SIR2501

OTC2025论坛深度聚焦类器官与疾病建模、新药发现/研发、3D细胞培养、类器官培养及质控。展位咨询请联系：王晨 180 1628 8769 SARM1的生物学背景● 分子结构与功能• 基因与蛋白：SARM1（Sterile Alpha and TIR Motif Containing 1）是一种含TIR（Toll/Interleukin-1 Receptor）结构域的蛋白，属于 MYD88/TIRAP/TRIF 蛋白家族成员。其结构包括 N 端的 ARM 重复序列、SAM（Sterile Alpha Motif）结构域和 C 端的 TIR 结构域。• 功能机制：SARM1 在神经元中主要定位于轴突，其激活会触发轴突自毁程序。当神经元受损（如机械损伤、代谢压力或神经退行性病变）时，SARM1 通过 TIR 结构域的酶活性催化 NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的分解，导致细胞内 NAD+水平急剧下降，引发能量耗竭和轴突变性（如下图）。● 在神经系统疾病中的作用• 轴突变性：SARM1 是轴突瓦勒变性（Wallerian degeneration）的核心调控因子。其激活直接导致轴突的断裂和退化，这一过程与多种神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症）以及创伤性脑损伤、糖尿病性神经病变相关。• 神经保护靶点：抑制 SARM1 活性可阻止 NAD+耗竭，维持神经元能量稳态，从而延缓或阻止轴突退化。研究表明，SARM1 基因敲除或药物抑制在小鼠模型中能显著保护轴突免受损伤。● 药物研发进展• 抑制剂开发：SARM1 的 TIR 结构域是其酶活性的关键区域，针对该区域的抑制剂（如小分子化合物、抗体或基因编辑工具）是当前研究热点。例如，某些化合物可通过阻断 TIR 结构域的寡聚化或 NAD+水解活性发挥作用。• 临床意义：SARM1 抑制剂在治疗神经退行性疾病、化疗诱导的周围神经病变（CIPN）以及青光眼等疾病中具有潜在应用价值。● 行业动态• 企业布局：Roch、Eli Lilly 等大型制药公司，以及 Nura Bio、Denali Therapeutics 等明星 Biotech 纷纷投入 SARM1 抑制剂研发，反映了该靶点在神经科学领域的转化潜力。● 总结SARM1 作为轴突变性的关键调控分子，其功能机制为神经退行性疾病的治疗提供了新方向。抑制 SARM1 活性可通过维持 NAD+水平保护神经元，具有广阔的临床应用前景。针对 SARM1 的药物开发已进入临床试验阶段阶段，未来可能为相关疾病患者带来突破性疗法。投融资信息与全球管线进展● Eli Lilly收购DisarmDisarm 是 SARM1 抑制剂研发的先驱。其创始人，华盛顿大学的 Jeffrey Milbrandt 博士和 Aaron DiAntonio 博士发现，SARM1 蛋白是轴突变性的核心驱动因素。Disarm 的 SARM1 抑制剂旨在直接阻止轴突的丢失。其一系列针对 SARM1 抑制剂的研究得到了 Eli Lilly 的青睐，于 2020 年 10 月与 Disarm Therapeutics 公司达成最终收购协议。根据协议条款，礼来支付 1.35 亿美元的前期付款。如果礼来成功开发和商业化收购产生的新药物，Disarm 股权持有人可能有资格获得高达 12.25 亿美元的额外里程碑付款。● Tenvie Therapeutics成立2025 年 1 月，CNS 领域新锐公司 Tenvie Therapeutics 宣布其获得了首轮 2 亿美元的大额融资。公司的成立背后有着强大的资本支持，ARCH Venture Partners、F - Prime Capital 和 Mubadala Capital 等知名投资机构为其注入了发展的动力。公司从 Denali Therapeutics 公司获得了一系列资产（包括SARM1、NLRP3、TMEM175、TRPML1 等靶向小分子药物），主要聚焦于神经、心脏代谢和眼科疾病的治疗。SARM1 抑制剂便是其核心管线，目前已进入 IND-Enabling 阶段。● 全球管线进展SARM1 抑制剂的研发尚处早期。目前仅有礼来的 LY3873862 与 Nura Bio 的 NB-4746 处于临床一期，尚未有临床结果公开。值得注意的是，AshaTx 的 ASHA-624 是一款分子内胶水（专利尚未公开），有望在 2025 年初进入临床试验阶段，值得期待。● 全球专利布局与时间轴从专利数量上也可以看出，SARM1 抑制剂赛道竞争可谓相当激烈。仅下图中列举的小分子药物相关专利便已有 50 篇。有意思的是，Disama 在专利布局上可谓不遗余力，算上孵化前华盛顿大学的两篇专利，共有19篇专利公开。此外其母公司礼来也有两篇相关专利。近乎占据了半壁江山。从每年专利跟新数量上看：2022（5），2023（10），2024（10）。而 2025 呢，短短 3 个月不到，已有 9 篇专利公开，后续公开专利应该会更多。从专利申请人看，除了礼来，阿斯利康，罗氏等老牌 MNC 与一众 CNS 领域明星 Biotech 外，多家国内公司也纷纷公开相关专利。没想到曾经较为冷门的 CNS 靶点也有高度内卷的一天。● 转化医学背景从上图的专利时间轴上也可以看出，针对 SARM1 的研究最早可以追溯到 2012 年左右。马塞诸萨大学的 Marc R Freeman 教授课题组首次在 Science 上发文证明了 SARM1 通过其 TIR 结构域的 NAD+水解酶活性触发轴突退化，是神经损伤和退行性疾病的核心调控因子；针对其活性抑制的疗法（如小分子抑制剂或基因编辑）有望为神经病变提供全新治疗策略。同时将这项发现申请了相关专利 WO2012178022。有意思的一点是虽然其申请中申明了保护所有 SARM1 抑制剂，但其美国同族仅 siRNA 获得了授权。还好还好，不然后续小分子抑制剂专利都得面临 FTO 的问题。当然，此后诸多重磅文章一一涌现，证明了 SARM1 作为轴突变性的关键调控引子，以及开发 SARM1 靶向剂的重要意义。这些不是本文的重点，这里就不详细展开了。专利分析● Disarm TherapeuticsWO2019236890A1：180 个实施例。优选化合物如下。至于这类化合物是怎样的作用机制，找到了礼来在 2021 年发表的文章（BRAIN 2021: 144; 3226–3238）：这是一类不可逆异噻唑类 SARM1 NADase 抑制剂。这些化合物通过共价修饰 SARM1 活性位点上的半胱氨酸残基（C635）来抑制其酶活性，能够用于化疗诱导的外周神经病变 (CIPN)，以及其他以轴突病变为特征的神经退行性疾病。体内外评价均发现这类异噻唑化合物可保护轴突免受损伤诱导的退行性变，且化合物 10 具有良好的口服生物利用度，适合于慢性给药研究。研究结果强调了 SARM1 作为治疗 CIPN 以及其他神经退行性疾病中轴突变性的重要靶点。WO2019236879A1：85 个实施例，与第一篇专利骨架截然不同，结构非常简单。专利中生物学评价给的数据过于模糊，但从其给出仅有的几个化合物的轴突变性抑制活性上也能一定程度上分析出优选化合物。至于为何会下次结论，这也得归功于礼来在2021年发表的文章（Cell Rep. 2021 Jan 5;34(1):108588.），明确给出了专利 WO2019236879A1 中部分化合物明确 SARM1 抑制活性。其中文章中 Cpd.6 便是其推向临床的化合物 DSRM-3716（即 LY3873862，专利中 Cpd.26），对 SARM1 NADase 抑制活性 75 nM。不得不令人惊叹的是如此简单的结构却有如此良好的活性。此外，这篇文章也进一步证明了小分子抑制 SARM1 有可能通过防止轴突变性和允许受损但可行的轴突亚稳态池的功能恢复来治疗中枢和周围神经系统的轴突病。在 2022 年 5 月礼来又发表了相关文章（Molecular Cell 82, 1643–1659, May 5, 2022），阐述了 DSRM-3716 的生物学机制：这类抑制剂属于 “非竞争性” 抑制剂，它们并非直接与 SARM1 的活性位点结合，而是通过拦截 NAD+水解反应，与水解产物 ADPR（腺苷二磷酸核糖）形成共价加合物。这种 “抑制剂-ADPR 加合物” 才是真正的高效 SARM1 抑制剂（下图）。这其实也解释了为何专利中这类化合物均保留了一个含氮杂环结构，该基团便是与 ADPR 共价结合的核心基团。晶体结构（下图，PDB：7NAG）揭示了抑制剂与 SARM1 TIR 结构域的结合模式。他们发现，SARM1 的催化口袋较大且较浅，由多个 TIR 结构域共同构成。抑制剂-ADPR 加合物通过与多个关键氨基酸残基的相互作用（包括氢键、π-π 堆叠等），牢固地结合在活性位点，从而阻断底物 NAD+的结合。此外，文章中的进一步实验也证明了突变 SARM1 TIR 结构域中的关键氨基酸残基（如 F603A, W638A, N679A, W662A 等）会影响 NADase 活性和碱基交换活性。WO2019236884A1：专利很明显是在 DSRM-3716 的基础上的进一步改造，差别在于六元环改成五元环，共 44 个化合物。代表性化合物结构如下。不得不吐槽的是，也许是仗着原研的优势，专利中的活性数据越写越模糊，故仅列出轴突变性抑制数据。WO2020247701A2：专利中 67 个实施例，从结构上看显然是在第一篇专利上的改造。这次活性写的较为详细，多数化合物的 SAM-TIR IC50 < 1 μMWO2020252229A2：Disarm 又开发了一个新的骨架，共设计了 231 个分子，但多数化合物活性一般，代表性化合物的活性也仅为 SAM-TIR IC50 < 5 μM。嗯，又是个较为模糊的数据。WO2021050913A1：153 个实施例，从骨架上看又回到了对 DSRM-3716 的改造，同样模糊的数据，SAM-TIR IC50 < 5 μM。代表性化合物如下：WO2021142006A1: 325 个实施例，这次又是全新的分子骨架。活性数据也很模糊，优选实施例 Cpd.18。至于这么模糊的生物学评价数据也能选出优选实施例，还得感谢善良的 Nura Bio。其在 2022 年 11 月发文报道了一类高活性的 SARM1 抑制剂。其中 NB-7 便是上述专利中的 Cpd.18 (Neuron 110, 3711–3726, November 16, 2022)。与 DSRM-3716 一样，这类化合物也是具有独特的 “前药” 作用机制的 “非竞争性” 抑制剂。再次提醒我们：做 CADD 研究的时候需要用抑制剂与 ADPR 的缀合物进行分子对接。与礼来 2022 年 5 月发表的纯结构生物学文章不同的是，本文中做了多个体内药效验证评价证明这类 SARM1 抑制剂的作用：在 DRG（背根神经节）神经元轴突切断模型中，这类抑制剂能够有效阻止轴突变性。在体内坐骨神经切断（SNT）、选择性神经损伤（SNI）以及长春新碱诱导的周围神经病变（VIPN）等多种临床前模型中，这类抑制剂均能显著降低血浆中的神经丝轻链（NfL，一种神经损伤的生物标志物）水平，改善神经功能，并保护神经纤维的完整性。有意思的是，其实这类 NAD+水解酶均具有类似的作用机制，即与 ADPR 形成加合物，比如 CD38 抑制剂。感兴趣的可以看看相关综述（J Med Chem. 2024 Apr 25;67(8):5999-6026）。扯远了，说回专利。至于为什么 Disarm 的化合物会被 Nura Bio 所报道。很简单，NB-7 这个化合物也出现在了 Nura Bio 的专利 WO2022031736A1 中，该专利中部分化合物均出现在了 Disarm 的专利 WO2021142006A1 中，很是遗憾。看专利时间轴也可以发现，本专利最早递交优先权的时候 Disarm 的专利 006’ 尚未公开。只能说两家公司不幸撞车了。继续扯回 Disarm 的专利，剩下的几篇就无需赘述了，均是在 NB-7 的基础上的结构优化改造，代表性化合物给出的改造思路一目了然。有意思的是这些专利中活性评价数据还算精准。● Nura Bio如前文所说的那样，Nura Bio 的首篇专利 WO2022031736A1 中多数化合物与 Disarm 重叠，但也有部分化合物具有特殊结构，如 Ex.3，双尾设计，但活性数据给的也较为宽泛。此后，Nura Bio 便改变了化合物设计思路，在保留核心基团吡啶的同时，简化了整体结构，后三篇专利便是基于此思路进行设计与优化。但由于活性数据较为宽泛，想要预测 NB-4746 的结构光靠人力显然是较难办到的。● 科辉智药AIDD 企业，也是国内首个公开 SARM1 抑制剂专利的公司，共三篇专利，具体什么表现呢？从前两篇专利代表性化合物结构上看，其化合物设计显然参考了上文提到的 Disarm 最早的三篇专利。但从活性数据上看并未有亮眼数据。近期公开了第三篇专利，很明显，化合物设计上参考了上文中提到的化合物 NB-7。但给出的轴突变性保护程度活性叫模糊。分析公司管线尚未发现其对 SARM1 有进一步的布局，未来如何发展还有待跟进。● 维泰瑞隆维泰瑞隆目前公开了四篇 SARM1 抑制剂专利。从化合物结构上看，似乎也是参考了 Disarm 的 DSRM-3716，并在此基础上进行大刀阔斧的结构改造。除了第一篇专利化合物活性数据较为模糊外，另外三篇专利均具有不错的 SARM1 抑制活性。至于公司是否有进一步的布局？从公司管线上看，其管线 SIR2501 已于今年 2 月进入临床一期，用于治疗 ALS，神经退行性疾病，以及周围神经系统疾病，但公司尚未披露相关生物学机制。从这一点看，SIR2501 很可能便是 SARM1 抑制剂。● Denali TherapeuticsDenali 的专利还是很值得细细品味的。从化合物设计上显然也是借鉴了 NB-7，但做了诸多改动。生物学评价上，给出了精确的 SARM1 抑制活性数据，因此仔细分析可以了解这类结构的 SAR。部分化合物具有纳摩尔级别的抑制活性。前三篇专利结构改造较为统一故作一并分析。简单分析能发现，结构右端桥环上恶二唑取代会是个优势构象。第四篇专利结构改动更大，主要是芳香并环和脲基改磺酰基，部分化合物也具有纳摩尔活性。有意思的改造，可作为 CADD 的参考。如前文所说，Denali 已将其 SARM1 项目转让给 Tenvie，目前已到了 IND-Enabling 阶段，应该会在不久的将来进入临床试验阶段。期待其表现。● NiCO Therapeutics这家公司的名字可能有点陌生，网上信息也较少。其实就是 License 了 Denali 的 SARM1 管线的 Tenvie 的原名。看专利中化合物结构也能猜到，设计上延续了 Denali 的思路。但与 Denali 专利中给出清晰明了的 SAR 不同的是，除了首篇专利还写明了明确抑制活性外，其余三篇的生物学评价数据较为模糊。WO2024216209A1：专利在保留 Denali 构象废人同时做了较小的结构探索，主要在于对桥环上恶二唑取代基的改动。有意思的是，恶二唑取代基上甲基位置似乎对化合物的立体构型有显著影响，两者抑制活性能相差 1000 倍，为何会这样就留待 CADD 去验证了。专利中也尝试将恶二唑替换为其他基团，但大多不太理想。剩下的三篇就没什么好讲的了。结构改动较大，但由于活性数据较模糊，无法判断与之前构象孰优孰劣。● MNC的SARM1抑制剂阿斯利康的专利 WO2024126777A1，显然也是参考了 NB-7。代表性化合物具有不错的 SARM1 抑制活性。不过值得注意的是，专利中评价了部分化合物对神经元变性的保护活性。但结果有意思的是：这类化合物 SARM1 抑制活性似乎与神经元保护活性并不成正比。罗氏近期也公开了两篇相关专利，也是参考的 NB-7。不过改动并不算特别成功，也没有做进一步的评价。礼来近期也公开了相关专利，不过是晶型专利，涉及的的化合物便是 WO2022046606A1 中的化合物 I-23-a。不知其是否会有后续动作，推进潜在的二代 SARM1 抑制剂。毕竟 DSRM-3716 最值得怀疑的不是其临床药效，而是其专利稳定性。● The Scripps Research Institute把这篇专利放最后讲，是因为本专利化合物与前文专利具有截然不同的作用机制：共价抑制剂。这项研究也同时发表在了 PNAS 上（Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Aug 30;119(35):e2208457119.）。如前文所说，其他 NAD+水解酶也具有与 SARM1 同样的作用机制，这也势必导致潜在的选择性问题。脱靶，影响药物的安全性和疗效。此外，Tir 的高度保守也会带来选择性药物开发难度，Tir 结构域突变也会导致耐药性的发生。有研究发现，nisoldipine 衍生物 dHNN 可与 SARM1 结合并抑制其活性，但 dHNN 并非特异性地作用于 C311，而是可能同时结合多个半胱氨酸位点。基于此，本专利中化合物（EV-99、MY-9B 和 WX-02-37）通过与 SARM1 ARM（armadillo repeat） 结构域中的 C311 位点发生共价结合。C311 位点靠近别构口袋，可以实现对 SARM1 酶活性的变构抑制，调控 NAD+或 NMN 的结合。因此这类共价 SARM1 抑制剂可能有更高的选择性，更低的耐药性，以及更好的药物开发前景。当然这些化合物也有缺陷，那就是活性较差，都在微摩尔级别。文章通过体外鼠背根神经节（DRG）神经元模型评估了化合物的神经保护作用。结果显示，MY-9B 和 WX-02-37 能够显著抑制 Vacor 和长春新碱诱导的神经退行性变，表明其具有体内神经保护潜力。当然，体外药效评价较为基础缺乏进一步的体内药效验证，化合物活性也有较大提升空间，但本文中的化合物不失为一个好的hit，也许未来能够开发出更为高效的共价变构 SARM1 抑制剂。● 其他相关剩下的就不多介绍了，结构与相关文献如下，没有什么突出的特点。除上述文献和专利外，尚有 WO2023177972A1（礼来）、CN116059367A（乘时佳生物）、WO2022187617A1（Alnylam）等是布局了 SARM1 的 SiRNA 药物，以作参考。不过脑内 SiRNA 递送目前尚不完全成熟，目前看小分子还是更有优势的。总结最后，写文章前属实是没想到一个 CNS 靶点会如此内卷，也是被专利数量给惊到了。Disarm 针对 SARM1 抑制剂的开发做出了诸多开创新的工作。后续一系列公司在此基础上进行了 fastfollow 的工作，部分公司也展现出了亮眼的表现。虽然诸多重磅文献相关转化医学研究展现出 SARM1 抑制剂对于轴突变性保护的出色潜力（这可能也是诸多公司涌入这个赛道的原因），以及临床前数据也展现出出色的体内药效。但由于研究尚属早期，尚未实现临床 POC，具体还得等待临床进一步验证。同时，临床上玩家数量还不多，仅有礼来、Nura Bio、维泰瑞隆（可能），以及将要上临床的 Tenvie。后续是否会有新的玩家布局值得期待。此外，目前大多公司均以 NB-7 为 hit 进行结构改造设计的起点。专利中的 SAR 也变现出了这类结构尚有很大的改造空间，结合 CADD 等策略，具有很大潜力去发掘 BIC 的小分子。除此之外，针对活性口袋 C635 位点的共价抑制剂，以及针对 C311 位点的共价变构抑制剂也具有不错的挖掘潜力。未来 SARM1 抑制剂的专利江湖，可能会更加精彩。剩下的就留给时间去评价吧END免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。（上下滑动查看OTC2025论坛嘉宾阵容）OTC2025论坛深度聚焦类器官与疾病建模、新药发现/研发、3D细胞培养、类器官培养及质控。展位咨询请联系：王晨 180 1628 8769。戳“阅读原文”立即领取OTC2025免费参会名额!