LCAR-H93T Cells(Nanjing Legend Biotech Co.)

▎药明康德内容团队编辑日前，传奇生物在研发日（R&D）活动上介绍了该公司细胞疗法的最新布局和动态。传奇生物与杨森（Janssen）合作开发的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法西达基奥仑赛（cilta-cel）今年已经获得美国FDA批准上市，用于治疗多发性骨髓瘤（MM）成人患者。在研发日活动上，该公司高管介绍了其治疗实体瘤的重点研发平台，以及开发同种异体自然杀伤（NK）细胞和γδ T细胞疗法方面的进展。克服肿瘤微环境的“武装”CAR-T疗法CAR-T疗法虽然在治疗血液癌症方面获得显著进展，但是在治疗实体瘤方面还未获得同样的疗效。这是因为实体瘤的肿瘤微环境（TME）中存在多种抑制T细胞活性的免疫抑制细胞和细胞因子，而且找到在实体瘤中特异性表达的抗原并不容易。因此，开发靶向实体瘤的CAR-T疗法需要在疗法设计上做出多种优化。传奇生物重点开发的一个技术平台是“武装”（armor）技术。这一技术在T细胞中不但表达靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR），还表达其它的蛋白或者受体来对抗肿瘤微环境中的抑制因子。在研发日上，传奇生物高管介绍了“武装”CAR-T的多种策略。比如，对抗TME中抑制因子的一种方法是在细胞表面表达与这些因子结合，但无法传递信号的受体。这些受体起到捕捉抑制因子的作用，从而阻断免疫抑制信号传导，保持细胞疗法的增殖能力。▲阻断免疫抑制因子信号通路的策略（图片来源：传奇生物官网）该公司开发的LB2102就使用了这一策略，这是一款靶向DLL-3抗原的CAR-T细胞疗法，用于治疗小细胞肺癌。传奇生物计划在今年第4季度向美国FDA递交IND申请。▲LB2102简介（图片来源：传奇生物官网）另一种克服TME免疫抑制的方法改造介导免疫抑制因子信号的受体，将原本激发免疫抑制的细胞内蛋白域替换成为激活免疫反应的蛋白域。这种受体会在TME中抑制因子的刺激下，激活细胞疗法的免疫反应。▲利用免疫抑制因子激活免疫反应的策略（图片来源：传奇生物官网）该公司的在研CAR-T疗法LB2101使用的就是这一策略。这是一款靶向GPC3抗原的CAR-T疗法，用于治疗肝细胞癌和非小细胞肺癌。目前，在中国的首个人体临床试验已经启动，在今年6月完成首例患者给药。▲LB2101简介（图片来源：传奇生物官网）利用这一策略，该公司还开发了靶向GCC抗原的CAR-T疗法LCAR-G08T。在临床前实验中，与没有被“武装”起来的CAR-T细胞疗法相比，LCAR-G08T具有增强的抗癌效力。▲这一“武装”策略显著提高CAR-T疗法效力（图片来源：传奇生物官网）同种异体CAR-NK技术平台自然杀伤（NK）细胞是人体中存在的先天免疫细胞，它们和常见的T细胞一样，都有攻击肿瘤细胞的能力，NK细胞可以通过多种不同的机制起到杀伤癌细胞的作用。在CAR-T疗法成功治疗血液癌症的基础上，传奇生物也在利用自然杀伤细胞治疗癌症。图片来源：传奇生物官网该公司的在研CAR-NK产品在临床前动物实验中已经显示出良好的效力和安全性，单剂注射50万或150万个细胞能够在动物模型中引起完全和持久的肿瘤缩小。并且一次注射之后，CAR-NK细胞在血液中存在的时间超过60天。▲CAR-NK在研疗法在临床前动物模型中表现出持久抗癌效力（图片来源：传奇生物官网）在接受首次CAR-NK疗法48天之后，研究人员在实验动物中再度植入肿瘤细胞。实验结果显示，4只小鼠中有3只在仅接受单次治疗的情况下，仍然能够维持肿瘤消退，显示了CAR-NK疗法效力的持久性。图片来源：传奇生物官网γδ T细胞疗法平台γδ T细胞是一种独特的T细胞类型，它同时具有先天免疫系统和适应性免疫系统的特征。它们表面用于识别抗原的T细胞受体由γ链和δ链组成，而不是常规的α链和β链。与其他类型的T淋巴细胞不同，γδ T细胞不需要与主要组织相容性复合物（MHC）分子结合，可以直接识别并结合靶细胞抗原，因此肿瘤细胞不能通过下调MHC蛋白表达来逃脱攻击。这一特性意味着 γδ T细胞不太可能受到治疗耐药性的影响，从而针对肿瘤细胞产生强大的杀伤作用。此外，它不会产生移植物抗宿主病，因此适用于同种异体治疗。图片来源：传奇生物官网传奇生物的先天“武装”CAR-γδ T细胞平台在γδ T细胞上表达两种不同的CAR，一种介导肿瘤抗原激活的适应性免疫反应，而另一种CAR介导肿瘤抗原激活的先天性免疫反应。这两种CAR可以模拟自然的共刺激信号，在刺激γδ T增殖的同时，降低炎性细胞因子的释放，减少细胞因子释放综合征的风险。▲传奇生物的先天“武装”CAR-γδ T细胞平台（图片来源：传奇生物官网）该公司的在研疗法LB2103就是利用这一平台设计的靶向BCMA的CAR-γδ T疗法，用于治疗多发性骨髓瘤。它的表面表达了两种靶向BCMA不同表位的CAR，一种激活适应性免疫反应，另一种激活先天免疫反应。目前，由研究者启动的临床试验（IIT）正在中国进行。▲LB2103简介（图片来源：传奇生物官网）在临床前研究中，LB2103与没有“武装”起来的CAR-γδ T疗法相比，表现出更强的抗癌效力。▲LB2103表现出更强的抗癌活性（图片来源：传奇生物官网）在研发日上，传奇生物还介绍了西达基奥仑赛的临床开发计划，该公司与杨森合作，正在开展多项3期临床试验，检验西达基奥仑赛治疗更早期MM患者的疗效，包括作为一线疗法的效果。限于篇幅本文不做详细介绍。期待这些新技术平台能够充分发挥细胞疗法的潜力，为患者带来更为安全有效的抗癌疗法。作为药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO，药明生基致力于加速和变革基因和细胞治疗及其他高端治疗的开发、测试、生产和商业化。药明生基能够助力全球客户将更多创新疗法早日推向市场，造福病患。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息参考资料：[1] Legend Biotech Research and Development Day 2022. Retrieved October 12, 2022, from https://investors.legendbiotech.com/events/event-details/legend-biotech-research-and-development-day-2022[2] Legend Biotech Corporate Presentation. Retrieved October 12, 2022, from https://investors.legendbiotech.com/static-files/5c1f2394-0676-49c3-8530-38436caf485b免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

▎Armstrong2022年10月3日，传奇生物举办了2022年研发日活动，全面介绍了研发进展及创新布局。会议开始，由CEO黄颖做了整体介绍，随后由临床开发副总裁Lida Pacaud博士和商业开发副总裁Steve Gavel介绍了BCMA CAR-T的BCMA CAR-T进展。最后，早期研发高级副总裁方国伟介绍了早期研发的布局和进展情况。BCMA CAR-T已经获得FDA批准上市，目前有多项临床在研究在进行中，不断推进到前线治疗乃至一线治疗，一线治疗覆盖可移植及不适合移植的患者。传奇生物提到，BCMA CAR-T的销售峰值目标为50亿美元以上，配合此目标，传奇生物与强生计划增加2.5亿美元投资扩大新泽西工厂的产能，总投资将达到5亿美元。茶歇之后，方国伟系统介绍了传奇生物的后续布局，包括实体瘤CAR-T疗法，以及异体的CAR-NK和CAR-NKγδT细胞疗法。实体瘤方面，传奇生物开发了Claudin18.2 CAR-T疗法LB1908、GPC3 CAR-T疗法LB2101、DLL3 CAR-T疗法LB2102。传奇生物还开发了Gucy2c CAR-T疗法，用于治疗胃肠道肿瘤，辉瑞Gucy2C/CD3双抗处于早期临床阶段。传奇生物的CAR-NK疗法进行了差异化设计，可以提高NK细胞的持久性和疗法，临床前研究中一次低剂量给药即可达到肿瘤的持续减小。传奇生物CAR-NK疗法具有系统性优势，有望达到更好的临床效果。传奇生物也在开发异体CAR-γδT细胞疗法。传奇生物的生产工艺，可以产生差异化的CAR-NKγδT细胞。LB2103为传奇生物开发的BCMA CAR-γδT细胞疗法，细胞因子释放明显少于CAR-T，但疗效超过CAR-T，有望成为更有效更安全的多发性骨髓瘤细胞疗法。总结传奇生物的发展路径非常清晰，第一步，已经上市的BCMA CAR-T不断推向前线治疗，目标是销售峰值达到50亿美元以上；第二步，开发实体瘤CAR-T疗法，包括胃癌（Claudin18.2）、结直肠癌（Gucy2c）、非小细胞肺癌（GPC3）、小细胞肺癌（DLL3）等；第三步，开发异体治疗的CAR-NK和CAR-γδT疗法。----------------------感兴趣的读者可以加入“医药笔记”知识星球。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin 6靶点全梳理；Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇；CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理；Ambrx技术全梳理；Vir Biotech技术全梳理；Immune-Onc技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；科望医药技术全梳理2.0；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理；Momenta技术全梳理；NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。