Compound 17(Beijing InnoCare)

2025年10月17日，北京诺诚健华医药公布了一类新型杂环类GSPT1降解剂，用于治疗癌症，其分子结构如下: 背景介绍 靶向蛋白降解为一新型的药物开发策略，其通过小分子(称为“分子胶”)促成泛素-蛋白酶体系统(UPS)与疾病相关蛋白(称为“新底物”)之间的相互作用，导致新底物被降解。目前已得到临床验证的一类分子胶是戊二酰亚胺类化合物，能够与CRL4CRBN-E3泛素连接酶复合物的cereblon(CRBN)结合，诱导CRBN蛋白表面结构的改变，促使E3连接酶招募通常不可被靶向的新底物，使之被E2泛素化，最终被26S蛋白酶体识别并降解，从而调控此新底物所介导的生物功能，阻止异常细胞的增生及诱发其分解。 不同的戊二酰亚胺分子胶和CRL4CRBN-E3泛素连接酶复合物结合后，表现出不同的新底物蛋白降解特异性，因此具有不同的疾病治疗适应症。来那度胺和泊马度胺诱导在血液发展与分化过程中起重要作用的转录因子Ikaros(IKZF1)和Aiolos(IKZF3)的降解，被用于治疗多发性骨髓瘤；但来那度胺还引起蛋白激酶CK1α降解，可被用于治疗5q缺失相关骨髓增生异常综合征。 此外，CC-885能促进GSPT1的降解，用于治疗AML，但由于其也诱导Ikaros和Aiolos等的降解，带来毒副作用。CC-90009是另一个具有高的GSPT1降解选择性的分子胶，目前正处于治疗AML的临床研究。 GSPT1(G1 to S phase transition 1)是一种翻译终止因子，与真核翻译终止因子1(eFR1)形成复合体，介导终止密码子的识别和从核糖体释放新生蛋白，在蛋白质合成中起关键作用。GSPT1的降解会阻断蛋白质的翻译，导致细胞死亡。GSPT1在多种肿瘤细胞中过度表达，其靶向降解具有潜在的抗肿瘤应用。 虽然戊二酰亚胺类化合物的化学结构相似，但各却具有不同的作用机理、临床治疗效果和毒副作用。因此，需要开发新的GSPT1降解剂，以满足不同临床需求。 合成路线 生物学数据 总结：从公布数据看，化合物对几种细胞中的GSPT1蛋白具有良好的降解活性，且药效学模型可以看出，化合物16,17对NCI-H1155非小细胞肺癌异种移植模型具有显著的抗肿瘤活性，有较大的应用价值。 希望今天的分享对小伙伴们有用，尤其正在进行该靶点研究的伙伴。 感兴趣的伙伴可以去查看原文，公开专利号：CN120813578A 声明：本文旨在分享医药、文献、专利方面最新研发进展情况，让大家对新药研发方面有更深的了解，如有侵权，请联系删除。