JS-207

点击蓝字关注我们本期看点好久没看见有创新性机制的产品在临床早期就展示出惊艳的数据。PD-1是肿瘤治疗领域的成熟靶点，IL-2是体内重要的细胞因子，常在体外用作CAR-T技术。将PD-1和IL-2进行双功能融合蛋白技术迭代做成肿瘤领域的产品，从机制上讲：可突破免疫治疗耐药（IO 耐药）的壁垒，又有望唤热“冷肿瘤”微环境，满足当前临床上尚无有效方案的未被满足需求。本文就PD‑1/IL‑2双功能融合蛋白的全球研发态势进行梳理，还是聚焦于临床研究数据，持续关注各种数据进展，心里踏实些。本期内容01PD-1/IL-2 双功能融合蛋白丨快讯022025 ASCO丨IBI363肺鳞癌研究032025 ASCO丨IBI363结直肠癌研究04总结与展望 【01 PD-1/IL-2 双功能融合蛋白丨快讯】君实丨JS213（AWT020）在君实募资超10亿港元，加速三款网红双抗/ADC研发，起早赶晚魔咒能否打破？一文中提到，君实生物主要募资将用于PD-1/VEGF双特异性抗体（代号JS207）、EGFR/HER3双特异性抗体偶联药物（代号JS212）、PD-1/IL-2双功能性抗体融合蛋白（代号JS213），以及其它正在研发中的管线项目。2025年初，监管部门已批复 JS213 的药物临床试验申请，进入海外 I 期临床阶段 。机制亮点：融合 PD‑1 抗体与 IL‑2 变体（βγ‑only），在阻断免疫检查点的同时选择性激活 CD8⁺ T/NK 细胞，前临床动物模型中展示了增强的抗肿瘤活性与可控安全性。AWT020作用机制示意图JS213 在海外已进入Ⅰ期临床研究阶段，国内Ⅰ期研究也在开展。主要针对免疫疗法等标准治疗失败的晚期实体瘤（包括 NSCLC、黑色素瘤、CRC、RCC 等）患者，评估 JS213 单药或联合其他抗肿瘤治疗的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。在2025年ASCO大会上也发布了最新的研究数据（摘要编号：#e14500）。截至2025年1月8日，16例晚期实体瘤患者接受JS213单药剂量递增治疗（0.3,0.6,1 mg/kg，Q2W），其中6例患者既往接受过抗PD-(L)1治疗。结果显示：初步药代动力学（PK）分析表明，JS213在0.3~1mg/kg剂量范围内呈线性特征。2例患者达到部分缓解（PR），包括1例抗PD-1原发性耐药的胸腺癌患者和1例抗PD-1获得性耐药的胸腺瘤患者；另外6例患者达到疾病稳定（SD），其中3例患者靶病灶分别缩小5%，19%和24%；安全性部分，最常见的治疗相关的不良事件（TRAEs）主要为1-2级，包括皮疹、关节痛、甲状腺功能减退、恶心和疲劳。复星医药与梯瓦2025年6月16日，上海复星医药与梯瓦（Teva）宣布，就抗 PD-1/IL-2 ATTENUKINE™ 疗法 TEV-56278 的开发达成战略合作。根据协议，为加快临床开发，复星医药获得 TEV-56278 在中国（含港澳台）及特定东南亚国家的独家开发、生产和商业化许可，梯瓦则保留其他地区的相关权利。此次合作将为 TEV-56278 的全球化开发注入强大动力，双方将共享临床数据，加速研发进程。TEV-56278 是一种抗 PD-1 抗体 - 细胞因子融合蛋白，可选择性地将减毒白细胞介素 - 2（IL-2），即 ATTENUKINE™，递送至肿瘤微环境中表达 PD-1 的 T 细胞，以增强 T 细胞抗肿瘤活性并降低毒性。目前，该药正在探索单药及与帕博利珠单抗联用的疗法，临床前数据已证实其能促使肿瘤消退、增强 T 细胞浸润并建立持久免疫记忆。进度最快的国内企业，还是信达生物。【02 2025ASCO丨IBI363肺鳞癌研究】本次ASCO大会上，信达生物的IBI363大放异彩。IBI363 是信达生物首创的PD-1/IL-2双特异性抗体融合蛋白。IL-2臂采用α-biased设计，在提高疗效的同时降低IL-2相关毒性，而PD-1结合臂可以实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。因此，IBI363具有同时阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能，可以更精确和有效地实现对肿瘤特异性T细胞的靶向和激活。2025ASCO上，IBI363在免疫热门的肺鳞癌免疫耐药人群、“冷肿瘤”MSS型结直肠癌后线人群，皆有亮眼数据公布。本文整理如下，也恭喜信达生物原创产品已取得的成绩。肺癌领域的重磅研究为IBI363 治疗免疫经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床研究。本研究为I期、多中心、首次人体临床试验（NCT05460767）。入选的晚期 NSCLC 患者既往对标准治疗失败或不耐受，静脉接受 IBI363，剂量水平为每周（QW）2/10/300/600 μg/kg、每两周（Q2W）0.3/0.6/1 mg/kg 或每三周（Q3W）1.5/2/3/4 mg/kg。终点包括安全性、研究者根据 RECIST v1.1 评估的ORR、DCR、DoR和PFS。研究设计结果：截至 2024 年 12 月 6 日，共入组 136 例 NSCLC 患者（中位年龄：61 岁；既往治疗线数≥2 线：72%）。多数患者接受 IBI363 治疗剂量为 Q2W 0.6/1 mg/kg（n=56）、Q3W 1.5 mg/kg（n=11）或 Q3W 3 mg/kg（n=57）。安全性治疗期间出现的不良事件（TEAEs）发生在 135/136 例患者中（≥3 级：42.6%）。TEAEs 导致 9（6.6%）例患者停药，4（2.9%）例患者死亡，其中仅 1（0.7%）例被认为与治疗相关（原因不明的死亡）。最常见的 TEAEs 为关节痛（51.5%；3.7%≥3 级）、贫血（43.4%；3.7%≥3 级）和皮疹（38.2%；4.4%≥3 级）。肺鳞癌疗效数据在至少有 1 次基线后肿瘤评估的鳞状细胞癌患者中，30 例（包括 1 例在入组前未接受过 PD-(L)1 治疗的患者）接受 IBI363 3 mg/kg 治疗，27 例接受 1/1.5 mg/kg 治疗；3 mg/kg 组观察到更具希望的疗效信号：ORR 43.3% vs. 25.9%，确认 ORR 36.7% vs. 25.9%，DCR 90.0% vs. 66.7%，mPFS 9.3个月（95% CI：6.2-11.7）vs. 5.5个月（95% CI：1.5-8.3），中位随访时间为11.3个月 vs. 16.5个月。 肺腺癌疗效数据在既往接受 PD-(L)1 治疗、无驱动基因突变、至少有 1 次基线后肿瘤评估的腺癌患者中，25 例接受 IBI363 3 mg/kg 治疗，30 例接受 0.6/1/1.5 mg/kg 治疗，同样地，3 mg/kg 组显示出更高的 确认ORR（24.0%）、DCR（76.0%）、mPFS（5.6个月）及OS趋势（mOS未达到、12个月OS率71.6%）。此外，亚组分析显示，在吸烟者中（腺癌队列），3 mg/kg剂量组观察到的获益更显著，确认ORR为33.3%。值得注意的是，无论PD-L1状态如何，所有患者均观察到令人鼓舞的缓解。其中在3 mg/kg剂量组中，PD-L1 TPS<1%的鳞癌和腺癌患者的ORR分别达到46.2%和20.0%。结论：IBI363 耐受性良好，在对 PD-(L)1 治疗进展的晚期 NSCLC 患者中观察到令人鼓舞且持久的疗效，特别是在鳞状细胞癌亚型中。03 2025ASCO丨IBI363结直肠癌研究 约有5%的转移性结直肠癌（mCRC）患者因DNA错配修复（dMMR）缺陷而具有高微卫星不稳定性（MSI-H），从而对免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗高度敏感。事实上，对于MSI-H或dMMR mCRC患者，接受ICIs治疗的患者展示出良好的缩瘤效果和生存周期的延长。然而，大多数mCRC患者为错配修复功能正常（pMMR）和微卫星稳定性（MSS），因而对ICIs治疗耐药。​对于IBI363单药或联合贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌的疗效和安全性的研究进行幻灯展示。04 总结与展望除了肺鳞癌与结直肠癌两大适应症，信达生物已在黑色素瘤、前线 NSCLC、其他冷肿瘤等多个领域同步布局 IBI363，涵盖中国、美国、澳大利亚多个注册地。这一全球化的临床开发策略，若顺利推进，将推动 IBI363 成为首款打破 IO 耐药与冷肿瘤双重壁垒的重磅创新药。 ★