Zoster vaccine, Live(Shanghai Institute of Biological Products)

近日，康希诺生物、瑞科生物接连传来关于带状疱疹疫苗的新进展，这也让这个疫苗赛道备受行业关注。带状疱疹俗称“缠腰龙”“蜘蛛疮”“蛇盘疮”等，是由长期潜伏在脊髓后根神经节或颅神经节内的水痘-带状疱疹病毒（VZV）经再激活引起的病毒感染性皮肤病。有统计数据显示，我国每年有近300万成年人受带状疱疹影响，中国50岁及以上人群每年新发带状疱疹病例约156万，可见带状疱疹疫苗市场有很大的想象空间。据弗若斯特沙利文报告显示，2021年，中国50岁及以上人口的带状疱疹接种率仅为0.1%，而欧盟以及美国的接种率是5.2%、26.8%。而随着带状疱疹疫苗接种的加速普及，预计至2025年，中国带状疱疹疫苗市场规模达56.3亿元，年复合增长率16.4%；到2031年达到100.7亿元，6年复合增长率为10.1%。图1：2016-2031E中国带状疱疹疫苗市场规模（来源：弗若斯特沙利文）目前，国内带状疱疹疫苗市场是双寡头格局，只有GSK的Shingrix和百克生物的感维获批上市。其中，前者属于重组蛋白疫苗，后者则是减毒活疫苗。除了这两种技术路线外，还有少数企业采用的是mRNA疫苗的技术路径。除百克生物外，国内还有绿竹生物、上海所、迈科康生物等企业涉足了带状疱疹疫苗，下面本文就对国内布局该疫苗的14家企业进行梳理。图2：国内带状疱疹疫苗临床研究进展(截至20230728，来源：公司官网、公告、财报等）1、绿竹生物绿竹生物成立于2001年，公司主要开发创新型人用疫苗及治疗性生物制剂，以预防及控制传染病和治疗癌症及自身免疫性疾病。2023年5月，绿竹生物以18A章规则在港交所主板挂牌上市。重组带状疱疹疫苗LZ901为绿竹生物的核心产品，主要用于预防年龄为50岁及以上成人水痘带状疱疹病毒引起的带状疱疹。公司称约40.7%资金用于该疫苗的临床开发、制造及商业化。LZ901选择的是重组蛋白的技术路线，与Shingrix相比，LZ901在佐剂方面并未采用创新技术，而是在分子结构方面采用了全球首创的四聚体分子结构——由VZV gE结合到两个Fc，以于VZV侵入机体时模仿VZV抗原绑定至抗体时形成的免疫复合物。图3：LZ901的四聚体分子结构（来源：公司招股说明书）2021年8月，LZ901启动国内临床研究；2022年4月，LZ901的Ⅰ期临床试验完成；2023年5月，LZ901的II期临床试验完成。从头对头试验的数据上来看，根据于中国进行的LZ901的I期临床试验收集的免疫原性数据，已经证明与Shingrix相比，LZ901全程接种后抗VZV抗体水平并无显著差异，表明LZ901的免疫原性不低于Shingrix。并且，与Shingrix组、安慰剂组相比，LZ901高/低剂量组观察到的不良反应发生率和严重程度与安慰剂组相当，均远低于Shingrix组。而LZ901的II期临床试验共招募450名50-70岁的受试者，该试验的主要目的是评估不同剂量的LZ901在50-70岁健康人群中的免疫原性及安全性；次要目的是评估不同剂量的LZ901在50-70岁健康人群中的免疫持久性。据了解，该II期试验结果具有统计学和临床意义，并表现出良好的安全性。目前，公司正在中国推进LZ901的多中心、随机、双盲及安慰剂对照III期临床试验，该试验剂量确定为100微克╱0.5mL╱瓶，及免疫程序应包括两剂，且第二剂在第一剂接种后30天给药。预计公司将于2023年Q3开展临床III期，2024年Q3提交上市申请（BLA），预计该疫苗有望在2026年左右获批上市。另外，在国际化方面，LZ901已于今年2月启动在美国的Ⅰ期临床试验，预计Ⅲ期临床将在2027年完成。2、上海所据公开信息显示，上海所研制了2款带状疱疹疫苗，其中带状疱疹减毒活疫苗目前已完成II期临床试验，重组带状疱疹疫苗研发正在有序推进中。另查询中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，上海所评估带状疱疹减毒活疫苗（登记号CTR20182059）用于40岁及以上健康人群安全性和免疫原性的随机、盲法、对照Ⅰ期、Ⅱ期临床试验，目前显示已完成状态。而关于重组带状疱疹疫苗方面，暂无更多信息。3、迈科康生物迈科康生物成立于2016年，是一家致力于创新疫苗和新型佐剂研发、生产和商业化于一体的全球生物医药企业。公司基于国际领先的新型佐剂、重组蛋白平台及免疫评价平台，搭建了一系列重大创新疫苗品种管线。目前，公司有2款疫苗产品进入临床试验阶段，其中一款就是重组带状疱疹疫苗（CHO细胞）。该款疫苗采用CHO细胞表达的重组VZV糖蛋白E和迈科康生物自创的MA105佐剂系统。临床前研究显示，该产品能够同时诱导产生高水平的结合抗体和高频数的CD4+ T细胞反应，并且有足够的安全性数据支持。相较于减毒技术路线，该产品能够提供更强的细胞免疫。据了解，该款疫苗产品的Ⅰ期临床试验初步安全性观察结果显示其具有良好的安全性和耐受性。5月7日，该疫苗产品启动Ⅱ期临床受试者入组，目前其正处于临床Ⅱ期试验阶段。4、上海怡道2020年7月，上海怡道生物申报的重组带状疱疹疫苗（CHO 细胞）在国内获批临床。目前，该产品正处于I/II期临床试验阶段。5、长春祈健长春祈健成立于2003年，隶属于中国医药集团，是中国生物技术股份有限公司下属的长春生物制品研究所的子公司。公司的主要产品是水痘减毒活疫苗，其是国内首家生产和出口企业，也是累计上市水痘疫苗数量最多的生产商。据公开信息显示，长春祈健的带状疱疹减毒活疫苗于2019年在国内获批临床，但一直未开展临床试验。6、嘉晨西海嘉晨西海是一家快速发展的临床阶段生物技术公司，主要专注于开发基于RNA技术的生物疗法和疫苗，涉及传统、自复制以及环状RNA等多种RNA技术平台。7月14日，嘉晨西海宣布，其自主研发的自复制RNA（srRNA）带状疱疹疫苗新药JCXH-105注册临床试验申请已获得CDE正式受理。而在此前（今年1月），嘉晨西海已获美国FDA I期注册临床试验。目前，JCXH-105在美国的I期临床试验已完成全部受试者入组。据嘉晨西海表示，JCXH-105有望成为全球首个进入临床阶段的RNA带状疱疹疫苗。另外，在此项临床研究中，JCXH-105将与GSK的SHINGRIX做头对头比较。与常规非复制mRNA相比，srRNA能更有效的激活T细胞效应分子。在临床前试验中，JCXH-105在啮齿类动物以及非人灵长类动物中激发了强烈、持久的抗原特异性 T 细胞应答和抗体滴度。在递送方面，JCXH-105使用嘉晨西海特有的即用型 (RTU) 纳米颗粒作为RNA递送载体，在2-8 ℃温度条件下稳定期可以达到至少18个月。7、瑞科生物瑞科生物成立于2012年，是一家以自主研发技术为核心驱动力的创新型疫苗公司。2022年3月，瑞科生物在港交所挂牌上市。公司专注于新佐剂疫苗，目前已建立起新型佐剂、蛋白工程和免疫评价三大技术平台，是全球少数几家能够开发对标FDA批准的人用新型佐剂公司之一。瑞科生物的新佐剂重组带状疱疹疫苗REC610，搭载的是由公司自主研发的新型佐剂BFA01，可促进产生高水平的VZV糖蛋白E(gE)特异性CD4+T细胞和抗体，拟用于在40岁及以上成人中预防带状疱疹。据临床前研究显示，REC610具有较好的免疫原性，可诱导产生高水平的gE抗原特异性CD4+T细胞反应和IgG抗体，其免疫反应非劣于对照疫苗Shingrix®。今年2月，瑞科生物在菲律宾开展以Shingrix®为阳性对照的REC610首次人体试验。目前该研究进展顺利，所有受试者已完成两剂疫苗接种后30天随访，且安全性与耐受性良好。7月26日，瑞科生物宣布收到国家药品监督管理局签发的受理通知书（受理号：CXSL2300518），同意受理其重组带状疱疹疫苗（CHO细胞）REC610临床试验申请。后续公司计划采用随机、双盲、Shingrix平行对照设计，在中国境内招募180例40岁及以上健康受试者开展I期临床，以评价REC610的安全性、耐受性，并初步评价免疫原性。8、康希诺康希诺成立于2009年，以在世界范围内提供预防和治疗感染类疾病的解决方案为己任，专注于创新、优质、可及的人用疫苗的研发、生产和商业化，是行业领先的高科技生物制品企业。另外，康希诺是中国科创板开板以来首支“A+H”疫苗股。7月23日，康希诺发布公告称，公司于近日获得加拿大卫生部关于重组带状疱疹疫苗（腺病毒载体）临床试验申请的无异议函。公司将在海外同步开展该款产品肌肉注射及吸入给药方式的临床Ⅰ期试验，以评价其安全性及初步免疫原性。康希诺的这款重组带状疱疹疫苗是与Vaccitech Limited的合作开发，目标人群为50岁以上成年人，适用于预防水痘-带状疱疹病毒引起的皮肤带状疱疹和神经痛。值得注意的是，该款疫苗采用的是黑猩猩腺病毒载体技术路线，腺病毒载体疫苗能够同时激发细胞免疫与体液免疫，临床试验产品采用国际领先的工艺技术及符合国际标准的质量管理和控制体系生产，疫苗全生产过程中不使用任何动物源成分，提高最终产品的安全性。临床前研究数据显示，该款产品能够同时激发体液免疫与细胞免疫，体液免疫与带状疱疹疫苗Shingrix没有显著性差异，而系统性细胞免疫水平则显著高于Shingrix疫苗，预计这款产品会具有良好的保护效力。 9、万泰生物万泰生物成立于1991年，是一家从事生物诊断试剂与疫苗研发及生产的高新技术企业。据万泰生物的2022年年报显示，公司在研的管线中包括一款重组带状疱疹疫苗，主要用于预防水痘带状疱疹病毒感染引起的中老年带状疱疹及带状疱疹引起的急性或慢性神经痛，目前正在开展临床前药学和药效研究工作。另外，今年6月，万泰生物在投资者关系活动中表示，该款重组带状疱疹疫苗还处于临床前研究阶段，使用的佐剂与GSK不同。值得注意的是，万泰生物曾研发过一款减毒带状疱疹疫苗，但是由于其保护率不如GSK的优秀，所以公司于2020年战略性放弃了该项目。10、沃森生物沃森生物成立于2001年，并于2010年在深交所创业板上市。经过20余年的发展，公司现已成为国内专业从事人用疫苗等生物技术药物集研发、生产、销售于一体的现代高技术生物制药企业。 2020年5月，沃森生物宣布联合艾博生物开发带状疱疹mRNA疫苗，双方达成协议，艾博生物主要负责带状疱疹mRNA疫苗的临床前研究等，沃森生物主要负责为带状疱疹mRNA疫苗申报IND与临床研究提供支持等。按照协议约定，在带状疱疹mRNA疫苗获批上市后，沃森生物累计支付艾博生物的研发及临床里程碑费用共计为1.1亿元。而几年过去了，关于该款疫苗的消息甚少。不过，今年6月沃森生物在投资者关系平台上回应表示，其与艾博生物合作研发的带状疱疹mRNA疫苗目前处于临床前研究阶段。11、艾美疫苗艾美疫苗成立于2011年，并于2022年在港交所上市。其是中国第二大、民营第一大的疫苗集团，业务涵盖从研发、制造，到商业化的整个行业价值链，是全球及中国第一大乙肝疫苗制造企业、全球及中国第二大狂犬疫苗制造企业。目前已在中国31个省、自治区及直辖市销售疫苗产品。据公司披露的在研管线信息，其有一款处于临床前的mRNA带状疱疹疫苗产品，预计于2025年Q2提交CTA。12、康乐卫士康乐卫士成立于2008年，是一家以基于结构的抗原设计为核心技术的高新技术企业，公司致力于创新疫苗的研发与产业化，拥有全球最丰富的HPV疫苗产品组合。2023年3月,公司成功登陆北交所，成为北交所人用疫苗第一股，也是北交所开市以来首家采用第四套标准申报并成功上市的创新生物医药企业。据公司披露的在研管线信息，其有一款处于临床前的重组带状疱疹疫苗，并预计于今年提交IND。13、百克生物长春百克成立于2004年，是一家主要致力于传染病防治的创新生物医药企业，主要从事人用疫苗产品的研发、生产与销售业务。长春百克的母公司是长春高新，2021年6月，百克生物成功分拆上市，长春高新持有其41.54%股份。今年2月，长春百克的带状疱疹疫苗在国内获批上市，用于40岁以上人群；并于4月取得《生物制品批签发证明》。目前，公司已在近20个省份完成了该疫苗的准入工作，并陆续实现销售和接种，其预计将于8月份完成全部省份准入。除了已经上市的这款带状疱疹减毒活疫苗外，百克生物的在研管线中还有一款重组带状疱疹疫苗，目前处于临床前阶段。14、智飞生物智飞生物成立于1995年，于2002年正式投入生物制品行业，2010年在深圳创业板上市，成为第一家在创业板上市的民营疫苗企业，现已发展成为一家集疫苗、生物制品研发、生产、销售、推广、配送及进出口为一体的国际化、全产业链高科技生物制药企业。据公司2022年年报显示，公司有一款处于临床前的重组带状疱疹疫苗（CHO 细胞）产品。参考资料：[1]行业观|带状疱疹疫苗市场空间巨大：竞争格局未定，“双雄”角逐在即.财经网.2023-03-03.[2]争夺百亿美元市场，又有企业“切入”带状疱疹疫苗赛道. 第一财经资讯.2023-07-24.[3]预防带状疱疹建议中老年人接种疫苗，如何选择？专家列出三个关键词.上观新闻.2023-07-26.[4]绿竹生物：被二级市场“轻视”的带状疱疹疫苗公司，是真的不行吗.E药经理人.2023-05-11.[5]带状疱疹疫苗，能否成为绿竹生物的“星辰大海”？药智网.2023-05-15.[6]科普｜聊聊“带状疱疹”那些事.中国生物.2023-02-21.[7]百亿蓝海赛道引资本狂欢：百克生物领跑，绿竹、瑞科搅局.药渡Daily.2023-07-25.[8]人用疫苗市场发展现状与未来趋势研究报告.弗若斯特沙利文.2023-02-08.[9]公司官网、公告、投资者关系活动记录、财报等.

带状疱疹疫苗市场是一个备受瞩目的赛道，稀缺性往往会引起资本市场的关注和投资热潮。在2022年，葛兰史素克（GSK）的Shingrix（欣安立适）取得了巨大成功，全球销售额高达36.46亿美元，迅速成为全球十大畅销疫苗之一。这一成绩进一步提高了市场对带状疱疹疫苗的关注度。随后，百克生物也在2023年4月份获得了带状疱疹减毒活疫苗的《生物制品批签发证明》，并开始了疫苗的接种。这一消息推动了公司当月股价的飙升，累计暴涨近30%。另一家公司绿竹生物拥有核心在研产品LZ901（重组蛋白带状疱疹疫苗），在5月8日在港交所上市后虽然经历了连续两日的暴跌，但之后股价却持续暴涨超过90%。7月24日，康希诺H股因其重组带状疱疹疫苗获得加拿大临床试验批准，其股价一度大涨超过7%。可以看出，百亿赛道和竞品稀缺性使得带状疱疹疫苗市场正上演着一场创新和速度的激烈竞争。重组蛋白疫苗有效率更高占据市场主导带状疱疹（HZ）是一种由水痘-带状疱疹病毒（VZV）再激活而引发的急性感染性皮肤疾病。该疾病的发病率随着年龄的增长而不断升高，特别是在40-50岁之后发病率显著上升。带状疱疹最常见的并发症是带状疱疹后神经痛（PHN），这种疼痛会对患者的身体和心理造成双重伤害。据统计，中国每年约250万成人罹患带状疱疹，且中国几乎所有的50岁以上成人均携带休眠状态的带状疱疹病毒。虽然带状疱疹目前的治疗方法有限，但是接种疫苗可以有效地预防其发生。此外，即使带状疱疹治愈后，仍然有复发的可能，因此接种疫苗是一种重要的预防措施。带状疱疹疫苗的研发涉及多种技术路线，包括减毒活疫苗、重组蛋白疫苗和mRNA疫苗，目前全球上市的带状疱疹疫苗主要采用前两种路径，后者也有少数企业涉足研发。例如，默沙东的Zostavax、百克生物的感维，属于带状疱疹减毒活疫苗；葛兰素史克的Shingrix、绿竹生物的LZ901、康希诺的CS-2032和瑞科生物的REC610，均属于重组蛋白带状疱疹疫苗，不过抗原、佐剂各有特点；Moderna（莫德纳）的MRNA-1468和嘉晨西海的RNA带状疱疹疫苗JCXH-105，属于mRNA技术路线。重组蛋白疫苗相较于减毒活疫苗，在有效率方面表现更优。例如，GSK推出的Shingrix疫苗方案是2剂次接种（间隔2-6个月），在50-79岁年龄段的保护率高达91%-97.4%，PHN（带状疱疹后神经痛）的保护率也高达91.02%。此外，Shingrix的保护效果持久，接种后第4年的保护率仍然高达93.1%（≥50岁）、87.9%（≥70岁）。相比之下，默沙东的减毒活疫苗Zostavax仅需1剂次接种，在50-79岁年龄段的保护率为41%-69.8%，PHN保护率为66.5%。然而，接种后第3年的保护率为41%（≥50岁），较Shingrix明显较低。虽然接种重组蛋白疫苗后可能引发不良反应的概率较高，但由于其超高有效率，重组蛋白疫苗已成为带状疱疹疫苗市场的主导产品。争夺百亿蓝海赛道百克生物赢得先发优势市面上的疫苗品种复杂多样，市场空间也大不相同。从市场空间看，带状疱疹疫苗与流感疫苗、HPV疫苗一样，都属于疫苗领域的超级赛道，而且由于竞品稀缺，目前尚处于蓝海市场。据预测数据显示，全球带状疱疹疫苗市场规模预计将从2021年的24亿美元增长至2030年达到126亿美元，中国带状疱疹疫苗市场规模将达到560亿元人民币。据统计，于2020年和2021年，中国带状疱疹疫苗的批签发量分别为1.6和0.6百万支，产值规模分别为26亿和9亿人民币。目前，全球范围内仅有4款带状疱疹疫苗获批上市，除了默沙东的Zostavax和GSK的Shingrix分别于2006年5月、2017年10月获美国FDA批准上市以外，还包括SK化学的SkyZoster（仅在韩国销售）、百克生物的感维。其中，中国市场仅有Shingrix和感维这两款带状疱疹疫苗获批上市，赛道并不拥挤。凭借良好的保护率优势，GSK的Shingrix自上市以来销售额持续快速增长，并在2022年达到了36.46亿美元，成为全球市场的明星产品。百克生物的感维是国产首款获批上市的带状疱疹疫苗，具备显著的先发优势。尽管保护效力相比Shingrix较低，但安全性较好，不良反应程度轻微。根据III期临床数据显示，接种30天后，针对40岁及以上人群保护效力为57.62%，50岁及以上人群保护率为58.72%。接种后耐受性良好，无显著不良反应。此外，感维将适用人群扩龄至40岁及以上，较Shingrix更广，而且接种费用较低，产品价格仅为Shingrix的一半（1369人民币/剂）。据介绍，我国50岁以上人群近4亿，40岁以上人群近7亿。正是得益于带状疱疹减毒活疫苗的上市，丰富了公司疫苗种类，才使得百克生物总体收入规模及净利润预计同比上升：预计2023年上半年实现归母净利润1.05亿元到1.2亿元，与上年同期相比，同比增加42.72%到63.11%。绿竹生物、瑞科生物、康希诺......角逐带状疱疹疫苗赛道稀缺性赛道通常具有较高的机会和利润潜力，而且准入门槛高、竞争对手少、利润空间大，吸引企业心向往之。不过，稀缺性赛道往往具有较高的市场进入门槛，且与新技术、新产品或独特的市场定位相关联。这意味着，谁能在这些方面处于领先地位，谁就有可能成为市场的领导者，从而获得更多的市场份额和利润。除了百克生物以外，国内还有不少企业下场布局带状疱疹疫苗研发，包括绿竹生物、瑞科生物、康希诺和沃森生物/艾博生物等，技术路线涉及减毒活疫苗、重组蛋白疫苗和mRNA疫苗，而且研发进度多处于临床前阶段，竞争格局较为理想。绿竹生物LZ901绿竹生物的LZ901为重组蛋白带状疱疹疫苗，也是全球首款具有四聚体分子结构的带状疱疹疫苗，与天然存在的VZV抗原相比，其分子结构具有双倍的Fc区供抗原呈递细胞结合。LZ901主动向免疫细胞呈递VZV抗原以触发免疫反应，针对50岁及以上人群。此外，LZ901在临床前研究中表现出高免疫原性、有效性和安全性，同时诱导出特异性体液和细胞免疫。目前已完成II期临床试验，预计2023年Q3开展临床III期，2024年Q3提交上市申请（BLA），预计2026年左右有望获批上市。瑞科生物REC610瑞科生物的新佐剂重组带状疱疹疫苗REC610，于2022年12月在菲律宾获批临床，并于2023年2月完成首批受试者入组，目前已处于I期临床阶段，针对40岁及以上人群，其特点在于采用与Shingrix®相似的重组蛋白技术，并且在动物研究中显示出不劣于Shingrix®的免疫原性，而且开发了一种复杂的佐剂系统，以增强免疫原性。康希诺CS-2032康希诺曾于2018年9月与Vaccitech签订一份关于重组带状疱疹疫苗的项目协议，双方合作开发目标人群为50岁以上成年人的、采用了黑猩猩腺病毒载体技术路线的重组带状疱疹疫苗（CS-2032带状疱疹疫苗）。康希诺的重组带状疱疹疫苗特点来源：公司公告在mRNA疫苗技术方面，研发进度最快的为嘉晨西海的全球首款RNA带状疱疹疫苗JCXH-105，于2023年1月6日获得美国FDA批准进行I 期多中心临床试验，并将与GSK的Shingrix做头对头比较。据嘉晨西海首席科学官刘元庆博士介绍，“在临床前试验中，JCXH-105在啮齿类动物以及非人灵长类动物中激发了强烈、持久的抗原特异性T细胞应答和抗体滴度。更重要的是，在接种疫苗的灵长类动物中CD4+和CD8+ T细胞应答均显著升高，这与文献中报告的仅引起CD4+ T细胞应答的其他疫苗相比是一个显著优势。在递送方面，JCXH-105使用嘉晨西海特有的即用型（RTU）纳米颗粒作为RNA递送载体，在2-8 ℃温度条件下稳定期可以达到至少18个月。”相较之下，沃森生物与艾博生物合作研发的带状疱疹mRNA疫苗目前仍处于临床前阶段。结语稀缺性赛道和巨大的市场潜力，使得带状疱疹疫苗市场正成为资本市场的焦点，并吸引众多企业争相入局。在这场创新和速度的较量中，除了GSK和百克生物已赢得先发优势以外，绿竹生物、瑞科生物、康希诺以及其他企业也在竞争中崭露头角，凭借各自的技术优势和市场策略，以求改变这个市场的格局。尽管市场前景广阔，但带状疱疹疫苗市场的竞争也不可小觑。在这个稀缺性赛道中，企业唯有具备先进的技术、产品的优势以及独特的市场定位才能在激烈的竞争中脱颖而出。参考资料1.各公司财报、公告、官网2.《百克生物-688276-首款国产带疱疫苗放量可期》，国联证券3.《医药行业深度研究·中期策略：复苏、创新、中医药，三箭齐发》，中信建投END👇关注药渡数据媒体矩阵