An Open-Label Phase 1/2 Multi-Arm Study of DS-1594b as a Single-Agent and in Combination With Azacitidine and Venetoclax or Mini-HCVD for the Treatment of Patients With Acute Myeloid Leukemia (AML) and Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)

This phase I/II trial studies the effect of DS-1594b with or without azacitidine, venetoclax, or mini-HCVD in treating patients with acute myeloid leukemia or acute lymphoblastic leukemia that has come back (recurrent) or not responded to treatment (refractory). Chemotherapy drugs, such as azacitidine, venetoclax, and mini-HCVD, work in different ways to stop the growth of cancer cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. DS-1594b may inhibit specific protein bindings that cause blood cancer. Giving DS-1594b, azacitidine, and venetoclax, or mini-HCVD may work better in treating patients with acute myeloid leukemia or acute lymphoblastic leukemia.

开始日期2021-03-25

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+1]

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100 项与 Emilumenib 相关的专利（医药）

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2025-12-01·Journal, genetic engineering & biotechnology

Identification of novel Menin-MLL interaction inhibitors targeting leukemia using in-silico virtual screening and structure-based drug design approaches

Article

作者: Kattan, Shahad W ; Almars, Amany I

Leukemogenesis fundamentally depends on the interaction between Menin and MLL1 fusion proteins, especially in the context of aggressive mixed-lineage leukemia (MLL)-rearranged subtypes. This interaction can be disrupted to facilitate a focused therapeutic strategy. This study aimed to employ a comprehensive in silico drug repurposing strategy to identify new inhibitors of the Menin-MLL1 interaction. A comprehensive library of FDA-approved pharmaceuticals was subjected to a rigorous screening process utilizing virtual methodologies, clustering techniques, and a machine learning-based model (PSICHIC) to forecast binding affinity, subsequently complemented by molecular docking and an assessment of drug-likeness. Compounds that surpassed the antagonist value of the control (0.97076 kcal/mol) were selected for subsequent molecular docking investigations. The leading candidate, compound 52920501, exhibited a remarkable binding energy of - 8.89 kcal/mol in contrast to the control (DS-1594b), alongside advantageous pharmacokinetic characteristics and electronic stability, as validated by Density Functional Theory (DFT). Consistent docking interactions with critical residues (Asn282, Asp285, Asn244) facilitated by 52920501. Molecular dynamics simulations (300 ns) demonstrated that 52,920,501 sustained a stable interaction with Menin, promoted protein compaction, and reduced structural fluctuations. The MM/GBSA analysis conducted over the final 50 ns of the MD simulation revealed that compound 52,920,501 established a stable protein-ligand complex, exhibiting a final ΔTOTAL energy of - 12.83 kcal/mol. This value is comparable to the control, which recorded - 13.41 kcal/mol, yet demonstrates stronger individual interaction components. The inclusion of entropic contributions indicated a binding free energy (ΔG Binding) of - 4.75 kcal/mol for 52920501, in contrast to + 7.05 kcal/mol for the control, highlighting its enhanced binding thermodynamics. The steered molecular dynamics (SMD) simulations provided additional validation of 52920501's robust binding affinity, exhibiting a greater resistance (600 kJ/mol/nm) to external pulling forces in comparison to the control. In summary, compound 52,920,501 presents itself as a promising therapeutic candidate, bolstered by persuasive computational data that underscores its potential as a Menin-MLL1 inhibitor. It warrants further exploration through subsequent in vitro and in vivo studies.

2025-09-01·CRITICAL REVIEWS IN ONCOLOGY HEMATOLOGY

Menin inhibitors in KMT2A-rearranged and NPM1-mutated acute leukemia: A scoping review of safety and efficacy

Article

作者: Kalfah, Anas ; Dali, Sara Al ; Mohamed, Shehab F ; Al-Mashdali, Abdulrahman F

BACKGROUND:

Menin inhibitors represent a novel therapeutic approach targeting the Menin-KMT2A interaction in acute leukemias with KMT2A rearrangements or NPM1 mutations. This scoping review synthesizes current clinical evidence for emerging Menin inhibitors in development.

METHODS:

We systematically analyzed clinical trials, conference proceedings, and regulatory documents regarding Menin inhibitors in clinical development through December 2024. Primary outcomes included response rates, minimal residual disease (MRD) status, and safety profiles.

RESULTS:

Thirteen clinical trials investigating six Menin inhibitors (Revumenib, Ziftomenib, Bleximenib, BMF-219, DS-1594, and Enzomenib) were identified. Revumenib demonstrated consistent efficacy across five pivotal trials, achieving MRD-negative rates of 70-90 % in both KMT2A-rearranged and NPM1-mutated leukemias, leading to FDA approval in November 2024. Ziftomenib showed particular efficacy in NPM1-mutated cases but exhibited a higher incidence of differentiation syndrome (30 %) in KMT2A-rearranged patients. Bleximenib reported a 93 % overall response rate, pending MRD validation. Early resistance emergence, primarily through MEN1 mutations, was observed across trials, emerging as early as two treatment cycles.

CONCLUSIONS:

Menin inhibitors demonstrate promising clinical activity in molecularly defined leukemias, with Revumenib establishing proof-of-concept for this therapeutic approach. However, challenges remain, including resistance development, optimal timing of therapy initiation, and determination of effective combination strategies. Larger randomized trials with extended follow-up are needed to establish long-term efficacy and safety profiles. The rapid clinical development of multiple agents in this class suggests an expanding role for Menin inhibitors in leukemia treatment paradigms.

2023-09-01·Journal of Cancer Research and Clinical Oncology

Targeting the undruggable: menin inhibitors ante portas

Review

作者: Desole, Maximilian ; Sica, Simona ; Dempke, Wolfram C M ; Schmidt-Hieber, Martin ; Chiusolo, Patrizia

Acute myeloid leukaemias harbouring a rearrangement of the mixed lineage leukaemia gene (MLL) are aggressive haematopoietic malignancies that relapse early and have a poor prognosis (event-free survival less than 50%). Menin is a tumour suppressor, however, in MLL-rearranged leukaemias it functions as a co-factor which is mandatory for the leukaemic transformation by interaction with the N-terminal part of MLL, which is maintained in all MLL-fusion proteins. Inhibition of menin blocks leukaemogenesis and leads to differentiation and, in turn, to apoptosis of leukaemic blasts. Furthermore, nucleophosmin 1 (NPM1) binds to specific chromatin targets, which are co-occupied by MLL, and menin inhibition has been shown to trigger degradation of mNPM1 resulting in a rapid decrease in gene expression and activating histone modifications. Therefore, disruption of the menin-MLL axis blocks leukaemias driven by NPM1 mutations for which the expression of menin-MLL target genes (e.g., MEIS1, HOX etc.) is essential. To date at least six different menin-MLL inhibitors are undergoing clinical evaluation as first- and second-line monotherapy in acute leukaemias: DS-1594, BMF-219, JNJ-75276617, DSP-5336, revumenib, and ziftomenib, however, only for revumenib and ziftomenib early clinical data have been reported. In the revumenib phase I/II AUGMENT-101 trial (N = 68) with very heavily pretreated AML patients the ORR was 53% with a CR rate of 20%. The ORR in patients harbouring MLL rearrangement of mNPM1 was 59%. Patients who achieved a response had a mOS of 7 months. Similar results have been reported for ziftomenib in the phase I/II COMET-001 trial. ORR was 40% and CRc was 35% in AML patients with mNPM1. However, outcome was worse in AML patients with a MLL rearrangement (ORR 16.7%, CRc 11%). Differentiation syndrome was a notable adverse event. The clinical development of novel menin-MLL inhibitors is well in line with the currently ongoing paradigm shift towards targeted therapies seen in the AML treatment landscape. Moreover, the clinical assessment of combinations of these inhibitors with established therapy options in AML could be the fuel for an improved outcome of MLL/NPM1 patients.

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2026-02-01

·儿血笔记

【Blood综述】Menin 抑制剂治疗急性髓系白血病

摘要急性髓系白血病（AML）是一种异质性血液系统恶性肿瘤，其特征是髓系祖细胞的（寡）克隆性扩增。尽管治疗取得了一定进展，但 AML 的治愈仍然具有挑战性，尤其是对于具有特定基因异常的患者。Menin 抑制剂已成为一种极具前景的治疗方法，可靶向 AML 的关键遗传驱动因素，如 KMT2A 重排和 NPM1 突变。本文综述了 Menin 抑制剂的临床价值，重点阐述了其作用机制、疗效、安全性以及改变 AML 治疗格局的潜力。引言基因转录异常会导致多种生物学过程紊乱，这被视为癌症的特征，也是急性髓系白血病（AML）等髓系恶性肿瘤多步骤发生发展的核心机制 ¹⁻²。基因调控异常可能由染色体异常、基因突变或表观遗传改变（即 DNA 及相关蛋白的化学修饰，可调控基因表达但不改变 DNA 序列本身）引起。参与表观遗传调控的基因（如 DNMT3A、TET2、ASXL1、IDH1 和 IDH2）在 AML 中常发生突变 ³。表观遗传调控机制包括 DNA 甲基转移酶（DNMTs）在调控区 CpG 岛添加甲基、组蛋白修饰及非编码 RNA 调控等⁴。与染色体异常和基因突变不同，表观遗传改变具有潜在可逆性，因此成为癌症治疗的理想靶点⁵⁻¹¹。一项纳入 600 余名老年 AML 患者的前瞻性随机试验显示，10 天疗程的地西他滨治疗与强化化疗的生存率相当，这充分体现了 DNA 去甲基化药物的治疗潜力 ¹²。组蛋白是细胞核内的关键蛋白，在 DNA 组装和压缩形成染色质过程中发挥重要作用。组蛋白如同线轴，DNA 缠绕其上形成核小体，每个核小体由 8 个核心组蛋白（H2A、H2B、H3、H4 各 2 个）组成。组蛋白的翻译后修饰会影响基因表达和染色质结构⁴⁻¹³。组蛋白修饰的多样性体现了其转录调控的复杂性，主要包括：①赖氨酸残基乙酰化（通常与基因激活相关）；②赖氨酸或精氨酸残基甲基化（可激活或抑制基因表达）；③组蛋白上丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基磷酸化（常参与细胞分裂和 DNA 修复过程中的染色质结构调控）；④赖氨酸残基泛素化（可介导组蛋白降解或改变染色质结构）。这些修饰通过被称为 “写入器”“读取器” 和 “擦除器” 的特异性酶动态调控基因转录 ¹⁴。目前已开发出多种针对这些酶的抑制剂，以影响表观遗传编程及致癌转录程序，例如组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC 抑制剂）¹⁴⁻¹⁵。尽管 HDAC 抑制剂最初被认为是治疗髓系恶性肿瘤的潜在药物，尤其是与 DNA 去甲基化药物联合使用时，但尚未达到预期疗效 ¹⁶。组蛋白在转录激活（转录起始）和延伸（RNA 聚合酶沿基因移动合成 RNA）过程中起关键作用。基础转录因子、聚合酶 Ⅱ 招募以及组蛋白修饰介导的染色质开放结构之间的复杂相互作用，共同调控基因表达程序。Menin 和三胸蛋白 KMT2A 已被证实在此过程中发挥重要作用。Menin 蛋白 Menin 由 MEN1 基因编码，该基因的种系功能缺失突变与 1 型多发性内分泌腺瘤病（MEN1）综合征相关。Menin 作为支架蛋白，可与多种伙伴相互作用，调控基因表达和细胞稳态，在表观遗传调控中至关重要。Menin 充当 H3K4（即组蛋白 3 第 4 位赖氨酸）甲基转移酶 KMT2A（原称 MLL，混合谱系白血病 1）与 LEDGF（晶状体上皮衍生生长因子）之间的衔接蛋白（图 1）¹⁷⁻¹⁸。此外，Menin 还可与精氨酸甲基转移酶 PRMT5、H3K9 甲基转移酶 SUV39H1 及多种转录因子相互作用 ¹⁹。Menin 通过与 KMT2A 复合物及相关染色质修饰因子结合，可激活致癌转录程序，包括上调 HOXA 基因簇和 MEIS1 的表达。值得注意的是，Menin 在内分泌组织中发挥抑癌作用，而在白血病中则作为致癌辅因子。 HOXA/MEIS1 表达上调是 NPM1 突变型 AML 的标志性特征 ²⁰⁻²¹。NPM1 突变型 AML 约占所有 AML 的 20%-30%，通常核型正常，与其他 AML 亚型相比预后相对较好，但结局仍受额外遗传因素和治疗反应的影响 ²²。在 AML 中，NPM1 蛋白 C 端核仁定位信号的突变导致其异常定位于细胞质 ²²。近期研究表明，部分突变型 NPM1 蛋白仍存在于细胞核内，并与 KMT2A 共同占据特定染色质靶点（如 HOXA 基因座）²³⁻²⁴。HOXA/MEIS1 上调也可见于 KMT2A 重排白血病，约占所有白血病的 5%-10%²⁵。根据 ELN-2022 分类标准，最常见的重排类型 MLLT3::KMT2A 被归为中危，而其他 KMT2A 重排则与不良预后相关 ²⁶。KMT2A 重排白血病常见于年轻患者（包括 70%-80% 的婴儿和儿童），成人中也有发生（60 岁以上 AML 患者中占比 < 1%）。KMT2A 重排白血病由涉及 KMT2A 基因的染色体易位或倒位定义，产生驱动白血病发生的融合蛋白 ²⁵。2005 年的一项研究发现，在小鼠模型中敲除 Men1 基因可预防 KMT2A 重排白血病的发生，首次证实 MLL 融合蛋白与 Menin 的直接相互作用是白血病发生的关键 ²⁷。这一发现推动了小分子 Menin 抑制剂的研发，2012 年的首篇相关发表突显了该策略的巨大潜力 ²⁸。重要的是，2016 年有研究表明 NPM1 突变型 AML 细胞同样依赖 Menin 与野生型 KMT2A 蛋白的相互作用，这将 Menin 抑制剂的治疗潜力扩展到了另一种更常见的 AML 亚型 ²⁶。Menin 抑制剂对 Menin 在白血病发生中作用的深入理解，以及药物研发技术的最新进展，促成了高选择性小分子 Menin 抑制剂的开发。高通量筛选和结构生物学技术助力鉴定和优化了可有效抑制 Menin-KMT2A 相互作用的化合物（即 Menin 抑制剂），这些化合物通过特异性靶向 Menin 表面的疏水口袋发挥作用。在证实 Menin-KMT2A 相互作用是 MLL 重排白血病的治疗靶点后 ²⁷，新型 Menin-KMT2A 相互作用抑制剂的研发随之展开 ²⁹。不久后研究证实，这些 Menin-KMT2A 抑制剂对 NPM1 突变型 AML 同样有效 ³⁰。近年来，具有更优药物特性的 Menin 抑制剂已被报道对这两种 AML 亚型均有疗效 ³¹。Menin 抑制剂 VTP50469 在侵袭性患者来源的异种移植模型中，可诱导 KMT2A 重排和 NPM1 突变型 AML 实现长期缓解 ³²⁻³³。目前，已有 7 种 Menin 抑制剂处于 AML 治疗的不同临床阶段：VTP50469 的后续药物 SNDX-5613（revumenib，瑞维鲁胺）、KO-539（ziftomenib，齐夫托米尼）、JNJ-75276617（bleximenib，布来昔米尼）、DSP-5336、DS-1594、BN104 和 BMF-219。表 1 总结了目前可获得的主要疗效和安全性临床数据。最先进的 Menin 抑制剂瑞维鲁胺用于复发 / 难治性（R/R）急性白血病的首次人体 Ⅰ 期临床试验（AUGMENT-101，NCT04065399）结果已公布 ³⁴。该研究纳入 68 名经多线治疗的患者（中位年龄 42 岁，中位既往治疗线数 4 线，46% 接受过异基因造血干细胞移植），其中 68% 为 KMT2A 重排，21% 为 NPM1 突变，最终确定了瑞维鲁胺的 Ⅱ 期推荐剂量。3 级及以上治疗相关不良事件发生率较低，唯一的剂量限制性毒性为无症状 QTc 间期延长。瑞维鲁胺单药口服治疗的总缓解率（ORR）为 53%，完全缓解 / 伴不完全血液学恢复的完全缓解（CR/CRh）率为 30%。近期公布的 AUGMENT-101 试验 Ⅱ 期部分结果显示，94 名 KMT2A 重排患者中，3 级及以上不良事件包括发热性中性粒细胞减少（37%）、分化综合征（16%）和 QTc 间期延长（13%）；57 名可评估疗效的患者中，CR+CRh 率为 23%，总缓解率为 63%（其中 68% 无微小残留病）³⁵。NPM1 突变患者的 Ⅱ 期试验结果尚未公布。瑞维鲁胺在 R/R 白血病中展现的良好安全性和疗效数据，以及 Menin 抑制剂与维奈克拉联合使用的潜在临床价值，推动了多项研究的开展，包括在适合强化化疗的患者中评估瑞维鲁胺联合强化化疗的疗效，以及在不适合强化化疗的患者中评估其与去甲基化药物和维奈克拉联合使用的价值 ³⁶。Beat AML 试验（瑞维鲁胺联合阿扎胞苷和维奈克拉）和 SAVE 试验（瑞维鲁胺联合地西他滨 / 西达本胺和维奈克拉）在初治患者中的初步结果显示，尽管样本量较小，但均取得了 100% 的缓解率 ³⁷⁻³⁸。类似地，KOMET-001 试验（n=20）评估了齐夫托米尼治疗 R/R AML 的疗效，结果显示安全性可控，疗效令人鼓舞，完全缓解率为 40%，总缓解率为 45%³⁹。正在进行的 Ⅰ 期 KOMET-008 试验正在研究齐夫托米尼联合吉瑞替尼、FLAG-IDA 方案（氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子和伊达比星）或小剂量阿糖胞苷治疗 R/R NPM1 突变或 KMT2A 重排 AML 的疗效。瑞维鲁胺和齐夫托米尼均已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的突破性疗法认定。布来昔米尼的 Ⅰ 期研究（NCT04811560；n=58）显示，不良事件可控，最高剂量组的总缓解率为 50%⁴¹。布来昔米尼联合阿扎胞苷和维奈克拉治疗 R/R AML 的 ⅠB 期数据（n=45）显示，50mg 每日两次队列（n=21）的总缓解率为 86%⁴²。 Menin 抑制剂的安全性特征总体良好，大多数不良反应可控且可逆。常见副作用包括胃肠道症状、血细胞减少、QTc 间期延长和分化综合征。重要的是，Menin 抑制剂未发现明显的脱靶毒性，使其成为长期治疗的潜在选择。长期安全性数据仍在收集中，但早期结果表明 Menin 抑制剂可安全地长期给药。正在进行的研究正在进一步评估这些药物与其他疗法（如化疗和靶向药物）联合使用的安全性和耐受性。遗留问题与未来展望耐药性的出现是癌症治疗中反复面临的挑战。Menin-KMT2A 抑制剂研发及临床试验开展后不久，其耐药机制便被报道（图 1）。在 CRISPR 突变筛选、患者来源异种移植模型以及 AUGMENT-101 试验的患者（38%）中，均发现了 MEN1 突变，该突变可减弱瑞维鲁胺与 Menin 的结合，但不影响 Menin-KMT2A 相互作用⁴³。未来研究应阐明联合治疗是否可降低 MEN1 突变的发生率。在部分无 MEN1 突变的患者中也观察到了耐药现象⁴³。研究表明，对 Menin-KMT2A 抑制剂的持续敏感性依赖于非经典多梳蛋白（PRC1.1）介导的靶基因抑制⁴⁴⁻⁴⁵。当 Menin-KMT2A 介导的 HOXA 和 MEIS1 靶基因表达受抑时，需要表观遗传抑制机制维持这些基因座的闭合和抑制状态。因此，非经典 PRC1.1 信号通路的缺失可能也是 Menin-KMT2A 抑制剂的耐药机制之一。此外，研究表明 Menin-KMT2A 抑制剂的疗效不仅依赖于抑制自我更新基因表达程序，还需要切换至 KMT2C/D 介导的髓系分化基因表达程序⁴⁴。另外，Menin-KMT2A 抑制后可上调 MHCⅠ 类和 Ⅱ 类分子的表达⁴⁶⁻⁴⁷，表明白血病细胞免疫逃逸的减少可能也是 Menin 抑制剂发挥疗效的机制之一。最后，尽管已明确 NPM1 突变或 KMT2A 重排的 AML 患者尤其可能从 Menin 抑制剂治疗中获益，但这些遗传亚组中仍有部分患者对 Menin-KMT2A 抑制的反应较差。阐明这种敏感性差异的潜在机制至关重要。相反，Menin 抑制剂的获益人群可能扩展至 NUP98 重排⁴⁸、UBTF 串联重复白血病⁴⁹和 CEBPA 突变⁵⁰的 AML 患者。未来需要开展更多研究，以优化 Menin 抑制剂获益患者的筛选，并制定规避或预防耐药的策略。结论 Menin 抑制剂已成为 AML 治疗中极具前景的新型靶向疗法，为 KMT2A 重排和 NPM1 突变型 AML 患者带来了改善预后的希望。通过阻断 Menin 的致癌功能，Menin 抑制剂可有效靶向白血病发生的潜在驱动因素，并实现持久缓解。随着临床研发的推进，Menin 抑制剂有望改变 AML 的治疗格局，改善这一难治性疾病患者的预后。未来研究应聚焦于优化 Menin 抑制剂在联合治疗方案中的应用，鉴定疗效生物标志物，并探索其在其他 AML 亚型及其他血液系统恶性肿瘤中的疗效。参考文献：Huls G, Woolthuis CM, Schuringa JJ. Menin inhibitors in the treatment of acute myeloid leukemia. Blood. 2025 Feb 6;145(6):561-566. doi: 10.1182/blood.2024026232. PMID: 39719041.

2024-12-12

·CPHI制药在线

从Revumenib获批，浅谈Menin抑制剂进展

关注并星标CPHI制药在线 11月15日，Syndax Pharmaceuticals的Revumenib获FDA批准，用于治疗赖氨酸甲基转移酶2A基因（KMT2A）易位的复发或难治性（R/R）急性白血病成人和1岁以上儿童患者，商品名为Revuforj。急性白血病是起源于造血干细胞的恶性克隆疾病，源于造血细胞基因改变，这种改变导致造血过程中分化受阻和细胞无限增殖。约10%的儿童和成人急性白血病患者发生KMT2A基因重排（KMT2Ar），这类患者预后极差且复发率高。研究发现，KMT2A基因重排会导致同源（HOX）基因及其DNA结合辅助因子MEIS1表达异常。这种基因表达方式通常出现在干细胞中，会导致造血分化阻滞和白血病转化。据悉，超50%的KMT2Ar急性白血病患者在接受传统一线治疗后会复发，中位总生存期（OS）不到一年。在接受三线或后续治疗时，仅5%的患者可达到完全缓解，中位OS不足三个月。 Revumenib是一种口服、强效、小分子Menin-KMT2A相互作用抑制剂，能够阻断Menin与KMT2A的相互作用，在一项针对经过多次治疗失败的KMT2A重排急性白血病患者的1期研究中显示出良好的疗效和安全性。作为首款获批的Menin抑制剂，Revumenib获FDA批准是基于I/II期临床AUGMENT-101的积极结果。该研究是一项开放标签、剂量递增和扩展研究，数据显示：在104例可评估疗效的伴KMT2A易位R/R急性白血病患者中，实现完全缓解及部分血液学恢复（CR+CRh）的患者比例为21%（22/104），实现CR+CRh的中位持续时间为6.4个月，达到CR或CRh的中位时间为1.9个月。23%（24/104）的患者在接受Revumenib治疗后进行了造血干细胞移植（HSCT）。安全性方面，基于对135名携带KMT2A易位的R/R急性白血病患者的数据分析显示：最常见的不良反应（≥20%）包括实验室检测异常。10%和12%的患者因不良反应降低治疗剂量和永久停药。 Menin抑制剂研究进展对于由KMT2Ar驱动的白血病，Menin是一个关键的致癌辅助因子。Menin由MEN1基因编码，主要存在于细胞核中，作为一种支架蛋白，在细胞生长调节、细胞周期控制、基因组稳定性、骨发育和造血等生物学途径中起着多种关键作用。在细胞核中，Menin与不同的结合伙伴在功能上串扰，以调节基因转录，并与多种信号通路相互作用。在临床前模型中，破坏 Menin-KMT2A 的相互作用可逆转这种异常基因表达，导致造血分化和抗白血病效应。此外，NPM1突变的急性白血病对Menin-KMT2A 相互作用也有依赖性。 Menin抑制剂被认为是白血病治疗的潜在利器。而且，临床前研究表明，Menin抑制剂与去甲基化药物、venetoclax和FLT3抑制剂联合使用具有协同作用。除了已获批的Revumenib，全球还有多款在研新药，如Kura Oncology的Ziftomenib、强生的Bleximenib（JNJ-75276617）、烨辉医药的BN104、住友制药的DSP-5336、第一三共的DS-1594、和黄医药的HMPL-506、Biomea的BMF-219。 Ziftomenib是一款口服、选择性Menin抑制剂，已在Menin依赖型急性髓性白血病（AML）模型中证实具有临床前活性，此前被FDA授予治疗AML的孤儿药资格。2024年4月，Ziftomenib被FDA授予突破性疗法认定，用于治疗携带NPM1基因突变的复发/难治性急性髓系白血病（AML）。已公布的1期临床试验KOMET-007结果显示：对于新确诊NPM1突变和KMT2A重排AML患者，Ziftomenib联合标准治疗的完全缓解（CR）率达100%；对于未接受过Menin抑制剂治疗的难治/复发（R/R）性AML患者，Ziftomenib联合标准治疗的完全缓解或完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）率为56%。 Bleximenib是一款强效、选择性Menin-KMT2A相互作用抑制剂，临床前研究表明其与Menin具有独特的结合模式，不同于其他的同类产品。目前，该药正处于1/2期临床研究阶段，单药或联合与其他靶向疗法治疗急性白血病。 Blood杂志上公布的Bleximenib单药治疗KMT2A或NPM1变异的复发/难治性急性白血病成人患者的首次人体1期研究结果显示：Bleximenib单药疗法表现出可接受的安全性，以及令人鼓舞的抗白血病活性。 2024 EHA上公布的Bleximenib联合venetoclax和阿扎胞苷治疗伴有KMT2A重排或NPM1突变的复发/难治性AML的1b期研究结果显示：在Bleximenib BID剂量水平为50mg的疗效数据集中，ORR为86%，CR/CRh/CRi率为48%，CR/CRh率为24%。对于先前有VEN暴露的患者，ORR为82%，cCR为36%，CR/CRh为18%。疗效数据集中至首次反应的中位时间为23天，至cCR的中位时间为52天。安全性方面。87%的患者至少经历一次TRAE，其中恶心、呕吐和血小板减少最为常见。60%的患者观察到≥3级TRAE，22%的患者观察到单独归因于JNJ-75276617的TRAEs。 BN104是烨辉医药自主设计发现的新型、高选择性、口服Menin抑制剂，曾被FDA授予治疗AML的孤儿药资格，以及治疗复发/难治急性白血病的快速通道资格。与其他临床阶段的Menin抑制剂相比，BN104再临床前研究中展现出更优异的疗效和明显更大的安全窗口。在急性髓系白血病移植瘤的临床前动物模型中，BN104表现出高效的抗癌活性。 DSP-5336是住友制药开发的一款Menin-KMT2A相互作用抑制剂，曾被FDA授予治疗AML的孤儿药资格。2024年7月，DSP-5336被FDA授予快速通道资格，用于治疗具有KMT2A重排或NPM1突变的复发或难治性AML患者。 2024 ASH大会上公布的DSP-5336治疗复发或难治性急性白血病的1/2期首次人体临床研究数据显示：1期部分，DSP-5336剂量从40mg BID增加到300mg BID，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。在22例KMT2Ar患者中，据ELN 2017（CR+CRi+MLFS）评估的ORR为59.1% ，其中22.7%的患者达到CR或CRh。其中在13例NPM1m突变AML患者中，ORR为53.8%，23.1%患者达到CR+CRh。 DS-1594是第一三共开发的选择性小分子Menin抑制剂。临床前研究显示，DS-1594表现出对AML和ALL细胞的选择性生长抑制，其中在AML模型中显示出稳健和持久的抗肿瘤活性，且表现出可接受的安全性。 HMPL-506是一种新型、高选择性、口服小分子Menin抑制剂。2024 AACR年会上公布的初步临床前数据显示：该药在KMT2A重排和NPM1突变的白血病细胞系模型中展示出较强的抑制活性，在体外和体内试验中与阿扎胞苷、维奈克拉或吉瑞替尼联用在KMT2A重排的白血病中均起到协同抗肿瘤作用。此外，该药还表现出良好的药代动力学特征、高选择性和低心脏毒性风险。 BMF-219是Biomea开发的一款潜在首创不可逆共价Menin抑制剂，具备从根源上治疗糖尿病的潜力，其可恢复、保护和强化胰岛β细胞功能，从而改善糖尿病患者的血糖控制。除治疗糖尿病，BMF-219还被开发用于治疗血液瘤和实体瘤，但其实目前唯一一款被开发治疗糖尿病的Menin抑制剂。然而，FDA根据COVALENT-111研究报告的数据认为BMF-219存在肝毒性风险，要求Biomea完全暂停BMF-219治疗2型糖尿病和1型糖尿病的COVALENT-111研究和COVALENT-112研究。总结 Menin抑制剂是治疗KMT2A重组或NPM1突变急性白血病的潜在靶向疗法。Revumenib的获批不仅验证了这一点，还增强了Menin布局企业的信心。整体来看，目前Menin抑制剂竞争并不激烈，在研数目较少，且大多处于1期临床或2期临床。未来Menin抑制剂市场如何，还有待临床试验及监管部门的检验。除了治疗白血病，Menin抑制剂还有望用于治疗糖尿病，但Menin抑制剂在糖尿病领域的进展并不顺利，Biomea的BMF-219因存在肝毒性风险，已被FDA要求暂停临床试验。 END 【智药研习社近期课程】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床结果临床2期

2024-11-14

·生物制药小编

连续两次“疗效显著，股价大跌”？

近日（11月12日），Syndax公司宣布了核心管线menin抑制剂revumenib的临床数据，意外的是，即便revumenib达到了临床终点，但是公司股价却截止12日收盘大跌了约25.6%，实际上这已经不是Syndax第一次出现这种“疗效显著，但是股价大跌”的情况了，在去年10月份时，看似积极的消息同样引发了股价下跌。缩水的临床数据 revumenib主要有两个适应症，伴有NPM1突变的急性髓系白血病（AML）和KMT2A重排急性白血病患者。此次遭到诟病的是NPM1突变AML的临床数据，而早先出现问题的则是KMT2A重排急性白血病的临床数据：在2022年年底时，该公司发布了revumenib的I期临床AUGMENT-101的第一阶段临床数据。当时公布的数据显示KMT2A重排急性白血病患者的完全缓解率(CR/CRh)为27%。完全缓解的中位持续时间为9.1个月。然而到了2023年10月份的时候，这个数据出现了显著缩水，合并的KMT2Ar AML和所有队列的CR/CRh率为23%，比早期读数下降了4个百分点。中位持续时间也从原来的9.1个月缩减到了6.4个月，显然比I期试验短。在这个问题出现后，Syndax的CEO Michael Metzger当时对此的解释是，“6.4个月”这个数据还有变化的空间。而且现阶段的“6.4个月”还包括大约一半仍在接受治疗和处于缓解期的患者，现在妄下定论还为时过早，有几名患者仍在继续治疗，他预计这一时间会延长。虽然如此，但是这一数据似乎已经足够让Syndax推动上市进程了，今年12月26日就是FDA的PDUFA日，届时revumenib将迎来FDA的最终裁决。从管线机制来看，menin抑制剂主要是针对menin与KMT2A形成的复合物异常导致的癌变。在细胞核中，menin作为一种支架蛋白，会与KMT2A等蛋白相互作用，参与调节基因转录。而在某些白血病中，如上述两种适应症中，menin与KMT2A的相互作用变得异常，这会导致白血病相关基因（如HOX、MEIS1等）的异常表达，进而引发白血病。然而，不可否认的是使用menin抑制剂可能存在耐药情况，这种临床耐药性是通过获得menin突变导致的，而这一突变会阻止抑制剂结合，并可导致临床复发。早先发表的论文就表明，患者进入第二个治疗周期后，可能会出现抵抗性的情况。这一隐忧同样被带到了NPM1突变AML中，此次NPM1突变AML中的临床数据不及预期，未来可能无法战胜对手，下一阶段的临床读数会不会更差？或许输给了竞争对手而这次发布的NPM1突变AML的临床数据则主要输在了和竞争对手的对比上。竞争对手Kura Oncology同样开发了一款Menin抑制剂ziftomenib，在单药针对NPM1突变AML的KOMET-001临床中，600mg剂量的ziftomenib有35%（7/20）的患者达到了完全缓解，而相比之下，revumenib 23%（15/64）的CR+sCR率就很有压力了。尽管样本量很大，未来在这一适应症上，会不会出现KMT2A重排适应症中的数据衰退现象值得担忧。毕竟，市场对这次数据的普遍的预期是27%以上。类比同赛道的其他竞争对手，住友制药的enzomenib在13例同适应症的小规模临床中这一数值也是23%左右。另外，menin抑制剂这一赛道还有，第一三共的DS-1594，和黄医药的HMPL-506，烨辉医药的BN104，强生的JNJ-75276617等竞争对手，未来的竞争压力并不容乐观。总结总的来说，这次公布的数据对于刚刚与Royalty Pharma做交易的Syndax并不是一个好消息，与Royalty Pharma的交易意味着Royalty Pharma会获得另外一款产品核心管线Niktimvo的版税分成。而此次公布的临床数据又让另外一款核心管线revumenib的未来收益预期有所下调。参考来源： Wang ES, et al. Ziftomenib in relapsed or refractory acute myeloid leukaemia (KOMET-001): a multicentre, open-label, multi-cohort, phase 1 trial.Lancet Oncol . 2024 Oct;25(10):1310-1324. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00386-3. https://ir.syndax.com/news-releases/news-release-details/syndax-reports-third-quarter-2024-financial-results-and-provides https://ir.syndax.com/static-files/0c985b19-5533-41c6-b38f-86ff9e57259d

临床1期临床结果

100 项与 Emilumenib 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性急性淋巴细胞白血病	临床2期	美国	The University of Texas MD Anderson Cancer Center	2021-03-25
复发性急性淋巴细胞白血病	临床2期	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2021-03-25
难治性急性髓细胞白血病	临床2期	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2021-03-25
难治性急性髓细胞白血病	临床2期	美国	The University of Texas MD Anderson Cancer Center	2021-03-25
难治性成人急性淋巴细胞白血病	临床2期	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2021-03-25
难治性成人急性淋巴细胞白血病	临床2期	美国	The University of Texas MD Anderson Cancer Center	2021-03-25
复发性急性髓细胞白血病	临床2期	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2021-03-25
复发性急性髓细胞白血病	临床2期	美国	The University of Texas MD Anderson Cancer Center	2021-03-25
NPM1突变急性髓系白血病	临床前	美国	The University of Texas MD Anderson Cancer Center	2023-12-11
急性白血病	临床前	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2023-02-25

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04752163 (CTgov)	临床1/2期	急性髓性白血病 \| 复发性急性髓细胞白血病 \| 复发性急性淋巴细胞白血病 ... 更多	17	DS-1594b (Phase I (DS-1594b) Cohort 1)	範衊襯獵選憲餘鹹築淵 = 願鑰選鹹襯願選簾窪顧糧餘觸鹹蓋築鏇鑰壓繭 (鬱鏇網衊廠觸廠醖範鑰, 憲簾鬱鹹衊餘鑰憲鑰遞 ~ 選艱觸餘獵糧壓襯餘襯) 更多	-	2025-05-23
				DS-1594b (Phase I (DS-1594b) Cohort 2)	範衊襯獵選憲餘鹹築淵 = 淵選鬱齋蓋廠醖築襯簾糧餘觸鹹蓋築鏇鑰壓繭 (鬱鏇網衊廠觸廠醖範鑰, 窪簾衊構鑰築製膚積鑰 ~ 鬱願醖鏇淵壓選壓簾糧) 更多