撰文 | Qi
体细胞突变能够产生可被T细胞识别的变异肽，这些变异肽与HLA结合后被称为新表位，然而，在患有实体癌的个体中，仅有1-3%的新抗原能在免疫治疗后由内源性T细胞库自发识别【1, 2】，且99%的新抗原是“私有”的，源自个体肿瘤特有的突变。因此，迫切需要寻找能够广泛应用的“公共新抗原”。
β-catenin（由CTNNB1基因编码）是Wnt信号通路中的关键蛋白，其突变会导致蛋白稳定性增强、持续激活致癌信号。在多种实体瘤中，CTNNB1基因第3外显子突变非常常见，尤其是S37F、S45F和T41A等位点。尽管Wnt信号通路已被视为一种潜在的治疗靶点，但由于疗效不足、特异性和安全性问题，相关尝试并未取得良好的治疗效果【3, 4】。
近日，来自挪威奥斯陆大学医院的Johanna Olweus团队等在Nature Immunology杂志上合作发表了一篇题为TCR-engineered T cells targeting a shared β-catenin mutation eradicate solid tumors的文章，他们证实由CTNNB1-S37F突变编码的两个新抗原肽可被HLA-A*02:01和HLA-A*24:02分子呈递，并成功从健康供体的naïveT细胞中筛选出能特异性识别这些肽的T细胞受体（TCR）。经该TCR改造的T细胞（TCR-T）在体外能高效杀死突变阳性细胞系和患者来源类器官，在黑色素瘤和子宫内膜癌小鼠模型中也能完全清除已建立的肿瘤，且未出现明显脱靶毒性。总之，该研究证实针对CTNNB1-S37F的TCR-T细胞可以作为实体癌免疫治疗的基础。
来自纪念斯隆·凯特琳转移事件与趋向性（MSK-MET）研究队列的数据显示CTNNB1S37F在子宫内膜癌、宫颈癌、小肠癌和非小细胞肺癌中的突变频率最高（分别为3.35%、2.91%、1.06%和0.76%），而突变样本数量最多的癌症类型是子宫内膜癌、非小细胞肺癌和前列腺癌。为了识别频繁出现在HLA类I分子上的新肽段，该团队构建了一个包含CTNNB1-S37F突变及其侧翼序列的“迷你基因”，并将其导入具有稳定HLA类I单等位基因表达的B721.221细胞系中。通过质谱分析，他们发现了两个覆盖CTNNB1S37F突变的肽段，HLA-A*02:01呈递的10肽YLDSGIHFGAh和HLA-A*24:02呈递的9肽SYLDSGIHF，进一步在自然表达该突变的细胞系（黑色素瘤Mel888和小肠腺癌Hutu80）中验证了其内源性呈递，并通过靶向质谱定量每个细胞表面表达的肽-MHC复合物数量，证实其足以被T细胞识别。
为了确定对这两种CTNNB1S37F新肽具有反应性的TCR，该团队从HLA-A*02:01+或HLA-A*24:02+健康供体中提取了naïve CD8+ T细胞，通过肽刺激和pMHC多聚体染色，成功筛选出4个特异性TCR，其中3个为HLA-A02:01限制性TCR（TCRA2-1,TCRA2-2,TCRA2-3），另一个是HLA-A24:02限制性TCR（TCRA24），这些TCR表现出极高的敏感性和特异性，仅识别突变肽，不识别野生型肽。其中TCRA2-2和TCRA24表现出最强的杀伤活性和持久性，被选用于后续研究。他们在多种肿瘤细胞系和患者来源类器官中验证了TCR-T细胞的杀伤效果。结果显示对Mel888（黑色素瘤）和Hutu80细胞系高效杀伤，对结直肠癌和子宫内膜癌类器官也表现出显著杀伤，并通过“重复杀伤实验”证实其持久战斗力。为评估安全性，他们合成了所有可能的氨基酸替换肽，并测试了TCR是否可能识别人类蛋白质组中的其他肽，并未发现交叉反应，表明这两个TCR具有高度特异性。
为了研究TCRA2-2和TCRA24在体内的杀伤效果，他们将Mel888A24 + A2黑色素瘤细胞（已转导有萤火虫荧光素酶增强型绿色荧光蛋白（ffluc-eGFP）融合基因，即Mel888A24 + A2 + ffluc-eGFP）植入小鼠体内，8天后接受TCR-T细胞治疗。结果显示TCRA2-2TCR-T细胞治疗后第8天所有小鼠肿瘤完全清除，在第27天，TCRA24 T细胞成功治愈了3只小鼠（共7只），1只小鼠在第45天实现了完全缓解。长期观察（115天）显示仅少数复发，且复发肿瘤中出现HLA丢失免疫逃逸。在子宫内膜癌PDX模型中，TCRA2-2TCR-T细胞治疗后6/7小鼠肿瘤完全消除，而所有对照组小鼠肿瘤持续进展。
综上，这项工作证实了CTNNB1S37F突变可作为TCR-T细胞疗法的理想靶点，并通过从健康供体中筛选出高特异性、高亲和力的TCR，成功开发出能精准识别并清除突变肿瘤细胞的T细胞产品，为开发针对β-catenin通路的新型免疫疗法提供了坚实依据。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41590-025-02252-1
制版人： 十一
参考文献
1. Borch, A. et al. IMPROVE: a feature model to predict neoepitope immunogenicity through broad-scale validation of T-cell recognition. Front. Immunol. 15, 1360281 (2024).
2. Parkhurst, M. R. et al. Unique neoantigens arise from somatic mutations in patients with gastrointestinal cancers. Cancer Discov. 9, 1022–1035 (2019).
3. Yu, F. et al. Wnt/β-catenin signaling in cancers and targeted therapies. Signal Transduct. Target. Ther. 6, 307 (2021).
4. Cui, C., Zhou, X., Zhang, W., Qu, Y. & Ke, X. Is β-catenin a druggable target for cancer therapy? Trends Biochem. Sci. 43, 623–634 (2018).
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