Apazunersen

编者按：近年来，寡核苷酸药物在神经系统疾病治疗领域取得了诸多突破。这类疗法可通过直接调节mRNA水平而非蛋白功能，实现对疾病分子机制的有效干预。当下全球范围内有数十款寡核苷酸疗法正在针对神经系统疾病进行临床开发。2025年以来，这一领域迎来一系列新进展，为诸多患者带来了新的希望。为满足全球合作伙伴日益增长的研发需求，药明康德化学业务旗下专注于寡核苷酸、多肽及相关化学偶联药物的WuXi TIDES围绕寡核苷酸疗法，建立了化合物合成、工艺开发及生产的一站式服务平台，覆盖从药物发现、CMC开发，到商业化生产的全生命周期，助力合作伙伴的创新构想更好地造福全球病患。 寡核苷酸类药物凭借其直接调控基因表达的独特机制，在神经系统疾病治疗领域展现出潜力，近年来受到广泛关注。迄今为止，美国FDA已批准多款寡核苷酸药物用于神经系统疾病的治疗，适应症涉及转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病、脊髓性肌萎缩症（SMA）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等，这些新药的获批显著改善了众多患者的生活质量。 与此同时，全球范围内还有数十款寡核苷酸疗法正在临床阶段探索治疗神经系统疾病的潜力，主要包括小干扰RNA（siRNA）疗法和反义寡核苷酸（ASO）疗法，靶点涵盖TTR、SMN2、FUS、C5、CEP290、UBE3A-ATS、SCN1A、SCN2A、GFAP、HTT、APP等等，适应症涉及SMA、ALS、亚历山大病、天使综合征、Dravet综合征、重症肌无力、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、帕金森病、多系统萎缩等等。 2025年以来，这一领域诸多在研新药管线公布新的临床进展。以下列举部分新药进展： 12月，Ionis Pharmaceuticals宣布，美国FDA已授予其在研ASO疗法zilganersen（ION373）突破性疗法认定，用于治疗罕见神经系统疾病亚历山大病（AxD）。这次授予主要是基于该疗法在关键性研究取得的积极主要结果。Ionis计划于2026年第一季度提交新药申请。Zilganersen旨在阻止由于神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）基因中的致病变异导致的过量GFAP蛋白表达，从而减缓或稳定AxD患者的疾病进展。 Ionis公司另一款在研ASO疗法ION582也于今年9月获FDA授予突破性疗法认定，用于治疗天使综合征。今年早些时候，Ionis已启动ION582的全球3期关键性REVEAL研究，计划纳入携带母源UBE3A基因缺失或突变的儿童和成人天使综合征患者。ION582是一款通过脊椎穿刺鞘内给药的在研ASO疗法。 10月，渤健（Biogen）与Stoke Therapeutics公司共同宣布了针对Dravet综合征的在研ASO药物zorevunersen的最新研究进展。Dravet综合征是一种严重且进展性的遗传性癫痫。该药物旨在通过增强SCN1A基因非突变（野生型）拷贝的功能，提升脑细胞中NaV1.1蛋白的表达，从而针对Dravet综合征的根本病因发挥作用。最新公布的两年分析数据显示，接受zorevunersen治疗的Dravet综合征患者在认知和行为方面持续改善，这与一项同样为期两年的自然病史研究中患者几乎无改善的结果形成鲜明对比。在为期三年的OLE研究中，临床医生和护理人员分别报告了95%（n=19）的患者整体临床状况得到改善。目前，zorevunersen正处于3期EMPEROR关键性临床试验阶段。 8月，再生元（Regeneron Pharmaceuticals）宣布，其与Alnylam Pharmaceuticals联合开发的补体C5靶向siRNA疗法cemdisiran，在用以治疗成人全身性重症肌无力的NIMBLE临床3期试验中达到了主要和关键次要终点。再生元计划在与FDA沟通后，于2026年第一季度提交cemdisiran单药的监管申请。分析显示，每三个月皮下注射一次的cemdisiran单药显示出平均74%的补体活性抑制率。而cemdisiran与C5抗体pozelimab的联合疗法则达成接近99%的补体活性抑制。 7月，Ultragenyx公司宣布，其在研ASO疗法GTX-102（apazunersen）获得FDA授予突破性疗法认定，用于治疗天使综合征。该认定主要基于一项1/2期临床试验的积极结果：携带母源UBE3A基因完全缺失的天使综合征患者在接受治疗最长达3年后，在多个症状领域持续表现出快速且稳定的发育改善。GTX-102通过鞘内给药方式递送，该疗法可以促进神经元细胞中父系UBE3A的等位基因表达，产生患者体内所缺失的关键蛋白产物。该疗法的相关全球3期试验正在进行中。 7月，Alnylam Pharmaceuticals在研的阿尔茨海默病研究性siRNA疗法mivelsiran正在进行的1期研究的多剂量结果公布。Mivelsiran通过靶向编码β淀粉样蛋白前体（APP）的mRNA，降低APP水平，从而减少所有类型β淀粉样蛋白（Aβ）的产生。此前于1期临床试验中，每6个月注射一次该产品持续降低受试者脑脊液中的APP蛋白水平，在12个月时可将蛋白水平平均降低73.3%。本次公布的结果显示，单次和多次剂量的mivelsiran总体耐受性良好，并持续显示出强效、持久、剂量依赖性的脑脊液可溶性APP降低。这些结果支持在阿尔茨海默病或脑淀粉样血管病患者中对mivelsiran进行进一步评估。 除了mivelsiran，2025年还有其它针对阿尔茨海默病的寡核苷酸疗法迎新进展，比如靶向微管相关蛋白Tau（MAPT）mRNA的siRNA疗法LY3954068临床前研究结果公布，研究显示该产品单次鞘内给药后，在与阿尔茨海默病相关的脑区将tau蛋白降低≥50%，且效果持续≥3个月。再如，再生元和Alnylam Pharmaceuticals合作研发的靶向MAPT的siRNA疗法ALN-5288、罗氏在研的靶向APOE4的ASO疗法RO7812653等均在今年启动了针对阿尔茨海默病的1期临床研究。 6月，渤健（Biogen）公布了其在研ASO疗法salanersen（BIIB115/ION306）用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的一项1期临床试验的积极结果。该药物与渤健已获批的ASO疗法Spinraza（nusinersen）具有相同的作用机制，但在设计上追求更高效力，并有望实现每年仅需一次给药。在此次中期分析中，研究对象为一组既往接受过基因治疗但临床状态仍不理想的SMA患儿。结果显示，salanersen表现出良好的耐受性，在基线NfL浓度较高的患者中，治疗6个月后平均神经退行性标志物神经丝轻链（NfL）下降幅度达70%，这一效果可持续维持至一年。该产品目前针对2型脊髓性肌萎缩症已经推进至3期临床研究阶段。 除了上述进展，2025年以来，全球神经系统疾病寡核苷酸在研疗法管线还迎来其它一系列新进展，此处不再一一列举。 一体化CRDMO平台赋能寡核苷酸疗法创新 尽管寡核苷酸药物在神经系统疾病治疗中具有广阔前景，但其临床转化仍受限于难以穿越血脑屏障这一难题。由于分子量大且亲水性强，寡核苷酸难以通过被动扩散进入中枢神经系统（CNS）。目前，多数获批和在研疗法仍依赖鞘内或脑室内注射将药物注入脑脊液中。这些方法虽然能够绕过BBB，但具有侵袭性和潜在的副作用，且给患者接受治疗带来不便。因此，研发人员正在加快开发穿越血脑屏障的非侵入性递送技术。 比如，一项备受关注的技术是基于转铁蛋白受体（TfR）介导的靶向递送系统。TfR在脑血管内皮细胞上高度表达，是大脑获取铁元素的重要通道。通过将寡核苷酸与可结合TfR的载体偶联，可利用该机制穿越血脑屏障，实现高效靶向递送。当下，已有利用这一递送系统的寡核苷酸疗法阿尔茨海默病在研管线即将进入临床开发阶段。再如，脂质修饰也被广泛研究。通过将寡核苷酸与脂肪酸链偶联，可增强与脑内细胞膜的相互作用，提高穿膜能力。 尽管这些偶联技术提高了寡核苷酸药物CNS递送的效率，但其复杂的化学合成过程为开发带来了重大挑战。作为医药创新的赋能者，药明康德化学业务旗下WuXi TIDES平台围绕siRNA、ASO等寡核苷酸疗法，建立了化合物合成、工艺开发及生产的一站式服务平台，覆盖从药物发现、CMC开发，到商业化生产的全生命周期，加速将合作伙伴的创新构想转化为现实，更好地造福全球病患。 比如，WuXi TIDES的寡核苷酸平台针对性地提供从药物发现到商业化生产的一体化CRDMO服务。药物发现阶段的合成服务支持高通量库合成和定制合成，涵盖多种类型的寡核苷酸及其单体、连接子、配体和偶联物，助力合作伙伴快速推进临床前研究。同时，可无缝衔接到工艺开发阶段，放大到从mmol到mol的任何规模，充分满足从临床前、临床到商业化阶段的需求。 针对神经系统疾病新药研发，脂质纳米颗粒（LNP）载体系统也发挥着重要作用。在该领域，WuXi TIDES的一体化LNP平台提供涵盖脂质发现、制剂和工艺开发、分析开发以及不同规模的生产，可提供具有特定功能脂质（如可电离脂质和聚乙二醇化脂质）以及新型脂质的设计、合成和生产服务。该平台以其稳健的可扩展性和可重复性的新型多通道微混合器为特色，生产规模灵活可控。 展望未来，随着脑科学基础研究的进展，以及脑穿梭等创新递送技术的涌现，神经系统疾病领域新药研发正在快速发展。未来，药明康德将继续依托其一体化、端到端的CRDMO模式，持续赋能合作伙伴包括寡核苷酸在内的神经系统疾病药物开发，加速将科学创新转化为惠及全球患者的突破性疗法。 参考资料： [1]同行致远 | 穿越血脑屏障，中枢神经系统疾病治疗迎来新时代 | Bilingual.From https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650114749&idx=1&sn=bf5da3a8ad4c92efaafbd49dca475a43&chksm=838953dd46f695adbdc98e11710624a76133f8aab205f0c8af991ff0155d66234a1105df2ffb#rd 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

当我们还在为普通孩子的教育操心时，有一群特殊的家庭正默默承受着不一样的压力。 天使综合征，一种少见但令人心碎的遗传疾病，最近迎来了一个逐渐升温的希望潮：药物研发的突破、政策支持的升级、以及家庭自我调适的经验分享。 这些看似零散的消息，串联起了一幅希望与坚持共存的画卷，也提醒我们，每一个家庭都在用不同的方式在生命里奋力撑起一片天。 科学上的最新进展令人振奋。2023年7月，美国FDA批准了第一个针对天使综合征的药物——GTX-102进行临床试验。 它通过靶向UBE3A基因的反义寡核苷酸，试图改善孩子们的运动和认知能力。 虽然还在临床阶段，未来可期，但这代表着基因治疗逐步走向临床应用的可能性，为患者带来了新的希望。 每一次技术的突破，都像是一线光，穿透阴影，点亮家庭的未来。 政策上，近几年也在悄然发生变化。2023年，各地不断推出更有温度的支持措施——广东将特殊儿童护理补贴提高到每月2000元，增设“喘息服务”，为家庭提供弹性的照顾支持。 这些细节虽小，却是无数家庭的救命稻草。 现实是残酷的，家长们不仅要面对孩子的康复挑战，还要兼顾生活的琐碎，而政府的关怀正成为他们不断前行的动力。 家庭自我调适中，杭州一例尤为打动人心。 一家家庭为平衡照料与成长，实行“轮班制”，大女儿在书海中努力考取重点大学，而患病的弟弟也在康复训练中稳步前行。 这告诉人们，爱和规划可以化解不少难题。 学会与困难共舞，用心用情构筑坚韧的生命线，或许比任何药物都更加贴近心灵。 不过，伴随创新和支持而来的，还得面对一些现实问题。 基因检测技术的飞跃带来了更准确的筛查，但也让家庭面对再生育的复杂抉择。 数据显示，约38%的特殊儿童家庭考虑再生育，其中很多是出于“给孩子未来找个依靠”的期待。 这个“愿望”背后，是父母对生命的渴望，也是一种难以言说的责任感。 专家提醒，做任何决定前，都应结合家庭能力和专业咨询，避免盲目追求“续命”。 面对困境，家庭教育的策略也在不断演变。 借鉴有人成功的“轮班制”，保持健康的生活节奏，简化家庭冲突，利用社会资源，成为他们的应对之道。 家庭成员的责任感与理解，远比外界看见的坚强更真实、更温暖。 而且，未来的家庭经济也在悄然变化中。 直播带货看似风风火火，实则受到政策限制。 家庭通过手工艺、经验分享等形式，探索出了更可持续的生计路子，既不失爱心，也能养妥生活。 总结来看，对这些特殊家庭来说，科学带来的希望、政策提供的支撑、家庭内部的调整，三者合力构筑起一座生命的桥梁。 虽不能一蹴而就，但每一次突破都在向“更好的未来”迈出坚实的一步。 而我们也应认识到，关注和理解这些家庭的努力，是社会持续向善的体现。 每一份微小的善意，都是对生命最温柔的尊重。