Ruvonoflast

Ruvonoflast (NT-0796), an oral NLRP3 inflammasome inhibitor developed by Boston-based Rezera Inc. (formerly NodThera), met its primary endpoint in the RESOLVE-1 Phase II trial, reducing high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) versus placebo over 24 weeks across a broad cardiometabolic population. The September 9 readout coincided with NodThera’s name change to Rezera and its announcement of plans to begin a Phase III registrational trial in peripheral artery disease (PAD) in the first half of 2027. RESOLVE-1 enrolled 176 participants with and without type 2 diabetes, randomized to ruvonoflast 150 mg/day, 300 mg/day, or placebo for 24 weeks. Both active doses reduced hsCRP compared with placebo. Rezera said the reductions were consistent across participants regardless of diabetes status, and that baseline hsCRP elevation was not an inclusion criterion — meaning the signal emerged in an unenriched population. The company reported concordant reductions across multiple thrombo-inflammatory biomarkers, a dose-response relationship across the two doses tested, and no drug-related serious adverse events, no hepatotoxicity, and no increase in infections. Quantitative effect sizes have not yet been disclosed; full results are expected to be presented at a medical conference and submitted for publication in Q4 2026. The RESOLVE-1 findings align with earlier published data from a smaller study in participants with elevated cardiovascular risk and high inflammatory burden, in which ruvonoflast reduced hsCRP by 82.2% from baseline versus 37.2% with placebo at four weeks — results published in the Journal of the American College of Cardiology in May 2026. Rezera said the combined dataset from more than 400 participants across five trials, with durations up to nine months and doses up to 450 mg/day, underpins the Phase III design. The company said it has reached regulatory alignment on endpoints, sample size, duration, and safety for the PAD study. Ruvonoflast acts as an oral prodrug converted intracellularly to its active metabolite, which inhibits NLRP3 inflammasome assembly, blocking the upstream IL-1β/IL-6/IL-18 inflammatory cascade implicated in atherosclerotic cardiovascular disease. PAD, characterized by arterial narrowing that reduces limb blood flow, affects more than 230 million people globally and carries a two- to four-fold elevated risk of cardiovascular death depending on disease stage, according to Rezera. The NLRP3 inhibitor field has attracted multiple programs, though none has yet reached approval in cardiovascular disease. Novartis's Ilaris (canakinumab), an injectable IL-1β antibody, demonstrated cardiovascular event reduction in the CANTOS trial but was not developed commercially for that indication. Smaller-molecule NLRP3 inhibitors from companies including Inflazome (acquired by Roche) and IFM Therapeutics have been in earlier development. Rezera's oral, tissue-penetrant formulation and the duration of its clinical dataset — including the RESOLVE-1 trial's 24-week treatment window — though cross-trial comparisons remain limited without published numerical data from RESOLVE-1. A second Phase II study, RESOLVE-2, evaluating ruvonoflast as an adjunct to semaglutide in obesity, is active but not recruiting. Rezera is also advancing trabzanoflast (formerly NT-0150) for neurologic diseases, with Phase I results expected in Q4 2026. Spot something wrong? Report an issue with this article

炎症小体成分作为炎症性疾病新型治疗靶点——综述摘要 炎症是许多人类疾病的病理驱动因素，而针对这些疾病往往缺乏改善病情的药物。炎症小体是能够诱导病理性炎症和组织损伤的信号平台，具有成为新型药物靶点的巨大潜力。NLRP3炎症小体的小分子抑制剂已进入临床试验，验证了炎症小体是可成药的靶点，因此药物研发项目正聚焦于其他关键炎症小体分子。本综述描述了炎症小体成分作为候选药物靶点的潜力，以及正在开发的新型炎症小体抑制剂，讨论了炎症小体信号生物学为治疗靶向提供的机制见解，以及这些分子在临床前开发和临床试验中成药所面临的主要科学与技术挑战。 炎症小体是感知细胞应激、损伤和感染的胞内信号复合物，通过激活炎症性半胱天冬酶，诱导促炎细胞因子IL-1β和IL-18的释放以及一种称为焦亡的炎症性细胞死亡。目前已充分表征的经典炎症小体包括NLRP3、NLRP6、NAIP-NLRC4、NLRP1、CARD8、AIM2和Pyrin，以及非经典炎症小体CASP4和CASP5。这些炎症小体与多种人类疾病相关，包括单基因自身炎症性疾病、代谢性疾病、关节炎、呼吸道疾病、炎性皮肤病、神经退行性疾病以及严重感染中的病理性炎症。 临床上可用的IL-1β生物制剂（阿那白滞素、利洛纳塞和卡那单抗）对多种炎症小体驱动的疾病有效，但存在成本高、注射部位反应、不能穿透中枢神经系统以及增加感染风险等局限。更重要的是，抗IL-1生物制剂不能阻断炎症小体诱导的细胞死亡、警报素释放或IL-18信号，限制了其在IL-1非依赖性通路介导病理的疾病中的疗效。因此，临床迫切需要能够在上游或独立于IL-1阻断炎症小体通路的药物。小分子抑制剂具有可同时抑制IL-1β、IL-18和焦亡所有炎症小体依赖性输出的优势，且可优化以穿越血脑屏障，生产成本更低，已成为炎症小体靶向治疗的主要方向。 NLRP3炎症小体驱动多种疾病，包括遗传性自身炎症性疾病、哮喘、溃疡性结肠炎、关节炎和神经退行性疾病。NLRP3由N端PYD结构域、中央NACHT结构域和C端LRR组成，在感知细胞应激后发生构象变化，通过接头蛋白ASC招募并激活CASP1。首个强效特异性NLRP3抑制剂MCC950于2015年报道，验证了炎症小体是可成药的靶点。此后大量抑制剂被开发，多种NLRP3抑制剂已进入临床试验，如DFV890、inzomelid、selnoflast、ZYIL1、NT-0796和VTX2735等，在遗传性自身炎症性疾病、COVID-19肺炎、骨关节炎、帕金森病和心血管疾病中开展试验。NLRP3抑制剂的作用机制多样，包括结合NACHT结构域锁定非活性构象、阻断ATP水解、抑制蛋白质-蛋白质相互作用等，为靶向其他炎症小体提供了范例。 NLRP6炎症小体主要在肠道表达，对维持肠道稳态、限制肠道RNA病毒复制和调节菌群至关重要，其缺陷导致结肠炎易感性。由于NLRP6具有多种维持稳态的功能，抑制其活性可能带来安全性风险。NLRP6通过液-液相分离触发聚集，主要产生的细胞因子是IL-18。基于与NLRP3的结构相似性，可通过靶向ATP酶活性、自身结合或与ASC相互作用来开发NLRP6抑制剂。 NAIP-NLRC4炎症小体在髓系细胞和肠道上皮中提供抗菌防御，通过识别细菌鞭毛蛋白和分泌系统组分激活。NLRC4功能获得性突变导致自身炎症性疾病，部分症状可用抗IL-1生物制剂缓解，但IL-18和焦亡也参与病理。目前尚无NLRC4特异性抑制剂，但小分子C77同时靶向NLRP3和NLRC4，证明NLRC4是可成药的。开发NLRC4特异性抑制剂有望同时抑制IL-1β和IL-18的病理效应，并阻断上皮细胞死亡，恢复屏障防御。 NLRP1炎症小体主要在上皮细胞中表达，是屏障表面（如皮肤和气道）炎症和免疫病理的关键驱动因素。NLRP1可感知病毒双链RNA以及冠状病毒和微小核糖核酸病毒的病毒蛋白酶，诱导呼吸道上皮细胞死亡，导致呼吸窘迫。NLRP1功能获得性突变与多种皮肤病和鳞状细胞癌易感性相关。目前仅有一个双重NLRP1/NLRP3抑制剂ADS032被报道。由于人类与啮齿动物NLRP1基因在数量和结构上存在巨大差异，临床前研究复杂化。 CARD8炎症小体是最近鉴定的传感器，被HIV、SARS-CoV-2等病毒蛋白酶切割激活，直接与CASP1结合诱导焦亡，主要功能似乎是触发细胞死亡。HIV蛋白酶激活CARD8导致CD4阳性T细胞耗竭，CARD8化学激活剂与逆转录酶抑制剂联合有潜力消除HIV病毒库。CARD8多态性与炎症性肠病、类风湿关节炎等相关，但因果关系尚存争议。多数模型生物（包括啮齿动物）缺乏Card8基因，限制了临床前研究。 AIM2是细胞质双链DNA的非NLR传感器，通过HIN200结构域结合DNA，触发PYD-PYD与ASC相互作用。AIM2对多种细菌、病毒、真菌和原虫感染的免疫应答至关重要，也参与动脉粥样硬化、卒中和烧伤后的病理性炎症。目前缺乏特异性AIM2抑制剂，报道的J114和Bayer化合物31同时阻断NLRP3和AIM2，4-磺酸杯芳烃和A151等也抑制其他DNA传感器。靶向AIM2的遗传学方法（如siRNA）可能更具选择性。 Pyrin炎症小体通过Rho GTP酶活性变化被激活，而非直接识别微生物配体。Rho GTP酶依赖性激酶PKN1/2磷酸化pyrin，使其与14-3-3蛋白结合保持非活性状态。Rho GTP酶失活导致pyrin去磷酸化并激活。Pyrin B30.2结构域突变导致家族性地中海热，秋水仙碱是一线治疗药物，通过增加RhoA活性或破坏微管发挥作用。PSTPIP1和CDC42与pyrin的相互作用也是潜在靶点。 CASP4和CASP5炎症小体提供针对胞质内革兰氏阴性菌的防御，是脂多糖的传感器。脂多糖激活的CASP4/5切割GSDMD诱导焦亡，将细菌从细胞中排出。在脓毒症小鼠模型中，CASP11驱动细胞因子风暴和致死性。CASP4还与阿尔茨海默病神经炎症相关。由于CASP4/5与CASP1等半胱天冬酶活性位点高度相似，开发选择性抑制剂面临挑战。 对于多种炎症小体共同驱动的复杂疾病，需要多靶点或泛炎症小体抑制剂。靶向共同组分如ASC、CASP1和GSDMD可实现多炎症小体阻断。ASC是多数炎症小体信号所必需的，细胞外ASC斑点可作为警报素在细胞间传播炎症。靶向ASC的纳米抗体可解聚ASC斑点并减轻关节炎模型中的炎症。小分子如MMO1、lonidamine和8A也能靶向ASC。CASP1是泛炎症小体抑制的吸引靶点，但活性位点抑制剂需穿透致密的ASC斑点结构且治疗窗口短暂，变构抑制剂可能更具优势。GSDMD是所有炎症小体下游共同的焦亡执行分子，其NT片段在质膜上寡聚形成孔道，释放IL-1β、IL-18和其他警报素。靶向GSDMD Cys191的分子如necrosulfonamide、富马酸二甲酯和双硫仑可阻断焦亡，但特异性有限。IL-1β的小分子抑制剂(S)-2最近被报道，为治疗神经炎症性疾病提供了新希望。IL-18的抑制剂包括重组IL-18BP和中和抗体，但仍未获监管批准。 安全性方面，炎症小体抑制剂可能增加感染风险，但抗IL-1生物制剂的临床数据显示感染增加有限，且短半衰期便于停药恢复免疫防御。NLRP3抑制剂在I期临床试验中耐受性良好。临床试验面临的主要挑战包括：在众多疾病中优先选择适应症、缺乏验证的靶点结合生物标志物、以及小鼠与人类之间炎症小体蛋白的信号通路和功能的种间差异。 总之，炎症小体作为新兴药物靶点，为治疗以往难治的遗传性、获得性和感染性疾病提供了新的希望。大型制药公司对NLRP3抑制剂的收购和正在进行的临床试验为靶向其他炎症小体分子的项目增添了动力。从2002年炎症小体首次被发现，到2015年首个强效抑制剂，再到2019年NLRP3抑制剂进入临床试验，这一领域的进展速度预示着激动人心的未来。抗体药物偶联物、PROTAC和siRNA等在其他领域已应用的技术，未来也可能应用于炎症小体抑制剂的开发。