时间的选择。此外，尽管妇科癌症的 T-DXd 治疗剂量为 5.4 mg/kg，但该剂量是否在维持环境（患者通常在没有可见疾病的情况下开始治疗）中实现疗效和毒性之间的最佳平衡仍有待确定。类似的问题将出现在任何 ADC 进入卵巢癌一线维持环境时。治疗最佳持续时间的问题也出现在复发性 PSOC 维持环境中。先前在该环境测试贝伐珠单抗和 PARP 抑制剂的试验在复发性疾病患者中无限期继续维持治疗，GLORIOSA 和 TroFuse-022 试验反映了这种无限期治疗的方法。然而，ADCs 的长期使用可能导致累积化疗样毒性，包括疲劳、神经病变和血液学 AEs。这些毒性特征提出了无限期维持治疗是否最大化整体患者获益的问题，特别是如果 ADC 维持在复发性环境中不能永久消除残留疾病，并且患者可以在进展时接受 ADC。此外，如前所述，ADC 治疗期间出现的耐药机制复杂且研究不足，它们对后续治疗反应性的影响完全未知。如果 PFS 的获益显著并导致 OS 延长，后续治疗线疗效的损失可能是可接受的。什么程度的延长将抵消后续治疗线疗效的损失需要独特的临床试验设计，将 ADC 停用后的第二次 PFS 作为预先定义的次要终点。 ADCs 是否能取代传统化疗是另一个问题，鉴于其增加的效力和/或耐受性。例如，上述新辅助卡铂和 MIRV 在新诊断卵巢癌中的试验 (NCT04606914) 正在探索 MIRV 是否可以替代紫杉醇作为一线标准治疗，可能降低脱发等毒性。同样，DESTINY-Endometrial01 试验 (NCT06989112) 将解决 T-DXd 是否可以在 HER2 IHC≥2+ 子宫内膜癌患者中取代一线卡铂 - 紫杉醇化疗。值得注意的是，随着 ADCs 转移到更早的治疗线，耐药和序贯问题将变得至关重要，与传统化疗的潜在交叉耐药影响（例如，微管抑制剂 ADC 后的紫杉醇）也需要检查。 结论 总体而言，ADC 领域继续快速发展，为妇科癌症带来新机遇。即使在对生物标志物选择、剂量和方案优化、耐药和序贯的考虑有助于完善当前和新兴 ADCs 的应用时，该领域已经进入下一代 ADCs 时代，具有更小的分子和/或多重功能，包括双特异性 ADCs、免疫刺激抗体偶联物、降解剂 - 抗体偶联物、抗原结合片段、双环肽 - 药物偶联物以及许多其他创新。目前，有限的有效载荷库是 ADC 开发的关键限制，持续努力扩大当前类别之外的可行载荷库具有缓解当前交叉耐药担忧的潜力。 下一代 ADCs 可以扩大患者临床获益的视野，尽管仍必须解决几个关键知识缺口，以最大化当前一代 ADCs 的临床潜力。首先，优化 ADC 靶点的 IHC 检测并仔细表征靶点表达与疗效之间的关联对于指导个体化患者护理的 ADCs 选择是必要的，尤其是因为肿瘤将以不同水平表达多种 ADC 靶点。目前，除 FRα水平和 MIRV 疗效外，没有足够的临床数据来估计任何其他 ADC 靶点生物标志物水平的临床获益——包括 HER2 表达和 T-DXd 疗效，因为 DESTINY-PanTumor02 试验每种肿瘤类型仅包括 40 名患者 [37]。对于 HER2 IHC 3+ 和 FRα阳性的肿瘤，并且有针对每个靶点的拓扑异构酶 1 抑制剂 ADC 可用，了解哪一个对个体患者最好，假设序贯疗效有限，对于未来决策将是必要的，预计同一患者群体可能有多种具有相似载荷但不同靶点的 ADCs 可用。 其次，需要更好地了解 ADCs 耐药机制，以及这些如何影响对后续 ADCs 和其他治疗药物（既有和开发中）的反应性，以优化个体患者的 ADC 选择和治疗序贯选项。其他癌症的经验表明，具有相同靶点的 ADCs 可以序贯（例如，HER2 扩增乳腺癌中 trastuzumab emtansine 后的 T-DXd），尽管妇科癌症中针对相同靶点的 ADCs 序贯数据仍然有限。同样，目前几乎没有关于妇科癌症中具有相似载荷的序贯 ADCs 反应性的数据。需要在 ADCs 进展后收集和表征肿瘤样本，以调查和了解提出的耐药机制的频率及其对后续 ADCs 反应性的影响。 第三，表征 ADC 靶点彼此之间以及与妇科癌症中其他相关生物标志物的重叠对于了解 ADCs 在其他现有靶向治疗（如 PARP 抑制剂）或开发中的治疗（如细胞周期靶向药物或突变特异性激酶抑制剂）背景下的最佳使用至关重要。例如，需要了解如果癌细胞既有 ADC 靶点高表达又有 HRD 证据，它们是否对 ADC 或 PARP 抑制剂更脆弱，以及这些方法是否可以联合以获得最大效果。 最后，随着 ADC 靶点的广度扩大妇科癌症中使用的生物标志物，肿瘤景观将越来越分裂成更小的生物标志物定义的亚群，减少进行传统设计的大型 III 期随机试验以回答临床问题并推动监管批准的可行性。因此，需要新的试验设计和统计方法来阐明这些药物在更小的生物标志物选择患者人群中的临床活性。广泛表征试验中入组的所有患者内的生物标志物表达，并实现这些数据的共享和协作访问，对于妇科癌症社区最好地了解 ADCs 和其他新疗法在这些小生物标志物定义队列中的作用很重要。 尽管有上述挑战，ADCs 已被证明是突破性药物，有可能显著延长妇科癌症患者的生存期并改善结局。谦卑地考虑，"魔法子弹"的远见概念最早由 Paul Ehrlich 在 1907 年提出 [168]。现在，一个多世纪后，数十年努力的成果终于映入眼帘。

> 在2026年4月10日至13日于波多黎各圣胡安举办的美国妇科肿瘤学会第57届年会（SGO）上，福建省肿瘤医院妇科肿瘤诊治中心以3项研究成果入选大会口头发言及24项成果以壁报形式展示的规模，在国际顶尖舞台集中亮相。 其中，孙阳教授团队关于国产双特异性抗体的一线治疗研究，实现了从“国产首个”到“全球首个”的双重突破，将中国原创妇科肿瘤研究推向了新的高度。 ## 核心突破：CARE研究亮相最高学术殿堂 SGO大会的**科学全体会议（Scientific Plenary）** 历来只聚焦于最具变革潜力和高证据等级的临床研究，每年仅有极少数项目获此殊荣。孙阳教授团队的报告《CARE研究：卡度尼利单抗联合化疗一线治疗晚期/复发性子宫内膜癌》正是在这一核心环节进行。 该研究的两大标志性意义使其成为全场焦点： - **这是国产免疫检查点抑制剂首个在初治晚期或复发性子宫内膜癌中研究数据的报道**。 - **更是全球首个有关双特异性抗体在该病症一线治疗报道数据的研究分析**。 > 科学全体会议是SGO大会中最重磅学术汇报环节，该环节历来只聚焦于最具变革潜力和高证据等级的临床研究，每年均只有很少数研究获此殊荣。 这意味着，中国研发的创新药疗法不仅填补了国内该领域临床数据的空白，其双特异性抗体（可同时靶向两个位点）的一线应用探索，也为全球晚期子宫内膜癌的治疗策略提供了全新的高级别循证医学证据，具有重要的实践指导意义。 ## 焦点论坛：精准治疗与AI预后双线并进 徐沁主任医师团队的两项研究则在大会的焦点论坛完成口头汇报，分别针对宫颈癌和外阴鳞癌的诊疗难点提供新思路。 - **针对复发或转移性宫颈癌**，团队报告了一项关于TROP2靶向抗体药物偶联物（ADC）**IBI130**的单药I/II期研究。这类被称为“生物导弹”的药物旨在实现更精准的靶向治疗，为经历多线治疗后困境的患者探索新路径。 - **针对外阴鳞状细胞癌**，另一项研究融合了**多参数磁共振（MRI）影像**与**机器学习算法**，旨在构建预后预测模型。这项技术尝试将前沿人工智能与临床诊疗深度融合，以实现更早期的风险分层和个体化治疗决策。 ## 全景展示：24项壁报凸显科研广度 除口头发言外，福建省肿瘤医院另有**24项研究成果**以壁报导览或壁报形式在年会上展示。这些成果覆盖了广泛的领域，充分体现了该中心多元化的科研布局： - **病种覆盖**：子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、外阴癌等主要妇科恶性肿瘤。 - **技术前沿**：涉及影像与机器学习、ADC创新药物及手术技术创新等多个交叉领域。 如此大规模的成果输出，并非单一项目的偶然突破，而是建立在系统性、多方向的临床与转化研究体系之上，从侧面印证了该中心扎实的科研积累与创新能力。 ## 行业回响：中国研究国际话语权提升 此次福建省肿瘤医院在国际权威学术会议上的集中发声，其影响已超越单项研究的成果本身。它标志着中国妇科肿瘤领域的原创研究正从过去的“跟跑”和“并跑”，在部分前沿方向迈入“领跑”阶段。 - **实践价值**：CARE研究等成果为全球临床医生提供了来自中国的高级别治疗证据，直接影响未来的治疗指南与临床决策。 - **象征意义**：从国产免疫抑制剂数据首秀，到双特异性抗体全球首发，一系列“首个”背后，是中国创新药研发与临床研究体系能力整体提升的缩影。 这些来自中国的证据与思路，正在实质性参与并推动全球妇科肿瘤诊疗事业的发展，贡献出不可或缺的“中国福建力量”。未来，如何将这些前沿研究发现高效转化为可及的临床治疗方案，惠及更广泛的患者群体，将是下一个关键的考验。