HER2 Inhibitor (Wigen Biomedicine)

超过90%患者肿瘤缩小，这一次，中国创新药真正站上了世界舞台。 在肺癌靶向治疗领域，EGFR突变早已不是陌生名词。然而近20年来，临床获益的主要是19号外显子缺失（19Del）和21号外显子L858R点突变这两类经典突变。还有一个被称为“第三大突变”的群体——EGFR外显子20插入突变（ex20ins）患者，却长期处于“被遗忘的角落”。 直到舒沃替尼（Sunvozertinib，商品名：舒沃哲®）的出现，这一局面才被彻底打破。 01 EGFR ex20ins：被忽视的“第三大突变” EGFR ex20ins约占所有EGFR突变的4%-12%，是仅次于两大经典突变的第三大突变类型。然而，由于其独特的空间结构——插入突变导致EGFR蛋白的ATP结合口袋空间构象改变、空间位阻增大，传统EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）难以进入结合口袋，导致药物失效。 这意味着，这类患者长期以来高度依赖化疗，缺乏有效的靶向治疗选择，预后极差。传统EGFR-TKI对ex20ins几乎无效，患者5年存活率仅8%。这是一个巨大的未被满足的临床需求。 02 舒沃替尼：专为突破ex20ins耐药壁垒而设计 舒沃替尼是我国自主研发的新型选择性、不可逆EGFR/HER2抑制剂，由迪哲医药（Dizal Pharmaceutical）研发。它的分子设计极具创新性——在2-氨基嘧啶的C-4位置上采用转动性灵活的苯胺基结构，取代了奥希替尼的甲基吲哚。这一结构突破使其能够紧密结合EGFR ex20ins突变的ATP结合口袋，对约30种ex20ins亚型均具抗肿瘤活性，不受突变位置限制，覆盖近环端、远环端、C-螺旋等多种结构类型。 临床前研究显示，舒沃替尼对EGFR ex20ins突变的选择性是EGFR野生型的1.4-9.6倍，在患者来源的异种移植瘤模型中表现出显著的剂量依赖性抗肿瘤活性。 03 中国“悟空6”研究：超90%患者肿瘤缩小 舒沃替尼的临床开发以“悟空”（WU-KONG）系列研究为核心。在中国注册研究“悟空6”中，舒沃替尼在含铂化疗失败后的EGFR ex20ins突变患者中表现亮眼： 客观缓解率（ORR）：61% 疾病控制率（DCR）：88% 超过90%患者肿瘤缩小 值得注意的是，该研究入组患者基线情况较差，后线治疗患者占比高，32%的患者基线伴脑转移，且覆盖了29种突变亚型。这组数据直接奠定了舒沃替尼在中国获批的基础。 04 全球“悟空1B”研究：跨越10国的国际验证 “悟空1B”是覆盖欧美、澳洲、亚洲等10个国家/地区的国际多中心研究，非亚裔患者占比达42%。截至2024年3月的数据显示： 92.4%患者靶病灶缩小 ORR：53.3% 完全缓解（CR）：3例 多种ex20ins亚型均有效 无论人种、地区、既往治疗史，疗效均保持一致 这一研究不仅证实了舒沃替尼在全球人群中的一致性疗效，更打破了种族差异的壁垒。基于“悟空1B”研究的优异结果，舒沃替尼获得了美国FDA的加速批准。 2025年7月，《Pulmonology Advisor》报道了FDA批准舒沃替尼（美国商品名：Zegfrovy®）用于既往含铂化疗后进展的EGFR ex20ins突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。在85例主要疗效人群中，确认的ORR为46%，中位缓解持续时间11.1个月。《Cancer》杂志的评论指出，舒沃替尼是第三个在二线治疗中获得FDA加速批准的EGFR ex20ins靶向药物，且研究中13.3%的患者既往接受过Amivantamab治疗。 05 中美双获批：全球首个的国创新药 舒沃替尼的上市历程堪称中国创新药的里程碑： 2023年8月：中国NMPA首次批准上市，用于既往含铂化疗后进展的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC 2025年7月3日：美国FDA加速批准上市 2025年：纳入中国国家医保目录，大幅提升患者可及性 舒沃替尼由此成为全球首个、也是唯一一个在中美双获批的EGFR ex20ins靶向药。2025年，美国FDA共批准46款新药，能够同时集“突破性疗法认定（BTD）+优先审评（PR）+加速批准（AA）”三大认定的药物仅有6款，舒沃替尼位列其中，是唯一获此“最高礼遇”的中国自主创新药物。 06 一线治疗数据：ORR高达78.6% 舒沃替尼并未止步于后线治疗。在一线治疗领域的探索同样令人振奋： “悟空1”和“悟空15”研究的汇总分析显示，舒沃替尼单药一线治疗EGFR ex20ins突变NSCLC患者的确认ORR高达78.6%，在RP2D剂量下中位无进展生存期（mPFS）长达12.4个月，且不良反应多为1-2级，临床可控。 目前，全球多中心、随机对照III期临床研究“悟空28”正在开展中，旨在头对头比较舒沃替尼与含铂双药化疗在初治EGFR ex20ins突变患者中的疗效与安全性。这项研究有望彻底改写该领域的一线治疗格局。 07 医保落地：从“天价药”到普通患者的希望 药物疗效再好，如果患者用不起，终究是镜花水月。2025年，舒沃替尼正式纳入国家医保目录，医保备注为乙类，限“既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且检测确认存在EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者”，协议期为2025年1月1日至2026年12月31日。 这一政策带来的改变是实实在在的。据中国信息协会报道，河北患者杨女士2022年确诊肺癌，2024年病情恶化后开始使用舒沃替尼，当时每盒药售价近万元，每月需要4盒，尽管有慈善援助，一年仍需负担21万余元。2025年1月，舒沃替尼纳入医保后价格下降超过50%，杨女士每月少花1万多元医药费，一年节省12万余元。她激动地说：“是医保给予了我生的希望。” 08 不良反应与安全性 舒沃替尼总体安全性良好，不良反应多为1-2级，临床可管理。最常见的不良反应（发生率≥20%）包括：皮疹、腹泻、血肌酸磷酸激酶升高、贫血、甲沟炎、口腔黏膜炎、血肌酐升高、恶心、食欲减退、呕吐和脂肪酶升高。 严重不良反应发生率较低，10.7%的患者报告了严重不良反应，其中≥2%患者报告的为间质性肺疾病/肺部炎症（3.7%）。用药期间需注意监测间质性肺病、QT间期延长、心肌收缩力改变等。 09 与其他ex20ins靶向药的比较 在EGFR ex20ins靶向药物领域，舒沃替尼并非孤军奋战： 伏美替尼（Furmonertinib）：一线ORR 78.6%，DCR 100%，具备突破性疗法认定 PLB1004（安达替尼）：ORR 57.7%，DCR 100%，对脑转移有效 Amivantamab：双特异性抗体，PAPILLON研究中位PFS 11.4个月 Zipalertinib、YK-029A：在研口服TKI 但截至目前，只有舒沃替尼实现了“中美双获批+全球多中心验证+医保覆盖”三大里程碑。 10 小结：舒沃替尼为何能成为“同类最佳”？ 回顾舒沃替尼的研发与上市之路，其“同类最佳”的地位源于多方面的优势： 专为ex20ins设计：独特的苯胺基柔性结构，突破空间位阻障碍 覆盖30+亚型：对多种ex20ins突变亚型均保持高活性 全球一致的高缓解率：中美人种、不同地区疗效一致 中美双获批：全球首个在中美同时获批的ex20ins靶向药 医保覆盖：进入国家医保，惠及普通患者 一线数据亮眼：ORR 78.6%，向一线治疗前移 舒沃替尼的成功，不仅是单一药物的胜利，更是中国创新药研发能力跻身世界前列的明证。从“跟跑”到“并跑”再到“领跑”，中国原研药正在书写属于自己的传奇。 当超过90%的患者肿瘤缩小，当中美两国监管机构同时认可，当普通患者也能负担得起——舒沃替尼，这位EGFR ex20ins领域的“破局者”，真正让中国创新药站上了世界舞台。

哈喽！大家好！欢迎来到小药频道！ 每天一个药点，每天进步一点~ 宗格替尼 NO. 454 今天给大家介绍一款非小细胞癌治疗药物 在非小细胞肺癌的精准治疗图谱上，HER2突变长期占据着一个特殊位置：它明确存在，却因患者比例较小而长期缺乏足够有效的靶向武器。过往的尝试往往陷入两难——疗效与毒性难以平衡。宗格替尼（Zongertinib）的出现，正是直面这一困境的产物。其研发逻辑并非简单增加一个同靶点药物，而是通过精巧的分子设计，力求在强效抑制HER2的同时，规避传统方案的脱靶毒性。随着临床研究数据的公布与监管批准的推进，这款药物不仅为患者带来了新的希望，更标志着针对这一罕见靶点的治疗策略，从“有无”问题转向了“优劣”的精细化探索。 药物简介 宗格替尼 1.结构特点： 宗格替尼（zongertinib）是一种人工设计的口服小分子抗肿瘤药，分子式为 C29H29N9O2，相对分子质量约 535.6。从结构上看，它并不属于传统天然产物衍生药，而是围绕 HER2 激酶结构域定向优化得到的靶向分子，整体含有较复杂的含氮杂环骨架，并带有可参与共价结合的基团，这也为其“不可逆抑制”HER2提供了结构基础。它的研发重点不在于做一个广谱 HER 家族抑制剂，而在于提高对 HER2 的选择性，同时尽量减少对野生型 EGFR 的干扰。 2.合成机理及代谢： 在体内主要经肝脏代谢，代谢途径以 CYP3A4、CYP3A5 介导的氧化为主，另有一部分通过 UGT1A4 参与葡萄糖醛酸化，还可发生谷胱甘肽结合。该药为口服给药，血浆蛋白结合率较高，有效半衰期约 12 小时，排泄则以粪便途径为主，说明它属于较典型的现代口服靶向小分子药物。 3.作用特点： 宗格替尼作为一种 HER2 选择性、EGFR sparing 的不可逆酪氨酸激酶抑制剂，较适合用于 HER2（ERBB2）酪氨酸激酶结构域激活突变驱动的非小细胞肺癌。与早期一些泛 HER 抑制剂相比，它更强调“靶点更准”，希望在维持抗肿瘤活性的同时，尽量减少因抑制野生型 EGFR 带来的额外毒性。当前其临床应用主要集中在不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌，尤其是分子检测明确存在 HER2 突变的人群，已经成为这一亚型肺癌中较有代表性的口服精准治疗药物之一。 02 研发背景 在非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗版图中，HER2突变一直是一个独特而棘手的领域。尽管其在NSCLC中的发生率仅为2%至4%，但这类患者往往预后不佳，且长期缺乏高效、安全的靶向治疗方案。过去，一些泛HER家族（ErbB）抑制剂曾在此领域进行尝试，但常因对野生型EGFR的脱靶抑制，引发显著的腹泻、皮疹等毒性，使得疗效与耐受性难以兼顾。因此，临床亟待一种能够精准针对HER2突变，同时最大限度规避相关毒性的新型药物。正是在这一明确且迫切的临床需求背景下，宗格替尼（Zongertinib，商品名Hernexeos）的研发路径变得清晰而富有针对性：其目标并非简单增加一个同靶点药物，而是致力于通过高度的选择性，破解HER2突变肺癌治疗中“有效”与“安全”难以两全的困局。 从分子设计层面看，宗格替尼的核心创新在于其“选择性抑制”策略。作为一种不可逆的HER2酪氨酸激酶抑制剂，其临床前研究显示，它能强效抑制HER2驱动信号，同时对野生型EGFR活性保持相对“克制”。这种设计上的区分，是其区别于早期泛ErbB抑制剂的根本。在临床前模型中，宗格替尼不仅对HER2驱动的肿瘤展现抑制活性，即便在对德曲妥珠单抗等抗体偶联药物（ADC）产生耐药的模型中仍保留一定作用。这初步印证了其设计逻辑：在精准命中靶点的同时，为患者维持长期治疗的可能性预留了安全空间。 宗格替尼的临床潜力首次得到实质性验证，源于Beamion LUNG-1这项Ia/Ib期研究。早期剂量探索阶段未达到最大耐受剂量，且典型的EGFR相关不良事件发生率较低，这初步呼应了其“选择性”的设计理念。随后的肺癌扩展队列数据则更具说服力。2025年公布于《新英格兰医学杂志》的结果显示，在经治的HER2突变晚期NSCLC患者中，宗格替尼（120mg，每日一次）取得了71%的客观缓解率（ORR）和96%的疾病控制率（DCR），中位缓解持续时间（DoR）达14.1个月，中位无进展生存期（PFS）为12.4个月。值得注意的是，其在既往接受过HER2靶向ADC治疗的患者中仍观察到活性，且安全性谱可控，未出现令人担忧的间质性肺病信号激增。 积极的临床数据迅速转化为监管层面的认可。宗格替尼先后获得美国FDA的快速通道资格和突破性疗法认定，并分别于2025年8月8日和2026年2月26日，接连获得加速批准用于经治、以及初治的不可切除或转移性非鳞状HER2突变NSCLC。在初治患者队列中，其ORR达到76%，且多数应答持久。这标志着宗格替尼的价值已从后线治疗成功推进至一线战场。不仅如此，其研发格局仍在扩大：III期Beamion LUNG-2研究正探索其与帕博利珠单抗及化疗的联合方案；Beamion LUNG-3研究则进一步将其推入可手术患者的术后辅助治疗领域。这些布局清晰地表明，研发者对其的期待远不止于单一适应证，而是旨在围绕HER2突变构建一个从晚期到早期、从单药到联合的完整治疗体系。 宗格替尼的研发轨迹，折射出当前靶向治疗领域的一种重要思路演变。早期小分子药物研发常追求广谱与强效，但在HER2这类复杂靶点中，过宽的抑制谱可能因脱靶毒性反而限制临床获益。宗格替尼反其道而行，通过精细的化学设计优先保障选择性，从而将有效性与耐受性更切实地统一。这并非偶然的成功，而是基于明确转化医学路线的系统研发成果。它有力地证明，在HER2突变NSCLC领域，口服小分子抑制剂依然拥有巨大潜力，关键在于能否以创新的设计克服历史瓶颈。当然，宗格替尼远非治疗的终点。目前其获批主要依据单臂研究数据，其在总生存获益、不同HER2突变亚型疗效差异、脑转移活性，以及与其他疗法（如ADC、免疫治疗）的最佳排兵布阵等诸多问题上，仍需更多随机对照试验和真实世界证据来解答。对于HER2突变型非小细胞肺癌患者而言，宗格替尼的到来，意味着他们终于开始拥有一个更精准、也更可能长期驾驭的治疗选择，这无疑是精准医疗理念在该细分领域的一次重要落地。 03 药物化学 宗格替尼（zongertinib）是一类围绕 HER2 异常驱动信号专门设计出来的口服小分子靶向药。分子式为 C29H29N9O2，相对分子质量约 535.6，属于不可逆 HER2 酪氨酸激酶抑制剂。该药物分子把打击点集中在 HER2，尽可能避开野生型 EGFR，因此其在研发中一直被概括为“HER2 选择性、EGFR sparing”的代表性分子。 04 药理学 宗格替尼能阻断 HER2 激活后向下游传递的促增殖、促生存信号，属于共价结合型 HER2 抑制剂，能够较强地抑制 HER2 驱动的肿瘤细胞生长，包括部分对既往 HER2 靶向治疗产生耐药倾向的模型。也正因为它在保留 HER2 抑制活性的同时，尽量减少对野生型 EGFR 的干扰，理论上就有机会降低一些传统泛 HER 抑制剂常见的 EGFR 相关不良反应。 05 药物剂型  宗格替尼的剂型为 60 mg 片剂，推荐剂量采用按体重分层的方式：体重小于 90 kg 的患者为 120 mg，每日一次；体重达到或超过 90 kg 的患者为 180 mg，每日一次。可以随餐或空腹服用，治疗通常持续到疾病进展或出现不可耐受毒性为止。 06 药物代谢动力学 宗格替尼为口服给药，可与食物同服，也可空腹服用；高脂饮食对其暴露量并未造成具有临床意义的改变。该药血浆蛋白结合率大于 99%，表观分布容积约 118 L，有效半衰期约 12 小时。代谢方面，CYP 介导的氧化是其主要途径之一，尤其与 CYP3A4、CYP3A5 有关，另有部分经 UGT1A4 介导葡萄糖醛酸化。排泄上，单次口服放射性标记药物后，约 93% 的给药量经粪便回收，而尿中回收比例较低，仅约 1.3%。 07 药物不良反应与禁忌 宗格替尼最常见的不良反应包括腹泻、皮疹、肝毒性、乏力、恶心、肌肉骨骼疼痛和上呼吸道感染，其中腹泻发生率最高。更值得临床警惕的是几类严重风险：肝毒性、左心室功能障碍、间质性肺病或肺炎样反应，以及胚胎-胎儿毒性。处方资料显示，左室射血分数下降发生于约 6% 的患者，ILD/肺炎样反应约见于 2.1% 的患者，因此治疗期间需要监测肝功能、心功能，并对新发或加重的呼吸道症状保持高度敏感。 08 临床应用 宗格替尼目前主要用于治疗携带 HER2（ERBB2）酪氨酸激酶结构域激活突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者，适用人群为不可切除或转移性疾病且需经 FDA 认可检测方法确认存在相应突变者。根据美国 FDA 最新批准信息，该药当前既可用于既往接受过系统治疗后的患者，也已扩展至初治成人患者，因此其临床定位已从后线治疗逐步前移至一线靶向治疗。作为一类口服 HER2 选择性酪氨酸激酶抑制剂，宗格替尼更适合分子分型明确、以 HER2 突变为主要驱动事件的人群，而并非用于所有肺癌患者的经验性治疗。现阶段，其临床价值主要体现在为 HER2 突变型非小细胞肺癌提供了更精准的靶向用药选择，也使这一既往治疗选择较为有限的亚群拥有了更明确的治疗路径。 09 药物相互作用 宗格替尼的相互作用重点，主要集中在代谢酶诱导和转运体影响两个层面。应尽量避免与强 CYP3A 诱导剂联用，因为这类药物会明显降低宗格替尼暴露量。其次，宗格替尼本身可抑制 BCRP，因此与某些 BCRP 底物联用时，后者暴露可能升高。相比之下，强 CYP3A、P-gp、BCRP 抑制剂以及 rabeprazole 对宗格替尼药代的影响未见临床意义上的明显变化。 参考文献 1.Wilding B, Woelflingseder L, Baum A, Chylinski K, Vainorius G, Gibson N, Waizenegger IC, Gerlach D, Augsten M, Spreitzer F, Shirai Y, Ikegami M, Tilandyová S, Scharn D, Pearson MA, Popow J, Obenauf AC, Yamamoto N, Kondo S, Opdam FL, Bruining A, Kohsaka S, Kraut N, Heymach JV, Solca F, Neumüller RA. Zongertinib (BI 1810631), an Irreversible HER2 TKI, Spares EGFR Signaling and Improves Therapeutic Response in Preclinical Models and Patients with HER2-Driven Cancers. Cancer Discov. 2025 Jan 13;15(1):119-138.  2.https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/650168_4291096F1020_1_01 3.https://www.boehringer-ingelheim.com/jp/press-25-1112 以上为宗格替尼的相关内容，您的支持是小药更新的最大动力！咱们明天继续~ 对了，如果你也在准备药学考试，可以试试我最近发现的一个刷题小程序——易小考 app。内含丰富题库与考点总结。 必背考点兑换码 M4J47194 高频考题兑换码 ME5ZVDXR 备考资料兑换码 GO3V2ZQO  有需要的宝子可以自取哦～ 一起药学吧~ 点击关注我们吧