ABBV-382

作者｜豆苗 前不久，BiG对海军军医大学附属长征医院大内科主任兼风湿科主任徐沪济教授进行了独家专访。徐沪济教授带领团队在CAR-T细胞治疗自身免疫疾病领域的研究取得突破性成果，入选Science的2024年度十大科学突破，他本人也被评选为Nature的2024年十大科学人物。 在Science所评定的2024年度十大科学突破中，还有一项生物医药领域的重大成果，那便是吉利德所开发的Lenacapavir（LEN，来那帕韦）以100%的疗效打破了HIV感染不可控的僵局。 那么，为什么是Lenacapavir？Lenacapavir潜力何在？Lenacapavir给吉利德和HIV患者带来了什么？   01   一场革命 2024年6月，一项评估Lenacapavir在青春期女孩和年轻女性中抗HIV 感染的疗效的Ⅲ期试验报告中，Lenacapavir疫苗将 HIV 感染率降低到零，达到惊人的 100% 疗效。同年10月，一项在南美洲、亚洲、非洲和美国进行的类似试验报告显示，在性别多元化的男男性行为者中，Lenacapavir有效性达到 99.9%。 这款药物有两种剂型，包括口服片剂和皮下给药注射液，于2022年底被FDA按优先审评路径批准。上市 2 年多，作为其他药物治疗失败后的“挽救性”治疗方法。如今以这样超乎寻常的疗效数据，促使许多 HIV/AIDS 研究人员希望 Lenacapavir能够被用作暴露前预防 （PrEP）药物，赋予其新的使命，那就是有力地降低全球感染率。 Lenacapavir 对HIV感染发生率的调控（左图为7月报告，右图为11月报告，The New England Journal of Medicine）  而这并不算是Lenacapavir被评为年度突破的主要原因。 作为长效HIV-1衣壳抑制剂，Lenacapavir通过增强衣壳蛋白六聚体之间的相互作用，导致CA单体加速组装成畸形衣壳，阻断衣壳与细胞蛋白的相互作用，同时这种更“硬”的衣壳也能防止它入核。这种机制的发现也促使研究人员对病毒衣壳蛋白的结构和功能有了新的理解，从而推动类似衣壳抑制剂抗病毒药物的研发。 在此之前，2021年FDA批准了一种名为 Cabotegravir （卡博特韦）的 PrEP 药物上市，属于HIV整合酶抑制剂，每 2 个月肌肉注射一次，但它成本非常高，效果目前看来也远不如Lenacapavir。此外，对比葛兰素史克和强生共同研发的Cabenuva（卡博特韦+利巴韦林，每月肌肉注射一次）和艾伯维的ABBV-382（每2-4周静脉注射一次），Lenacapavir的对患者的吸引力显而易见了。Lenacapavir只需每6个月进行一次皮下注射即可维持效果，更长的给药间隔对HIV患者非常友好，独特的作用机制也带来更好的效果和更高的安全性。 这使得联合国艾滋病毒/艾滋病联合规划署 （UNAIDS）所设定的到 2030 年将艾滋病毒新感染人数减少到 200000 人以下的目标变得指日可待了。   02   多方位的抗病毒机制 相比于其他药物的抗病毒机制，例如靶向HIV复制的Cabenuva，包括整合酶抑制剂（Cabotegravir）和逆转录酶抑制剂（Rilpivirine），和靶向病毒复制与传播的ABBV-382，阻断整合素α4β7的互作，Lenacapavir的靶向机制非常特殊，赋予它对病毒多阶段的抑制作用。 2.1 靶向衣壳组装 Lenacapavir结构 这涉及衣壳组装的具体机制，病毒的Gag多聚蛋白在宿主细胞中合成后，被病毒蛋白酶（PR）切割成多个结构蛋白，包括基质蛋白（MA）、衣壳蛋白（CA）、核衣壳蛋白（NC）等，其中CA通过N端结构域（NTD）和C端结构域（CTD）的互作，形成六聚体和五聚体结构，进行进一步组装，成为一个富勒烯锥形的衣壳，同时它们的聚合最终会形成一个稳定的病毒核心，包含病毒的RNA基因组和其他病毒因子如逆转录酶（RT）和整合酶（IN）。而Lenacapavir能够通过疏水和静电作用增强CA六聚体间的相互作用，导致CA单体加速组装成一种畸形的衣壳，这种异常衣壳相比正常衣壳锥体会更加的硬，一方面干扰病毒的成熟，一方面也阻止了病毒滑入细胞核，从而显著降低病毒颗粒的感染性。 2.2 多阶段干扰活性 Lenacapavir改变了Gag/Gag-pol多聚蛋白复合体的稳定性，从而影响新生成病毒颗粒的成熟，除此之外，Lenacapavir可以说是贯穿HIV生命周期的多个阶段，包括病毒进入细胞、逆转录过程、病毒组装和释放，这样的多阶段全方位的阻断机制使其具有优异的药代动力学特征，高效率且具有良好的耐受性。有报道说明，尽管Lenacapavir 在其注射部位反应相对常见，比如形成小结节形式的药物贮存库，但其停药反应很罕见，其他暴露前预防药物目前已观察到突破性 HIV 感染和延迟血清转换的不良现象，但目前还没有发现 Lenacapavir 存在类似现象的证据。 Lenacapavir 在多重耐药 HIV-1 感染中的衣壳抑制作用   03   可观的营收 作为全球抗病毒药物领域的领导者，吉利德2024年药品销售收入达到268亿美元，同比增长8%，第四季度同比增长13%，主要贡献就是来自于HIV药品。 吉利德2024年收入 Lenacapavir在多重耐药HIV感染中表现出色，已在欧洲、美国和中国获批治疗多重耐药性HIV感染。2月18日FDA已接受Lenacapavir用于HIV 暴露前预防的NDA，吉利德宣布预计在2025年夏季获批。同时吉利德已与 6 家仿制药制造商达成协议，为 120 个发展中国家生产低成本版本Lenacapavir。除了PrEP之外，吉利德还启动了新剂型Lenacapavir的临床试验，计划达到一针保一年的目标。   展望   以往HIV感染不可控的重要原因，包括药物频繁使用导致患者依从性低、患者群体心理耻辱，以及服药经验短缺、药品价格高昂等。而一年仅需要注射两次的Lenacapavir极大增强了人们的信心，提供给患者群体一种高效的选择，同时也有望提供给易感人群一种安全的暴露前预防方法。Lenacapavir凭借其长效性、卓越的预防效果、独特的作用机制以及良好的耐受性，重新规划了HIV治疗和预防的未来，为全球抗击HIV/AIDS的战斗带来了新的希望。 参考文献： 1.doi: 10.1056/NEJMoa2407001 2.doi: 10.1056/NEJMoa2411858 3.doi: 10.1056/NEJMoa2115542   活动预告   2月27日，苏州播禾破局JPM2025：AI药物研发如何大有可为？｜BT/IT 07期 ▼ 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

▎药明康德内容团队报道 今日，吉利德科学（Gilead Sciences）宣布，美国FDA已接受其长效HIV预防药物lenacapavir（来那帕韦）的新药申请，用于HIV感染的暴露前预防（PrEP）。这款新药已于今年1月在中国获批首个适应症，用于治疗多重耐药型HIV感染成人患者。其一年仅需注射两次，有望为HIV预防带来重要突破。这一消息再次将公众视野聚焦于HIV治疗领域。 近年来，HIV治疗领域不断取得突破，从每日服药到长效注射，从单一疗法到联合用药，患者拥有了更多治疗选择。与此同时，更多在研HIV新药管线还在继续推进，致力于为患者带来更多高效、安全、便利的治疗选择。本文盘点10多款正在中国进行临床开发的HIV研发管线（包括联合疗法，不完全统计），这些在研产品涵盖核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、IL-7融合蛋白、IL-21融合蛋白、α4β7整合素单克隆抗体、抗PD-L1联合疗法、治疗性核酸疫苗等各类机制药物。 图片来源：123RF 歌礼：ASC22联合西达本胺 作用机制：抗PD-L1抗体联合HDAC抑制剂 根据歌礼公开资料，该公司正在推进ASC22联合西达本胺用于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染功能性治愈的2期临床研究。ASC22（恩沃利单抗）是一款可皮下注射的抗PD-L1单域抗体，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路发挥治疗作用，具有重建慢性病毒感染患者病毒特异性免疫应答的潜力。歌礼已经从苏州康宁杰瑞获得ASC22全球独家开发和商业化权益，用于治疗包括乙型肝炎和艾滋病在内的所有病毒性疾病。西达本胺是微芯生物开发的一款亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，已在中国获批用于治疗外周T细胞淋巴瘤、乳腺癌等适应症。 此前于2023年7月公布的2期临床研究结果显示，ASC22联合西达本胺疗法具有良好的耐受性，且有效地激活了潜伏的HIV病毒库。 前沿生物：FB1002（3BNC117联合艾博韦泰） 作用机制：抗HIV的广谱中和抗体+HIV长效融合抑制剂 FB1002是前沿生物正在开发一种抗HIV病毒药物，这是将艾博韦泰（艾可宁，已在中国获批上市）与3BNC117组成的联合疗法，为长效、注射、双靶点融合抑制剂，拟每2~4周给药一次。 根据前沿生物公开资料介绍，该组合疗法拟探索“多重耐药、维持疗法、免疫治疗和预防”多种适应症。在多重耐药适应症方面，艾博韦泰联合3BNC117抗体作用靶点分别为HIV膜蛋白GP41和GP120，都可阻止HIV病毒进入CD4+T细胞，也可以阻断细胞介导的感染。两药组合可提供更广泛的病毒株覆盖，产生更高数量级和持续时间更长的抗逆转录病毒效果。在免疫疗法适应症上，通过激活免疫系统清除被HIV病毒感染的细胞（即病毒库），提高针对HIV病毒的自身免疫反应，使患者在一定期间内不使用任何药物而病毒复制得到有效控制，探索功能性治愈。目前，该组合疗法正处于2期临床研究阶段。 艾迪药业：ACC017片 作用机制：HIV整合酶抑制剂 ACC017片是艾迪药业在研的化学1类新药，为全新结构的整合酶链转移抑制剂。通过抑制HIV整合酶活性，可有效阻断HIV基因组整合进入宿主基因组DNA，临床拟用于治疗HIV感染。临床前研究显示ACC017抗病毒效果良好、与其它多种抗逆转录病毒药物具有协同作用、安全窗大等特点。该产品药物口服吸收暴露水平良好，可支持每日给药一次。目前，ACC017片已进入1b/2a期临床研究阶段。 康宝生物、中国医学科学院病原生物学研究所：利普韦肽、LP-98 作用机制：HIV膜融合抑制剂 利普韦肽是一款多肽类HIV膜融合抑制剂。该产品是在对HIV融合蛋白结构与功能深入研究的基础上，通过理性设计而获得的强效膜融合抑制剂，研究表明，其对各种亚型HIV的抑制活性提高数千倍之多，而且对T20耐药病毒株也高度有效；在恒河猴SHIV感染模型，利普韦肽单独给药可以迅速将病毒载量降到检测线以下水平，表现出长效的治疗效果。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，康宝生物与中国医学科学院病原生物学研究所正在开展一项2期临床研究，评价注射用利普韦肽联合核苷药物在未接受过抗病毒治疗的HIV感染者中的有效性、安全性。 此外，康宝生物与中国医学科学院病原生物学研究所还正在开发LP-98，这是在对利普韦肽结构与功能深入研究的基础上进一步优化的膜融合抑制剂，通过恒河猴模型研究发现，其低剂量单药治疗能够有效抑制SHIV（一种HIV和SIV嵌合病毒）病毒复制，且维持长期有效的治疗效果。该产品正处于1/2期临床阶段，研究旨在评估在未接受过抗病毒治疗的HIV感染者中多次皮下注射LP-98后的安全性和耐受性。 杰科生物：JL18008注射液 作用机制：长效IL-7融合蛋白 JL18008注射液为杰科生物及美国Jecho Labs研发的长效IL-7细胞因子融合蛋白，其通过受体结合，激活JAK/STAT、PI3K/AKT信号通路，提高HIV免疫重建不良患者的CD4+T淋巴细胞计数水平，进而重建免疫功能。该分子通过巧妙的序列设计，解决了传统细胞因子类药物在体内半衰期较短的痛点。 该产品目前正在中国开展1/2期临床研究，并已经在美国获批临床，针对HIV免疫重建不良患者。绝大多数HIV/AIDS患者经抗逆转录病毒治疗后可实现免疫功能重建，即CD4+ T淋巴细胞数量和免疫功能恢复至正常或接近正常水平，但仍有部分HIV/AIDS患者即使能够长期维持病毒抑制，仍不能实现免疫重建，这些患者被称为免疫重建不良者或免疫无应答者（INRs）。 艾伯维：ABBV-382 作用机制：α4β7整合素单克隆抗体 α4β7整合素在HIV-1感染的发病机制中起重要作用。ABBV-382是一种α4β7整合素单克隆抗体，可通过直接拮抗α4β7与其同源配体MAdCAM-1或HIV-1 gp120的相互作用，从而抑制HIV-1复制/细胞间传播。在中国，ABBV-382正在开展1期临床，用于在不联合抗逆转录病毒疗法（ART）的情况下持续抑制免疫介导的HIV。 在全球范围内，艾伯维还在开发ABBV-181 (budigalimab，抗PD-1）和ABBV-382的组合（研发代号：ABBV-1882），正在研究作为一种抗逆转录病毒治疗(ART)的HIV病毒控制方案，目前处于2期临床阶段。 真实生物：CL-197 作用机制：嘌呤核苷抗病毒药物 CL-197是一款在研新型口服HIV候选药物，为新一代口服长效嘌呤核苷抗病毒药物。该产品通过口服给药，其半衰期超过168小时，有望每周仅需服药一次。这种相对方便的服药方案亦可能提高服药依从性，从而改善临床结果。根据真实生物最新的招股书显示，该公司已经针对CL-197开展了1期临床研究，预计2025年完成。 此外，真实生物还基于阿兹夫定与CL-197在治疗HIV感染方面的潜在联合长效作用，开发了全口服长效复方片剂（阿兹夫定/CL-197），目前正处于临床前研究阶段。阿兹夫定是一款同时针对逆转录酶和病毒感染因子的双靶点治疗HIV感染核苷类口服药物，真实生物认为，阿兹夫定/CL-197通过对三靶点的联合作用，作为一种鸡尾酒疗法，可有效降低耐药性出现。 医克生物：ICVAX 作用机制：艾滋病治疗性核酸疫苗 ICVAX为医克生物在研的艾滋病治疗性核酸疫苗，该产品旨在诱导具有广谱、多功能病毒特异性T细胞，实现无须抗逆转录病毒疗法（ART）而控制病毒复制的目标。2024年11月，医克生物公布了ICVAX的1期临床研究积极结果。研究显示，接受ICVAX疫苗的受试者皆诱导出预期的T细胞免疫应答。在接受最佳ICVAX剂量的受试者中，大多数人的T细胞反应增加了2倍以上。值得关注的是，受试者体内的一种独特的T细胞亚群在接种ICVAX后有所增长，而这种T细胞亚群是在“精英控制者”（elite controllers）内能够抑制艾滋病病毒的功能性T细胞。目前，医克生物正准备与NMPA沟通多中心、双盲、安慰剂对照、剂量探索的2期临床试验方案，进一步探索 ICVAX 的免疫原型性和控制病毒载量的有效性。 乘典生物：CD-001 作用机制：IL-21融合蛋白药物 CD-001是乘典生物针对目前临床PD-1抑制剂肿瘤治疗有效率不高的问题，自主研发的一种靶向肿瘤反应性CD8+T细胞的IL-21融合蛋白药物，在阻断PD-1免疫抑制信号的同时，体内选择性扩增肿瘤反应性CD8+T细胞，可显著提高免疫治疗的疗效。该产品拟开发的适应症包括肿瘤和HIV感染，其中针对实体瘤适应症已经在中国和美国获批IND，针对HIV适应症预计于2025年上半年在中国和美国申报IND。 恒瑞医药：HRS5685 作用机制：化药1类新药 根据恒瑞医药此前公告，HRS5685能够抑制HIV-1复制，临床拟用于HIV-1感染者的治疗。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，恒瑞医药子公司瑞可迪生物正在针对HRS5685片开展针对健康受试者的安全性、耐受性和药代动力学1期研究。 中国科学院上海药物研究所、中国科学院昆明动物研究所：塞拉维诺片 作用机制：CCR5拮抗剂 几乎所有HIV-1病毒感染初期均以CCR5受体作为共受体，CCR5受体在HIV-1感染过程中发挥重要作用，因此成为抗HIV-1的重要靶点。塞拉维诺片是通过计算机辅助药物设计，采用基于结构和改变代谢统计的药物设计策略开发出新结构类型CCR5拮抗剂。该产品对CCR5受体具有更好的拮抗活性，对多种HIV病毒株、临床株及耐药株的抑制活性和治疗指数相当或更佳。该产品正处于针对HIV感染的1期临床研究阶段。 以上仅盘点部分在中国研发的HIV临床管线，目前还有其他多款针对HIV的在研产品正在进行前期研发，比如多款处于研究者发起的临床研究（IIT）阶段的CAR-T细胞药物、iNKT细胞药物等等。此外多款已经获批上市的HIV药物也正在探索更多的适应症。 作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德致力于通过其独有的CRDMO模式，以及其业内领先的感染性疾病新药研发赋能平台，助力全球共同应对这一重大的健康威胁。早在2019年，HIV“鸡尾酒”疗法开发先驱何大一教授就曾做客药明康德健康产业论坛，分享抗HIV药物开发的洞见。在2024年世界艾滋病日前后，药明康德内容团队也发表了盘点文章，系统回顾HIV标准疗法的现状，同时梳理在研新药亮点。期待在行业内外人士的共同合作和努力下，一个没有艾滋病的未来能够早日成为现实。 参考资料： [1]中国药物临床试验登记与信息公示平台官网. [2]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。