An Open-Label Phase 1/2 Multi-Arm Study of DS-1594b as a Single-Agent and in Combination With Azacitidine and Venetoclax or Mini-HCVD for the Treatment of Patients With Acute Myeloid Leukemia (AML) and Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)

This phase I/II trial studies the effect of DS-1594b with or without azacitidine, venetoclax, or mini-HCVD in treating patients with acute myeloid leukemia or acute lymphoblastic leukemia that has come back (recurrent) or not responded to treatment (refractory). Chemotherapy drugs, such as azacitidine, venetoclax, and mini-HCVD, work in different ways to stop the growth of cancer cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. DS-1594b may inhibit specific protein bindings that cause blood cancer. Giving DS-1594b, azacitidine, and venetoclax, or mini-HCVD may work better in treating patients with acute myeloid leukemia or acute lymphoblastic leukemia.

开始日期2021-03-25

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+1]

100 项与 Emilumenib 相关的临床结果

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100 项与 Emilumenib 相关的专利（医药）

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项与 Emilumenib 相关的文献（医药）

2025-09-01·CRITICAL REVIEWS IN ONCOLOGY HEMATOLOGY

Menin inhibitors in KMT2A-rearranged and NPM1-mutated acute leukemia: A scoping review of safety and efficacy

Article

作者: Kalfah, Anas ; Dali, Sara Al ; Mohamed, Shehab F ; Al-Mashdali, Abdulrahman F

BACKGROUND:

Menin inhibitors represent a novel therapeutic approach targeting the Menin-KMT2A interaction in acute leukemias with KMT2A rearrangements or NPM1 mutations. This scoping review synthesizes current clinical evidence for emerging Menin inhibitors in development.

METHODS:

We systematically analyzed clinical trials, conference proceedings, and regulatory documents regarding Menin inhibitors in clinical development through December 2024. Primary outcomes included response rates, minimal residual disease (MRD) status, and safety profiles.

RESULTS:

Thirteen clinical trials investigating six Menin inhibitors (Revumenib, Ziftomenib, Bleximenib, BMF-219, DS-1594, and Enzomenib) were identified. Revumenib demonstrated consistent efficacy across five pivotal trials, achieving MRD-negative rates of 70-90 % in both KMT2A-rearranged and NPM1-mutated leukemias, leading to FDA approval in November 2024. Ziftomenib showed particular efficacy in NPM1-mutated cases but exhibited a higher incidence of differentiation syndrome (30 %) in KMT2A-rearranged patients. Bleximenib reported a 93 % overall response rate, pending MRD validation. Early resistance emergence, primarily through MEN1 mutations, was observed across trials, emerging as early as two treatment cycles.

CONCLUSIONS:

Menin inhibitors demonstrate promising clinical activity in molecularly defined leukemias, with Revumenib establishing proof-of-concept for this therapeutic approach. However, challenges remain, including resistance development, optimal timing of therapy initiation, and determination of effective combination strategies. Larger randomized trials with extended follow-up are needed to establish long-term efficacy and safety profiles. The rapid clinical development of multiple agents in this class suggests an expanding role for Menin inhibitors in leukemia treatment paradigms.

2023-09-01·Journal of Cancer Research and Clinical Oncology

Targeting the undruggable: menin inhibitors ante portas

Review

作者: Desole, Maximilian ; Sica, Simona ; Dempke, Wolfram C M ; Schmidt-Hieber, Martin ; Chiusolo, Patrizia

Acute myeloid leukaemias harbouring a rearrangement of the mixed lineage leukaemia gene (MLL) are aggressive haematopoietic malignancies that relapse early and have a poor prognosis (event-free survival less than 50%). Menin is a tumour suppressor, however, in MLL-rearranged leukaemias it functions as a co-factor which is mandatory for the leukaemic transformation by interaction with the N-terminal part of MLL, which is maintained in all MLL-fusion proteins. Inhibition of menin blocks leukaemogenesis and leads to differentiation and, in turn, to apoptosis of leukaemic blasts. Furthermore, nucleophosmin 1 (NPM1) binds to specific chromatin targets, which are co-occupied by MLL, and menin inhibition has been shown to trigger degradation of mNPM1 resulting in a rapid decrease in gene expression and activating histone modifications. Therefore, disruption of the menin-MLL axis blocks leukaemias driven by NPM1 mutations for which the expression of menin-MLL target genes (e.g., MEIS1, HOX etc.) is essential. To date at least six different menin-MLL inhibitors are undergoing clinical evaluation as first- and second-line monotherapy in acute leukaemias: DS-1594, BMF-219, JNJ-75276617, DSP-5336, revumenib, and ziftomenib, however, only for revumenib and ziftomenib early clinical data have been reported. In the revumenib phase I/II AUGMENT-101 trial (N = 68) with very heavily pretreated AML patients the ORR was 53% with a CR rate of 20%. The ORR in patients harbouring MLL rearrangement of mNPM1 was 59%. Patients who achieved a response had a mOS of 7 months. Similar results have been reported for ziftomenib in the phase I/II COMET-001 trial. ORR was 40% and CRc was 35% in AML patients with mNPM1. However, outcome was worse in AML patients with a MLL rearrangement (ORR 16.7%, CRc 11%). Differentiation syndrome was a notable adverse event. The clinical development of novel menin-MLL inhibitors is well in line with the currently ongoing paradigm shift towards targeted therapies seen in the AML treatment landscape. Moreover, the clinical assessment of combinations of these inhibitors with established therapy options in AML could be the fuel for an improved outcome of MLL/NPM1 patients.

Diseases

Therapeutic Implications of Menin Inhibitors in the Treatment of Acute Leukemia: A Critical Review

Review

作者: de Fabritiis, Paolo ; Papayannidis, Cristina ; Mazzone, Carla ; Canichella, Martina

Menin inhibitors are a class of targeted agents that exemplify how a deeper understanding of leukemia pathogenesis can unify seemingly distinct genetic acute leukemia subgroups under a common therapeutic strategy. In particular, acute leukemia with NPM1 mutations (NPM1m) and KMT2A rearrangements (KMT2Ar) represent the primary targets of this emerging drug class. Acute myeloid leukemia (AML) with NPM1m—which accounts for approximately 30% of AML cases and AML or acute lymphoblastic leukemia (ALL) with KMT2Ar—and is present in 5–10% of cases, shares a common pathogenetic mechanism: the aberrant activation of the MEIS1–HOXA axis. These leukemic subsets are associated with poor prognosis, particularly in the relapsed/refractory (R/R) setting. For KMT2Ar AML, the prognosis is especially dismal, with a median overall survival (OS) of 2.4 months and a complete remission (CR) rate of only 5%. In NPM1m AML, intensive chemotherapy achieves remission in approximately 80% of cases, but relapse remains a major challenge, occurring in nearly 50% of patients. Relapsed NPM1m AML is linked to a poor prognosis, with a median OS of 6.1 months (12-month OS: 30%) and a median relapse-free survival (RFS) of 5.5 months (12-month RFS: 34%). Menin inhibitors directly target the leukemogenic transcriptional program driven by HOX and MEIS1, disrupting oncogenic signaling and offering a promising therapeutic approach for these high-risk patients. This class of agents has rapidly progressed through clinical development, showing promising antileukemic activity in both treatment-naïve and R/R AML. Currently, six menin inhibitors are in clinical evaluation as monotherapy or in combination regimens: revumenib, ziftomenib, bleximenib (previously JNJ-75276617), enzomenib (previously DSP-5336), DS-1594, and BMF-219. In this review, we critically analyze the clinical development and therapeutic potential of the four most extensively studied menin inhibitors—revumenib, ziftomenib, bleximenib, and enzomenib. We discuss their efficacy, safety profiles, and potential roles within the current treatment algorithm. The continued clinical evaluation of menin inhibitors may redefine treatment paradigms for NPM1m and KMT2Ar AML and other acute leukemia with the aberrant MEIS1-HOXA axis, offering new hope for patients with limited therapeutic options.

项与 Emilumenib 相关的新闻（医药）

2024-12-12

·CPHI制药在线

从Revumenib获批，浅谈Menin抑制剂进展

关注并星标CPHI制药在线 11月15日，Syndax Pharmaceuticals的Revumenib获FDA批准，用于治疗赖氨酸甲基转移酶2A基因（KMT2A）易位的复发或难治性（R/R）急性白血病成人和1岁以上儿童患者，商品名为Revuforj。急性白血病是起源于造血干细胞的恶性克隆疾病，源于造血细胞基因改变，这种改变导致造血过程中分化受阻和细胞无限增殖。约10%的儿童和成人急性白血病患者发生KMT2A基因重排（KMT2Ar），这类患者预后极差且复发率高。研究发现，KMT2A基因重排会导致同源（HOX）基因及其DNA结合辅助因子MEIS1表达异常。这种基因表达方式通常出现在干细胞中，会导致造血分化阻滞和白血病转化。据悉，超50%的KMT2Ar急性白血病患者在接受传统一线治疗后会复发，中位总生存期（OS）不到一年。在接受三线或后续治疗时，仅5%的患者可达到完全缓解，中位OS不足三个月。 Revumenib是一种口服、强效、小分子Menin-KMT2A相互作用抑制剂，能够阻断Menin与KMT2A的相互作用，在一项针对经过多次治疗失败的KMT2A重排急性白血病患者的1期研究中显示出良好的疗效和安全性。作为首款获批的Menin抑制剂，Revumenib获FDA批准是基于I/II期临床AUGMENT-101的积极结果。该研究是一项开放标签、剂量递增和扩展研究，数据显示：在104例可评估疗效的伴KMT2A易位R/R急性白血病患者中，实现完全缓解及部分血液学恢复（CR+CRh）的患者比例为21%（22/104），实现CR+CRh的中位持续时间为6.4个月，达到CR或CRh的中位时间为1.9个月。23%（24/104）的患者在接受Revumenib治疗后进行了造血干细胞移植（HSCT）。安全性方面，基于对135名携带KMT2A易位的R/R急性白血病患者的数据分析显示：最常见的不良反应（≥20%）包括实验室检测异常。10%和12%的患者因不良反应降低治疗剂量和永久停药。 Menin抑制剂研究进展对于由KMT2Ar驱动的白血病，Menin是一个关键的致癌辅助因子。Menin由MEN1基因编码，主要存在于细胞核中，作为一种支架蛋白，在细胞生长调节、细胞周期控制、基因组稳定性、骨发育和造血等生物学途径中起着多种关键作用。在细胞核中，Menin与不同的结合伙伴在功能上串扰，以调节基因转录，并与多种信号通路相互作用。在临床前模型中，破坏 Menin-KMT2A 的相互作用可逆转这种异常基因表达，导致造血分化和抗白血病效应。此外，NPM1突变的急性白血病对Menin-KMT2A 相互作用也有依赖性。 Menin抑制剂被认为是白血病治疗的潜在利器。而且，临床前研究表明，Menin抑制剂与去甲基化药物、venetoclax和FLT3抑制剂联合使用具有协同作用。除了已获批的Revumenib，全球还有多款在研新药，如Kura Oncology的Ziftomenib、强生的Bleximenib（JNJ-75276617）、烨辉医药的BN104、住友制药的DSP-5336、第一三共的DS-1594、和黄医药的HMPL-506、Biomea的BMF-219。 Ziftomenib是一款口服、选择性Menin抑制剂，已在Menin依赖型急性髓性白血病（AML）模型中证实具有临床前活性，此前被FDA授予治疗AML的孤儿药资格。2024年4月，Ziftomenib被FDA授予突破性疗法认定，用于治疗携带NPM1基因突变的复发/难治性急性髓系白血病（AML）。已公布的1期临床试验KOMET-007结果显示：对于新确诊NPM1突变和KMT2A重排AML患者，Ziftomenib联合标准治疗的完全缓解（CR）率达100%；对于未接受过Menin抑制剂治疗的难治/复发（R/R）性AML患者，Ziftomenib联合标准治疗的完全缓解或完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）率为56%。 Bleximenib是一款强效、选择性Menin-KMT2A相互作用抑制剂，临床前研究表明其与Menin具有独特的结合模式，不同于其他的同类产品。目前，该药正处于1/2期临床研究阶段，单药或联合与其他靶向疗法治疗急性白血病。 Blood杂志上公布的Bleximenib单药治疗KMT2A或NPM1变异的复发/难治性急性白血病成人患者的首次人体1期研究结果显示：Bleximenib单药疗法表现出可接受的安全性，以及令人鼓舞的抗白血病活性。 2024 EHA上公布的Bleximenib联合venetoclax和阿扎胞苷治疗伴有KMT2A重排或NPM1突变的复发/难治性AML的1b期研究结果显示：在Bleximenib BID剂量水平为50mg的疗效数据集中，ORR为86%，CR/CRh/CRi率为48%，CR/CRh率为24%。对于先前有VEN暴露的患者，ORR为82%，cCR为36%，CR/CRh为18%。疗效数据集中至首次反应的中位时间为23天，至cCR的中位时间为52天。安全性方面。87%的患者至少经历一次TRAE，其中恶心、呕吐和血小板减少最为常见。60%的患者观察到≥3级TRAE，22%的患者观察到单独归因于JNJ-75276617的TRAEs。 BN104是烨辉医药自主设计发现的新型、高选择性、口服Menin抑制剂，曾被FDA授予治疗AML的孤儿药资格，以及治疗复发/难治急性白血病的快速通道资格。与其他临床阶段的Menin抑制剂相比，BN104再临床前研究中展现出更优异的疗效和明显更大的安全窗口。在急性髓系白血病移植瘤的临床前动物模型中，BN104表现出高效的抗癌活性。 DSP-5336是住友制药开发的一款Menin-KMT2A相互作用抑制剂，曾被FDA授予治疗AML的孤儿药资格。2024年7月，DSP-5336被FDA授予快速通道资格，用于治疗具有KMT2A重排或NPM1突变的复发或难治性AML患者。 2024 ASH大会上公布的DSP-5336治疗复发或难治性急性白血病的1/2期首次人体临床研究数据显示：1期部分，DSP-5336剂量从40mg BID增加到300mg BID，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。在22例KMT2Ar患者中，据ELN 2017（CR+CRi+MLFS）评估的ORR为59.1% ，其中22.7%的患者达到CR或CRh。其中在13例NPM1m突变AML患者中，ORR为53.8%，23.1%患者达到CR+CRh。 DS-1594是第一三共开发的选择性小分子Menin抑制剂。临床前研究显示，DS-1594表现出对AML和ALL细胞的选择性生长抑制，其中在AML模型中显示出稳健和持久的抗肿瘤活性，且表现出可接受的安全性。 HMPL-506是一种新型、高选择性、口服小分子Menin抑制剂。2024 AACR年会上公布的初步临床前数据显示：该药在KMT2A重排和NPM1突变的白血病细胞系模型中展示出较强的抑制活性，在体外和体内试验中与阿扎胞苷、维奈克拉或吉瑞替尼联用在KMT2A重排的白血病中均起到协同抗肿瘤作用。此外，该药还表现出良好的药代动力学特征、高选择性和低心脏毒性风险。 BMF-219是Biomea开发的一款潜在首创不可逆共价Menin抑制剂，具备从根源上治疗糖尿病的潜力，其可恢复、保护和强化胰岛β细胞功能，从而改善糖尿病患者的血糖控制。除治疗糖尿病，BMF-219还被开发用于治疗血液瘤和实体瘤，但其实目前唯一一款被开发治疗糖尿病的Menin抑制剂。然而，FDA根据COVALENT-111研究报告的数据认为BMF-219存在肝毒性风险，要求Biomea完全暂停BMF-219治疗2型糖尿病和1型糖尿病的COVALENT-111研究和COVALENT-112研究。总结 Menin抑制剂是治疗KMT2A重组或NPM1突变急性白血病的潜在靶向疗法。Revumenib的获批不仅验证了这一点，还增强了Menin布局企业的信心。整体来看，目前Menin抑制剂竞争并不激烈，在研数目较少，且大多处于1期临床或2期临床。未来Menin抑制剂市场如何，还有待临床试验及监管部门的检验。除了治疗白血病，Menin抑制剂还有望用于治疗糖尿病，但Menin抑制剂在糖尿病领域的进展并不顺利，Biomea的BMF-219因存在肝毒性风险，已被FDA要求暂停临床试验。 END 【智药研习社近期课程】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床结果临床2期

2024-11-14

·生物制药小编

连续两次“疗效显著，股价大跌”？

近日（11月12日），Syndax公司宣布了核心管线menin抑制剂revumenib的临床数据，意外的是，即便revumenib达到了临床终点，但是公司股价却截止12日收盘大跌了约25.6%，实际上这已经不是Syndax第一次出现这种“疗效显著，但是股价大跌”的情况了，在去年10月份时，看似积极的消息同样引发了股价下跌。缩水的临床数据 revumenib主要有两个适应症，伴有NPM1突变的急性髓系白血病（AML）和KMT2A重排急性白血病患者。此次遭到诟病的是NPM1突变AML的临床数据，而早先出现问题的则是KMT2A重排急性白血病的临床数据：在2022年年底时，该公司发布了revumenib的I期临床AUGMENT-101的第一阶段临床数据。当时公布的数据显示KMT2A重排急性白血病患者的完全缓解率(CR/CRh)为27%。完全缓解的中位持续时间为9.1个月。然而到了2023年10月份的时候，这个数据出现了显著缩水，合并的KMT2Ar AML和所有队列的CR/CRh率为23%，比早期读数下降了4个百分点。中位持续时间也从原来的9.1个月缩减到了6.4个月，显然比I期试验短。在这个问题出现后，Syndax的CEO Michael Metzger当时对此的解释是，“6.4个月”这个数据还有变化的空间。而且现阶段的“6.4个月”还包括大约一半仍在接受治疗和处于缓解期的患者，现在妄下定论还为时过早，有几名患者仍在继续治疗，他预计这一时间会延长。虽然如此，但是这一数据似乎已经足够让Syndax推动上市进程了，今年12月26日就是FDA的PDUFA日，届时revumenib将迎来FDA的最终裁决。从管线机制来看，menin抑制剂主要是针对menin与KMT2A形成的复合物异常导致的癌变。在细胞核中，menin作为一种支架蛋白，会与KMT2A等蛋白相互作用，参与调节基因转录。而在某些白血病中，如上述两种适应症中，menin与KMT2A的相互作用变得异常，这会导致白血病相关基因（如HOX、MEIS1等）的异常表达，进而引发白血病。然而，不可否认的是使用menin抑制剂可能存在耐药情况，这种临床耐药性是通过获得menin突变导致的，而这一突变会阻止抑制剂结合，并可导致临床复发。早先发表的论文就表明，患者进入第二个治疗周期后，可能会出现抵抗性的情况。这一隐忧同样被带到了NPM1突变AML中，此次NPM1突变AML中的临床数据不及预期，未来可能无法战胜对手，下一阶段的临床读数会不会更差？或许输给了竞争对手而这次发布的NPM1突变AML的临床数据则主要输在了和竞争对手的对比上。竞争对手Kura Oncology同样开发了一款Menin抑制剂ziftomenib，在单药针对NPM1突变AML的KOMET-001临床中，600mg剂量的ziftomenib有35%（7/20）的患者达到了完全缓解，而相比之下，revumenib 23%（15/64）的CR+sCR率就很有压力了。尽管样本量很大，未来在这一适应症上，会不会出现KMT2A重排适应症中的数据衰退现象值得担忧。毕竟，市场对这次数据的普遍的预期是27%以上。类比同赛道的其他竞争对手，住友制药的enzomenib在13例同适应症的小规模临床中这一数值也是23%左右。另外，menin抑制剂这一赛道还有，第一三共的DS-1594，和黄医药的HMPL-506，烨辉医药的BN104，强生的JNJ-75276617等竞争对手，未来的竞争压力并不容乐观。总结总的来说，这次公布的数据对于刚刚与Royalty Pharma做交易的Syndax并不是一个好消息，与Royalty Pharma的交易意味着Royalty Pharma会获得另外一款产品核心管线Niktimvo的版税分成。而此次公布的临床数据又让另外一款核心管线revumenib的未来收益预期有所下调。参考来源： Wang ES, et al. Ziftomenib in relapsed or refractory acute myeloid leukaemia (KOMET-001): a multicentre, open-label, multi-cohort, phase 1 trial.Lancet Oncol . 2024 Oct;25(10):1310-1324. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00386-3. https://ir.syndax.com/news-releases/news-release-details/syndax-reports-third-quarter-2024-financial-results-and-provides https://ir.syndax.com/static-files/0c985b19-5533-41c6-b38f-86ff9e57259d

临床1期临床结果

2024-07-02

·医药观澜

攻克白血病的新靶点，Menin有何潜力？盘点全球7款临床研发管线

▎药明康德内容团队报道 2024年3月，美国FDA接受了在研疗法revumenib的新药上市申请，并授予其优先审评资格，用于治疗携带KMT2A重排的复发/难治性急性白血病患者。公开资料显示，revumenib是全球首款申报上市的Menin抑制剂，代表着白血病药物研发领域的一项重大进展。该进展也引发了业界对于Menin这一靶点在白血病治疗领域潜力和前景的关注和讨论。白血病是一种恶性血液病，是威胁人类生命的常见癌症之一。根据病情恶化的速度，白血病可分为“急性白血病”和“慢性白血病”两大类。而根据出现病变的血细胞来源，白血病又被分为“髓系白血病”、“淋巴细胞白血病”等等。过去几十年中，尽管白血病的治疗取得了巨大进展，但由于白血病种类较多，即便是同一种白血病，也有很多不同的亚型，因此白血病患者仍存在巨大的未满足治疗需求。当前，科学家们也在探索开发治疗白血病的新疗法，Menin就是备受关注的新靶点之一。尽管目前全球尚无Menin抑制剂获批上市，但已有多款Menin抑制剂在研产品进入临床开发。那么，Menin蛋白与白血病之间到底有何联系？全球范围内Menin抑制剂的开发现状是怎样的？它们又有望惠及哪些白血病患者？本文中就让我们一起来了解下。图片来源：123RF ——✦Menin蛋白：白血病治疗领域的新靶点✦—— 谈起Menin蛋白与白血病的关系，与两个基因的变异密不可分。其一是KMT2A基因（以前称为混合谱系白血病 [MLL]）重排。根据文献报道，约80%的婴儿急性淋巴细胞白血病（ALL）和5%~15%的儿童和成人急性白血病患者会发生赖氨酸甲基转移酶2A （KMT2A）重排[2]。KMT2A基因重排白血病的特征是HOX基因及其辅因子MEIS1的异常过表达。携带KMT2A基因重排的急性白血病患者通常预后较差，5年总生存率不到25%。其二则是NPM1突变。核磷蛋白1基因（NPM1）突变发生在高达约30%的急性白血病中，是急性髓系白血病（AML）患者中最常见的基因变异。NPM1基因突变型AML亚群患者的基因表达谱与KMT2A基因重排的白血病相似，都有HOX基因（特别是HOXA和MEIS1）上调的现象。图片来源：123RF 研究表明，KMT2A基因重排和NPM1基因突变会导致血细胞退化或去分化，并表现得像它们起源于的干细胞一样，这会导致造血分化阻滞和白血病转化，而这一过程则依赖于由MEN1基因编码的Menin蛋白。Menin蛋白会与KMT2A产生的蛋白质相结合，这些蛋白质形成的复合物反过来与染色质结合，并开启由突变的KMT2A或NPM1基因触发的异常信号通路。研究显示，AML对Menin蛋白的依赖与HOXA和/或HOXB基因及其辅因子MEIS1的过度表达有关。除了NPM1突变和KMT2A基因重排白血病外，其他白血病基因型或复发性细胞遗传学异常也具有这种表达特征。因此，基于Menin-KMT2A相互作用开发的Menin抑制剂被认为是一种治疗白血病的有前景的新疗法，尤其是对那些携带KMT2A基因重排或NPM1基因突变的AML患者。 ——✦Menin抑制剂的开发✦—— 根据文献报道，第一种小分子Menin抑制剂于2012年被开发出来，并在KMT2A基因重排白血病和NPM1突变AML模型中显示了临床前活性。羟甲基和氨甲基哌啶化合物代表了第一代Menin-KMT2A相互作用的小分子抑制剂，一系列羟甲基和氨甲基哌啶化合物被测试用于治疗各种恶性肿瘤。虽然这些化合物表现出了很强的抑制活性，但它们较差的代谢稳定性限制了体内药效学研究的进一步开展。随着研究的进行，研究人员又鉴定出了一类新型小分子抑制剂（噻吩并嘧啶类抑制剂），它们具有良好的口服生物利用度和较强的靶标结合活性，被称为第二代Menin抑制剂。研究表明，这些Menin抑制剂表现出了良好的生物活性，没有造血功能损害，在小鼠中没有明显的组织和器官毒性。大环肽样类抑制剂是研究人员基于Menin-KMT2A的相互作用开发而来，这类抑制剂通常拥有较低的分子量。在此基础上，研究人员又通过优化开发了Menin-KMT2A抑制剂，并于2020年首次在急性白血病中开展了临床试验[1]。公开资料显示，目前全球范围内尚未有Menin抑制剂获批上市，但已有不少Menin抑制剂管线正在开发中，其中有些已进入到临床阶段，进展最快的已经向FDA申请上市。临床研究阶段的Menin抑制剂管线注：本表由《医药观澜》根据公开资料梳理，为不完全统计，如有遗漏，欢迎补充 Syndax公司：revumenib Revumenib是Syndax公司正在研发的一种针对Menin-KMT2A相互作用的强效、选择性小分子抑制剂。Nature杂志曾于2023年3月在线发表两篇文章介绍该产品及其首次人体研究数据，并表示这些数据确立了Menin抑制剂作为易感急性白血病亚型的治疗策略。2024年3月，Syndax公司宣布该产品的新药申请（NDA）获FDA授予优先审评资格，用于治疗携带KMT2A重排的复发/难治性急性白血病患者。该申请的PDUFA日期为2024年9月26日。在治疗携带KMT2A重排的急性白血病人群的关键临床试验（AUGMENT-101）中，57名可评估患者中有23%达到完全缓解（CR）或带部分血液学恢复的完全缓解（CRh）。在达到CR/CRh且进行了最小残留病（MRD）评估的患者中，70%的患者MRD为阴性。患者中的总缓解率（ORR）达到63%。82%的纳入安全性分析的受试者报告了治疗相关不良事件（TRAEs）。51名患者（54%）观察到≥3级TRAE，最常见的是分化综合征（DS）、发热性中性粒细胞减少症和QTc（按心率校正的QT间期）延长。总体而言，6%的患者因TRAE而停止治疗，没有由于DS或QTc延长引起的治疗中断。此外，revumenib治疗NPM1突变AML患者的关键试验队列已完成入组，Syndax公司预计在2024年第四季度公布该研究的顶线数据，于2025年上半年提交新适应症上市申请。该产品此前已被FDA和欧洲委员会授予孤儿药资格，用于治疗AML患者；并被FDA授予快速通道资格，用于治疗携带KMT2A重排或NPM1突变的成人和儿科复发/难治性急性白血病患者。 Kura Oncology：ziftomenib Ziftomenib为Kura Oncology公司在研疗法，为一种针对Menin-KMT2A蛋白复合体之间相互作用的候选药物。该在研新药曾被猎药人网站列为2022年度10大“明星”小分子之一。目前，该产品单药治疗NPM1突变型AML患者正处于2期注册性临床研究阶段。2024年4月，Kura公司宣布ziftomenib已经获得FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗携带NPM1基因突变的复发/难治性AML患者。根据2022年ASH大会公布的1期研究数据，ziftomenib表现出令人鼓舞的安全性和耐受性，作为单药治疗在每日600mg剂量下活性最佳，在20例NPM1突变型复发/难治AML患者中观察到30%的完全缓解率。然而，虽然在KMT2A重排患者也中观察到有意义的临床获益，但分化综合征的副作用使大多数患者无法接受足够的治疗来达到CR/CRh的缓解标准。对于KMT2A重排AML患者，Kura公司表示将进一步开发ziftomenib与化疗的联合疗法。今年1月公布的联合疗法数据显示，ziftomenib与标准治疗方法，包括阿糖胞苷/柔红霉素（7+3）和venetoclax/阿扎胞苷（ven/aza）联合使用表现出令人鼓舞的安全性和耐受性，可以在降低分化综合征风险的同时持续给药。其中，所有新诊断的AML患者接受ziftomenib和7+3治疗均达到完全缓解（CR），计数完全恢复，CR率为100%（5/5），其中包括4例NPM1突变AML患者和1例KMT2A重排AML患者。强生（Johnson & Johnson）：JNJ-75276617 Bleximenib（JNJ-75276617）是Menin-KMT2A相互作用抑制剂。在2023年11月，强生曾在国际期刊Blood上公布了JNJ-75276617单药治疗KMT2A或NPM1变异的复发/难治性急性白血病成人患者的首次人体1期研究结果。安全性数据显示，30 例患者出现≥1次治疗相关不良反应(TRAE)，最常见的是分化综合征 (DS)。5例患者出现剂量限制性毒性 (DLT)。有效性数据显示，在41例有疾病评估数据的患者中，26例患者的骨髓疾病负担减轻。其中，16例患者的骨髓原始细胞减少≥50%。在最高剂量水平下，≥3名患者（90 mg BID；n=8）的ORR为50%。在对≥3例患者（≥45 mg BID；n=20）的更高剂量水平的评估中，ORR为40%，7名应答者在治疗中。该研究认为：JNJ-75276617单药疗法具有可接受的安全性、令人鼓舞的抗白血病活性。在2024年6月举行的EHA年会上，研究人员还报告了JNJ-75276617联合venetoclax和阿扎胞苷治疗伴有KMT2A重排或NPM1突变的复发/难治性急性髓系白血病的1b期研究结果。安全性数据显示，87%（39/45）的患者至少经历一次TRAE，以恶心、呕吐和血小板减少最为常见。60%的患者观察到≥3级TRAE，22%的患者观察到单独归因于JNJ-75276617的TRAEs。迄今为止，尚未报道分化综合征（DS）、QTcF延长、肿瘤溶解综合征（TLS）以及限制性毒性（DLT）。在JNJ-75276617 BID剂量水平为50mg的疗效数据集中，ORR（≥PR）为86% （18/21），CR/CRh/CRi（即cCR）率为48%，CR/CRh率为24%。对于先前有VEN暴露的患者，ORR为82%，cCR为36%，CR/CRh为18%。疗效数据集中至首次反应的中位时间为23天，至cCR的中位时间为52天。在所有剂量递增队列中（n=45），9名应答者停止治疗并继续进行同种异体移植，另外11名患者仍在积极治疗，其中1名患者接受研究治疗超过12个月。烨辉医药：BN104 BN104是烨辉医药首个自主研发项目，为一款新型、高选择性的口服Menin抑制剂。该产品曾获FDA授予孤儿药资格和快速通道资格，分别用于治疗AML和复发/难治急性白血病。2023年，该产品相继在中国和美国获批IND，并于2023年10月在中国完成首例患者给药。目前，BN104正在1/2期临床中评估治疗复发/难治急性白血病的疗效和安全性。目前该药的1期临床研究剂量递增阶段已经顺利结束，正在进行剂量优化来选择2期推荐剂量。据烨辉医药公开资料介绍，在临床前研究中，BN104展现出了优异的疗效和明显更大的安全窗口。在急性髓系白血病移植瘤的临床前动物模型中，BN104表现出高效的抗癌活性。在保持治疗有效性的同时对hERG（一种离子通道）几乎不存在抑制作用，且其设计旨在避免QTc延长风险，具有潜在更好的安全性。住友制药（Sumitomo Pharma）：DSP-5336 DSP-5336是住友制药在研的一款Menin-KMT2A相互作用抑制剂，目前正在开展针对复发或难治性急性白血病患者的1/2期临床研究，该产品还曾获FDA授予用于急性髓性白血病的孤儿药资格。今年6月，住友制药在欧洲血液学协会（EHA）年会上口头报告了DSP-5336的最新临床数据。在KMT2A重排和NPM1突变的患者中，在剂量为140mg每日两次或更高时，两组中观察到一致的缓解情况，在共21例研究中心检测到伴有KMT2A重排或NPM1突变的患者中，12例（57%）患者获得客观缓解，5例（24%）患者获得CR/CRh。迄今为止，DSP-5336仍然具有良好的耐受性，没有观察到剂量限制性毒性。第一三共（Daiichi Sankyo）：DS-1594 DS-1594是第一三共在研的一种有效的选择性小分子Menin抑制剂。该产品旨在靶向并破坏Menin和MLL的蛋白-蛋白相互作用，抑制白血病细胞的生长和增殖。在临床前研究中，DS-1594显示出对AML和ALL细胞的选择性生长抑制，并在AML模型中显示出稳健和持久的抗肿瘤活性，具有可接受的安全性。目前，研究人员正在开展该产品治疗复发/难治急性白血病的1/2期临床研究。和黄医药：HMPL-506 HMPL-506是一种研究性的新型、高选择性靶向Menin蛋白的口服小分子抑制剂。在今年美国癌症研究协会 (AACR）年会上，和黄医药公布了HMPL-506的初步临床前数据。该产品在KMT2A重排和NPM1突变的白血病细胞系模型中展示出较强的抑制活性，在体外和体内试验中与阿扎胞苷、维奈克拉或吉瑞替尼联用在KMT2A重排的白血病中均起到协同抗肿瘤作用。该候选药物还表现出良好的药代动力学特征、高选择性和低心脏毒性风险。今年6月，和黄医药宣布启动HMPL-506用于治疗血液恶性肿瘤的1期临床试验。除了上述产品，还有一些其它的Menin抑制剂正在开发中，限于篇幅，不再一一介绍。希望随着研究的进展，Menin抑制剂研究领域能够取得更多进展和突破，早日为白血病患者带来更多新的治疗选择。参考资料：（可上下滑动查看） [1]Thomas X. （2024）Small Molecule Menin Inhibitors: Novel Therapeutic Agents Targeting Acute Myeloid Leukemia with KMT2A Rearrangement or NPM1 Mutation. Oncol Ther. doi: 10.1007/s40487-024-00262-x. [2] Issa, G.C., Aldoss, I., DiPersio, J. et al. (2023) The menin inhibitor revumenib in KMT2A-rearranged or NPM1-mutant leukaemia. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-023-05812-3 [3] Di Fazio, P. (2023)Targeting menin: a promising therapeutic strategy for susceptible acute leukemia subtypes. Sig Transduct Target Ther . https://doi.org/10.1038/s41392-023-01627-w [4]Perner, F., Stein, E.M., Wenge, D.V. et al. (2023) MEN1 mutations mediate clinical resistance to menin inhibition. Nature.https://doi.org/10.1038/s41586-023-05755-9 [5] Syndax Announces FDA Priority Review of NDA for Revumenib for the Treatment of Relapsed/Refractory KMT2Ar Acute Leukemia. Retrieved March 27, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/syndax-announces-fda-priority-review-of-nda-for-revumenib-for-the-treatment-of-relapsedrefractory-kmt2ar-acute-leukemia-302100145.html [6]REVUMENIB MONOTHERAPY IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY KMT2AR ACUTE LEUKEMIA: TOPLINE EFFICACY AND SAFETY RESULTS FROM THE PIVOTAL AUGMENT-101 PHASE 2 STUDY. Retrieved June 13 , 2024. From https://library.ehaweb.org/eha/2024/eha2024-congress/420615/ibrahim.aldoss.revumenib.monotherapy.in.patients.with.relapsed.html?f=listing%3D1%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D2%2Ace_id%3D2552%2Aot_id%3D29192%2Amarker%3D5101 [7]A PHASE 1B STUDY OF THE MENIN-KMT2A INHIBITOR JNJ-75276617 INCOMBINATION WITH VENETOCLAX AND AZACITIDINE INRELAPSED/REFRACTORY ACUTE MYELOID LEUKEMIA WITH ALTERATIONS INKMT2A OR NPM1. Retrieved June 13 , 2024. From https://library.ehaweb.org/eha/2024/eha2024-congress/422237/andrew.h.wei.a.phase.1b.study.of.the.menin-kmt2a.inhibitor.jnj-75276617.in.html?f=listing%3D1%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D2%2Ace_id%3D2552%2Aot_id%3D29192%2Amarker%3D5099 [8]KURA ONCOLOGY REPORTS POSITIVE PRELIMINARY ZIFTOMENIB COMBINATION DATA IN ACUTE MYELOID LEUKEMIA. Retrieved January 31, 2024, from https://ir.kuraoncology.com/news-releases/news-release-details/kura-oncology-reports-positive-preliminary-ziftomenib [9]A First-in-Human Phase 1 Study of the Menin-KMT2A (MLL1) Inhibitor JNJ-75276617 in Adult Patients with Relapsed/Refractory Acute Leukemia Harboring KMT2A or NPM1 Alterations. Retrieved Nov 2, 2023, from https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/57/499087/A-First-in-Human-Phase-1-Study-of-the-Menin-KMT2A [10]KURA ONCOLOGY PRESENTS UPDATED CLINICAL DATA FROM KOMET-001 TRIAL OF MENIN INHIBITOR ZIFTOMENIB AT AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY ANNUAL MEETING. Retrieved Dec 10, 2022, from https://ir.kuraoncology.com/news-releases/news-release-details/kura-oncology-presents-updated-clinical-data-komet-001-trial [11]各公司官网及公开资料本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性急性淋巴细胞白血病	临床2期	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2021-03-25
复发性急性淋巴细胞白血病	临床2期	美国	The University of Texas MD Anderson Cancer Center	2021-03-25
难治性急性髓细胞白血病	临床2期	美国	The University of Texas MD Anderson Cancer Center	2021-03-25
难治性急性髓细胞白血病	临床2期	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2021-03-25
难治性成人急性淋巴细胞白血病	临床2期	美国	The University of Texas MD Anderson Cancer Center	2021-03-25
难治性成人急性淋巴细胞白血病	临床2期	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2021-03-25
复发性急性髓细胞白血病	临床2期	美国	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2021-03-25
复发性急性髓细胞白血病	临床2期	美国	The University of Texas MD Anderson Cancer Center	2021-03-25
NPM1突变急性髓系白血病	临床前	美国	The University of Texas MD Anderson Cancer Center	2023-12-11
急性白血病	临床前	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2023-02-25

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04752163 (CTgov)	临床1/2期	急性髓性白血病 \| 复发性急性髓细胞白血病 \| 复发性急性淋巴细胞白血病 ... 更多	17	DS-1594b (Phase I (DS-1594b) Cohort 1)	餘鏇簾衊鏇齋膚簾製糧 = 觸選鏇夢觸獵構鑰餘觸壓觸範憲憲衊選艱醖糧 (鏇憲顧齋簾鏇鏇鹽獵鏇, 願鏇廠糧遞觸蓋齋鹹齋 ~ 鬱襯蓋淵築醖餘蓋餘餘) 更多	-	2025-05-23
				DS-1594b (Phase I (DS-1594b) Cohort 2)	餘鏇簾衊鏇齋膚簾製糧 = 夢艱淵衊範淵鹽繭齋糧壓觸範憲憲衊選艱醖糧 (鏇憲顧齋簾鏇鏇鹽獵鏇, 憲鏇淵衊艱淵艱鏇艱壓 ~ 醖廠襯淵顧構襯夢築鹽) 更多