AMG 410

QUOTE KRAS突变不是“一种药”的事，是 一整条从G12C到G12D到Pan-RAS的研发赛道 。 —— 诺康 胰腺癌里超过 90%的患者存在KRAS突变 ——这个数字意味着，几乎每个胰腺癌家庭拿到基因检测报告，都会看到“KRAS”这一行。长期以来，KRAS被称为“不可成药靶点”，直到2021年G12C抑制剂率先破冰，之后G12D和泛RAS方向接连传来III期阳性数据。 2026年8月，ESMO发布了胰腺癌临床实践指南快速更新，推荐所有不可切除胰腺癌患者在确诊时就做分子分型，KRAS G12突变被列为ESCAT I-A级（最高可操作级别）。这篇把KRAS各亚型的比例、成药进展和在研项目全景一次说清，帮你拿到报告后对照看懂。 ▲ 胰腺癌KRAS各亚型分布与药物研发进展（示意图） 📌 本文看点 01 四个亚型比例怎么看 02 G12D迎来III期阳性 03 在研项目全景表 01 SUBTYPES看懂KRAS报告：四个主要亚型 KRAS突变发生在第12号密码子（codon 12），常见四个亚型，比例和特点各不相同： 亚型 占比 特点 G12D 34%-47% 最常见，转移性疾病中比例更高，预后相对差 G12V 27%-36% 第二常见，预后与G12D接近 G12R 10%-17% 多见于分化较好的肿瘤，预后接近野生型 G12C ＜2% 最罕见，但最早有成药 另有约8%-13%的胰腺癌为KRAS野生型（无突变），这类患者预后相对好，且有EGFR通路靶向药可用（厄洛替尼联合吉西他滨）。 关键认知：报告上写的是“G12D”还是“G12C”还是“G12V”，直接决定了你匹配哪条临床路径。 G12C虽然只占1%-2%，但已上市药最早；G12D占了近一半，但成药最晚 ——好在2026年终于等到了III期阳性数据。 02 G12CG12C：最早成药，但胰腺癌疗效弱于肺癌 G12C是KRAS里最罕见的亚型（胰腺癌＜2%），但因为蛋白结构上有共价结合口袋，最早被攻克。两款G12C抑制剂已在美国获批用于实体瘤后线治疗： 1 索托拉西布（sotorasib） ：CodeBreaK100研究，胰腺癌后线ORR 21.1%，DCR 84.2%，mPFS 4.0月，mOS 6.9月； 2 阿达格拉西布（adagrasib） ：KRYSTAL-1研究，胰腺癌后线ORR 33.3%，DCR 81.0%，mPFS 5.4月，mOS 6.0月。 实话实说：两款药在胰腺癌的单药疗效明显弱于肺癌——核心原因是胰腺癌致密的肿瘤微环境和更强的旁路耐药。目前全球正在推进G12C抑制剂联合SHP2抑制剂、MEK抑制剂、免疫治疗的组合方案，试图提升疗效。 国内在研的G12C项目：加科思JAB-21822（可盲筛）、勤浩GH21+D-1553（格索雷赛联合）——前者覆盖多瘤种含胰腺癌初治，后者是双G12C抑制剂联合设计。 03 G12D BREAKTHROUGHG12D：最大人群的突破，III期终于阳性 G12D占了胰腺癌KRAS突变的近一半，但因突变位点缺乏共价结合口袋，长期被认为“极难靶向”。2026年终于迎来突破： RMC-6236（Daraxonrasib，泛RAS(ON)抑制剂）——目前最重磅的数据 2026年4月公布的III期RASolute 302研究：一线化疗失败后的转移性胰腺癌，Daraxonrasib组mOS 13.2个月 ，对比化疗组6.6个月， 死亡风险降低60% （HR=0.40，P＜0.0001）。这是全球首个在胰腺癌中取得总生存期阳性结果的KRAS靶向药物。2026年7月FDA受理新药申请，2026年8月ESMO指南更新推荐——覆盖所有G12突变（G12D/G12V/G12R/G12C），不限于某个亚型。 国产G12D抑制剂也在推进 1 GFH375（劲方） ：2025年进入III期，2026年获中美双突破性疗法认定，后线治疗Ib期ORR 40.7%、DCR 96.7%； 2 HRS-4642（恒瑞） ：联合AG方案一线治疗，Ib/II期30例初治患者ORR 63.3%，注册性III期正在进行； 3 DN022150-302（科睿） ：III期，要求丰度≥5%，联合AG方案。 还有DCTY1102（TCR-T细胞疗法，靶向KRAS/NRAS G12D）在I期——属于细胞免疫治疗方向，和靶向药是不同技术路线。 04 G12V & G12RG12V和G12R：罕见亚型，靠泛RAS覆盖 G12V（约30%）和G12R（约15%）目前没有特异性抑制剂，但泛RAS(ON)抑制剂RMC-6236的III期入组 覆盖了所有G12突变 ——包括G12V和G12R。也就是说，RMC-6236如果获批，这两个亚型也有药可用。 飞书项目库里G12V方向目前有：NW-301（细胞疗法，暂停）、JAB-23E73（抑制剂，I/IIa期，暂停，靶点G12V/G12A）、HRS-7172-101（pan-RAS抑制剂，暂停，靶点G12V）。G12R暂无特异性项目在研，主要靠泛RAS方向覆盖。 05 PROJECT LANDSCAPE全景表：KRAS相关项目一览 以下数据来自项目汇总表（项目方提供，状态可能随时变化）： G12D方向（8条） 项目 药物类型 分期 状态 HRS-4642-302（恒瑞） 靶向药 — 进行中 DN022150-301（科睿） G12D抑制剂 Ⅰ期 进行中 DN022150-302（科睿） G12D抑制剂 Ⅲ期 进行中 TSN1611（泰励） 抑制剂 Ⅰb/Ⅱ期 进行中 DCTY1102 G12D TCR-T Ⅰ期 进行中 GFH375X1301（劲方） G12D靶向药 — 暂停 GFH375X1202（劲方） G12D靶向药 Ⅱ期 暂停 DN022150（科睿） 靶向药 Ⅱ期 暂停 G12C方向（4条） 项目 药物类型 分期 状态 GH21+D-1553（勤浩/益方） 双G12C联合 — 进行中 JAB-21822 （加科思） 靶向药 — 进行中（可盲筛） HRS-7058 （恒瑞） G12C抑制剂 — 暂停 HJ891 抑制剂 — 暂停 G12V方向（2条）与泛KRAS方向（3条） 项目 药物类型 分期 状态 NW-301 细胞疗法 — 暂停（G12V） JAB-23E73 抑制剂 Ⅰ/Ⅱa期 暂停（G12V/G12A） AMG410 靶向药 Ⅰ期 进行中 TQB3205 （正大天晴） Pan-KRAS抑制剂 Ⅰ期 等名额 HRS-7172 （恒瑞） pan-RAS抑制剂 — 暂停 怎么用这张表 G12D方向在研最活跃（8条，5条进行中），G12C已有药上市但胰腺癌疗效弱正在推联合方案，G12V和G12R主要靠泛RAS覆盖。暂停的项目不代表失败——有的是研究结束等待数据分析，有的是策略调整暂停招募，后续可能重启。 ∞ THE END写在最后 KRAS从“不可成药”到全亚型铺开，走了不到五年。G12C已有药可用（虽然胰腺癌疗效待提升），G12D迎来了III期阳性（RMC-6236的mOS 13.2月是历史性突破），泛RAS方向有望覆盖所有亚型。 「群里每周更新胰腺癌在招项目，KRAS各亚型对照表也有整理好的。拿不准报告怎么看的，扫码入群有人帮你解读。」 本文基于ESMO 2026指南更新、RASolute 302研究、CodeBreaK100/KRYSTAL-1研究及公开数据整理，在研项目信息由项目方提供，状态可能随时变化，具体入排以中心为准。仅供病友家庭参考，具体治疗决策请以主治医生意见为准。 END 这里是『诺康癌友圈』肝胆胰专栏，我们一路同行。新药速递、报告解读、病友社群——抗癌路上每一步，都有人带。 持续分享看得懂的干货，欢迎 点赞👍、转发⤴️、推荐❤️ 三连，我们下篇见。