GINAKIT-Cells(Baylor College of Medicine)

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 武月NKT细胞疗法已经沉寂了许久。2023年，CAR-NKT细胞疗法先驱Kuur因患者死亡而临床搁置，至今没有好消息传来。直到2025年7月10日，MiNK Therapeutics在nature子刊《Oncogene》发布一项研究显示，一名对多种疗法无效的转移性睾丸癌患者在接受其通用型iNKT细胞疗法agenT-797治疗后，获得完全且持久的缓解。截至7月，改患者已经实现了2年无癌生存。这证明了agenT-797在实体瘤治疗中的潜力。尽管只有1名患者的临床数据，但是这样的数据公布后，使得MiNK股价上演暴力美学：开盘后高开高走，最终暴涨730%，盘中涨幅一度超过880%。一个患者，两年无癌，资本市场的狂欢背后，是细胞疗法赛道久旱逢甘霖的渴望。过去几年，细胞疗法经历了泡沫破裂，整个赛道融资额骤降，CAR-T企业裁员、卖身，TIL疗法商业化暴雷……在行业寒冬中，这个“小众”的iNKT细胞疗法，能否为细胞治疗领域带来新的希望？/ 01 /价值2.3亿美元的临床数据自然杀伤T（NKT）细胞是一种非MHC限制性T细胞系，与T细胞和NK细胞具有相同的形态学和功能特征。由于其表面同时表达T细胞受体和NK细胞受体，这种双重特性使NKT细胞具备两大核心功能，一是快速分泌大量细胞因子，调控免疫应答；二是发挥类似NK细胞的细胞毒性作用，直接杀伤靶细胞。这种独特的受体结构，也让其被视为是一类在固有免疫和适应性免疫之间，起关键桥梁作用的特殊免疫细胞。I型NKT细胞（iNKT细胞）则是人NKT细胞的主要亚型。MiNK专注研究异体iNKT细胞疗法，其核心产品agenT-797是一种“即用型”异体iNKT细胞疗法，无需患者匹配，冷冻保存技术使其可以像普通药物一样即取即用。简单来说，其从患者或健康供体体内分离出iNKT细胞，进行体外激活和扩增，最终获得足够数量且具有高度功能活性的iNKT细胞，冷冻后用于后续的免疫治疗。2025年7月，MiNK在《Oncogene》杂志上发表的最新研究引发了关注。该研究详细说明了一次agenT-797输注（与O药联合使用），使得一名转移性、难治性睾丸癌患者，实现2年无癌生存。这名患者曾接受过包括铂类化疗、自体干细胞移植以及多种免疫检查点抑制剂（抗PD-1、抗CTLA-4和抗TIGIT）在内的多种治疗方案，但病情仍持续恶化。在尝试过各种现代医学治疗手段后，他接受了单次agenT-797联合O药输注。治疗效果令人震惊，患者的临床症状全面改善，影像学检查（PET-CT）及血清肿瘤标志物（AFP、HCG）均证实病灶完全消失。截至2025年7月，患者保持无癌状态已超2年。并且，供体来源的iNKT细胞在输注6个月后仍可检测到，证实异体细胞在受体体内长期存活。疗效突出的同时，整个治疗过程中未出现细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性或移植物抗宿主病（GVHD），这些细胞疗法常见的安全性问题。尽管患者样本极小，但也成功让MiNK股价暴涨730%，市值一夜之间增加了2.3亿美元。 / 02 /NKT细胞重新展露头角早在1986年，NKT细胞就被科学家发现，但在很长一段时间里并未受到重视。直到近些年，科学家才逐渐认识到这类细胞的独特价值。iNKT细胞虽然在血液中含量很少，但功能强悍。比如其可以迅速分泌大量细胞因子、iNKT细胞可以消除TAM、iNKT细胞不局限于多态人类白细胞抗原的特性，也使得CAR-iNKT成为异体细胞疗法非常好的方向等。2021年，Athenex收购了Kuur Therapeutics，后者曾是临床进度最快的CAR-NKT细胞免疫疗法公司。Athenex希望借此转型细胞疗法赛道，但2023年Kuur的CAR-NKT细胞疗法KUR-501在临床试验中出现一名患者死亡，导致临床搁置。同年5月，Athenex申请破产，NKT细胞疗法领域陷入沉寂。MiNK的最新突破让这个沉寂的赛道重焕生机。不同于业内其他公司集中在被修饰以表达CAR的NKT细胞上，MiNK的管线中也包括CAR-NKT细胞疗法，但重点仍然是未修饰的天然iNKT细胞。按照MiNK的说法，与其他免疫细胞相比，iNKT细胞有着免疫调节功能强大、耐受性高等优势。这些优势也在agenT-797的临床中得到了初步验证。根据《Oncogene》，这可能涉及以下这些机制。比如，iNKT细胞可以通过穿孔素/格兰酶介导的细胞溶解和FasL依赖性细胞凋亡等机制，直接杀死表达CD1d的肿瘤细胞。此外，iNKT细胞产生包括IFN-γ在内的关键细胞因子，这些细胞因子激活了其他免疫效应因子，包括NK细胞和CD8 + T细胞，增强其细胞毒性功能。这种双重作用使iNKT细胞不仅能靶向恶性细胞，还能靶向肿瘤微环境（TME）的免疫抑制成分，如肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和骨髓衍生抑制细胞（MDSC）。除了直接细胞毒性，iNKT细胞在重塑TME方面，也发挥着关键作用。通过与CD1d表达的肿瘤相关巨噬细胞和MDSC接触，iNKT细胞减少了这些群体的抑制影响，从而使NK和CD8 + T细胞等细胞毒性免疫细胞能够更好地渗透和功能。总之，这些联合行动为肿瘤免疫创造了一个允许的环境。同时，iNKT细胞TCR多样性低且不攻击健康组织，规避了CAR-T常见的CRS和神经毒性风险。其非MHC限制性特性显著降低异体使用时的移植物抗宿主病风险。更早前，在2025AACR大会上，MiNK还公布了其在2线胃癌中的2期临床数据，agenT-797能够有效激活免疫系统，增加肿瘤浸润，并在对免疫检查点抑制剂耐药的患者中显示出早期肿瘤控制信号，部分患者生存期已超过12个月。同时，另一名转移性胃癌患者的数据同样两眼，一名患者在接受单次agenT-797联合O药输注后，肿瘤体积缩小了42%，无进展生存期（PFS）超过9个月，远超传统化疗3-5个月的中位PFS。这些突破性数据为晚期实体瘤患者提供了新的希望，也让NKT细胞重新站到了细胞疗法的聚光灯下。/ 03 /需要更多突破尽管MiNK的数据令人振奋，但从整个赛道来看，仍处于早期阶段，技术相对不成熟，相比CAR-T、TIL来说落后、“小众”很多。一方面，全球布局iNKT细胞疗法的企业并不多，MiNK属于进度最快的企业。在整个细胞疗法遇冷的大背景下，愿意为前沿技术买单的资本与企业，寥寥无几。MiNK能否借助临床数据的契机，获得更多融资，将是其发展及iNKT细胞疗法发展的关键。毕竟，MiNK自身的生存挑战迫在眉睫。截至2025年第一季度，公司账上现金仅剩300多万美元，不足以支撑一年的运营开支。另一方面，技术挑战依然严峻。要将iNKT细胞更高效地转化为临床治疗手段，还需解决诸多障碍。比如如何确保iNKT细胞在实体瘤内有效迁移、克服TME的免疫抑制作用、增强iNKT细胞的生存和增殖能力，以及优化CAR设计以增强其对肿瘤抗原的特异性识别和杀伤效能。此外，从免疫抑制的癌症患者中获得大量自体iNKT细胞困难重重，培养和分化细胞也需要数周时间，CAR-NKT细胞疗法也难逃当前CAR-T面临的痛点。这或许是MiNK当前专注天然未修饰iNKT细胞的核心原因之一，异体、现货通用，能够极大提高可及性。MiNK也在加速新一代CAR-iNKT管线（靶向PRAME、FAP等实体瘤靶点）开发，不断拓展自己的适应症边界。除了肿瘤，iNKT细胞疗法也在自免和传染病领域也展现出潜力，MiNK正在探索agenT-797治疗急性呼吸窘迫综合征与传染病的可能性。对于整个细胞疗法行业来说，经历过山车式的发展后，所有人都在寻找新的突破口。这也是为什么，体内CAR-T赛道更前沿，却凭借临床突破成功获得了资本与大药企的青睐。眼下，MiNK用一名患者的康复和730%的股价涨幅，让市场看到了iNKT细胞疗法的潜力。但“小众”赛道的突围需要更多数据支持、更多企业参与和更多资本助力。在实体瘤治疗以及通用现货型路线上，iNKT细胞疗法能否成为新的破局者？答案不仅关乎一家公司的命运，也关系着整个赛道的未来走向。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

2021年8月，吉利德科学旗下公司Kite Pharma（下称“Kite”）和早期生物技术公司Appia Bio宣布达成一项合作和许可协议，以研发用于治疗血液恶性肿瘤的造血干细胞（HSC）衍生细胞疗法。合作将利用Appia Bio的“ACUA”同种异体细胞疗法技术平台，开发表达嵌合抗原受体的恒定自然杀伤T细胞（CAR-iNKT）疗法。 根据协议条款，Appia Bio将负责利用Kite提供的CAR进行两个HSC衍生CAR-iNKT候选疗法的临床前和早期临床研究。Appia Bio将获得总额高达8.75亿美元的预付款、股权投资，以及额外的里程碑付款和分级版税。而Kite将负责确定的候选产品的后续开发、生产和商业化。 Kite为全球CAR-T细胞疗法的先行者，其动向一定程度上也能反应CAR-T细胞疗法的未来发展趋势，而同种异体CAR-T（或称通用型CAR-T）正是未来细胞疗法的重要发展方向。 01 批量化生产，攻破制备痛点 深得Kite垂青的通用型CAR-T疗法公司Appia Bio于2020 年在加利福尼亚州洛杉矶成立。当地时间2021年5月11日，Appia Bio完成5200万美元A轮融资，正式走出隐匿模式。该轮融资由8VC牵头，8VC的合伙人Francisco Gimenez博士和8VC的负责人David Moskowitz博士也加入了公司董事会。此外，加州理工学院博士的David Baltimore博士被任命为董事会主席。 Appia由诺贝尔奖获得者和加州理工学院前院长David Baltimore博士共同创立，包括南加州大学（USC）化学工程与材料科学与生物医学工程教授Wang Pin博士、加州大学洛杉矶分校微生物学，免疫学和分子遗传学副教授Lili Yang博士。其中，Lili Yang博士带来了关键技术：如何从单次造血干细胞中收获大量的iNKT细胞，由此，Appia Bio可以从单个供体来源制造大量的治疗性细胞以治疗多位患者。 提及通用型CAR-T疗法的开发，就不能绕过现有自体CAR-T疗法的局限性。 首先，CAR-T疗法价格昂贵。以诺华的CAR-T细胞治疗技术为例，一次治疗费用为47.5万美元，折合人民币约330万元；国内方面，中国复星凯特生物科技有限公司引入的阿基仑赛注射液零售价为120万元/袋。 尽管随着越来越多的CAR-T药品面市以及标准化、规模化的生产，免疫细胞治疗费用也有望降低，但个性化的细胞治疗产品仍需要耗时的制造程序，依赖于离体基因转移方案。评估患者条件并完成外周血抽血后，后续流程还包括离T细胞、改造T细胞（即将T细胞改造为CAR-T细胞）、分离扩增CAR-T细胞、回输、监控反应等。这种复杂的制造过程导致成本高居不下。 另一方面，目前自体CAR-T细胞疗法为定制化生产（以患者自体血液中T细胞为材料），从收集患者T细胞到CAR-T细胞到成功制备大概要经历2-3周，有错过患者最佳治疗时期的风险。因此，研究者开始考虑同种异体CAR-T细胞，即通用型CAR-T（UCAR-T）。通用型CAR-T最大的优势就是可以提前制备，当患者有需要时可以及时使用，极大地降低了金钱成本和时间成本。 通用型CAR-T的优势在于使得原本昂贵的定制产品可以“批量化生产”，进而分摊成本，降低价格同时缩短治疗时间。具体而言，先从健康供体内获得T细胞，对其进行基因编辑改造，再采用液氮等手段长期保存成品。 Appia Bio的特殊之处在于从造血干细胞开始利用iNKT细胞。通过公司的ACUA（Appia Cells Used for Allogeneic）技术平台，不仅可以可以产生大量的iNKT细胞，还支持以可拓展的、完全离体的方式进行生产，且无需基因编辑或纯化步骤。该平台为Appia Bio的通用型CAR-T疗法实现工业化、商业化提供了潜在的支持。 02 iNKT细胞的扩增 前文提到，Lili Yang博士带来了Appia Bio核心技术，即扩增iNKT细胞。 iNKT（恒定自然杀伤T细胞）属于NKT（异源性自然杀伤T细胞）细胞群，具有T细胞和 NK细胞（自然杀伤细胞）的特性，有助于衔接先天和适应性免疫反应。NKT细胞于1986年被发现，在很长时间里并没有得到重视，直到近些年因NKT细胞的独特性才被重视。 iNKT细胞是CD1d限制性T淋巴细胞，它利用不变的T细胞受体（TCR）α 链和有限的TCR β 链库来识别特定的脂质抗原。研究发现它们对脂质抗原刺激反应迅速（数几分钟内），根据刺激分泌不同类型的细胞因子。iNKT细胞是最早对致病性刺激作出反应的细胞类型之一，其细胞因子的产生有助于确定免疫反应的进程。 此外，iNKT细胞在抗肿瘤免疫过程中发挥调节作用，被激活后可通过分泌细胞因子，活化其它免疫细胞参与先天性免疫和获得性免疫。此外，由于独特的抗原识别方式，iNKT细胞不会引发移植物抗宿主病，因而在近期的研究中被作为癌症免疫治疗的潜在靶点。 与常规T细胞一样，iNKT细胞在胸腺中发育。在人外周血中，iNKT细胞占循环T细胞的约 1%，而在人体脂肪组织中，可多至约10-25%。在人体肝脏中，iNKT细胞则非常少见，非恒定或多样化NKT（dNKT）细胞在人肝脏中占主导地位。与人体脂肪组织中的情况一样，小鼠脂肪组织中 iNKT 细胞的占比约为10-25%。 因此，像传统的CAR-T疗法一样，从患者体内分离iNKT细胞生成CAR-iNKT细胞疗法面临很大挑战。 为此，Lili Yang博士带领团队开发出了一种新的临床指导方法，旨在设计更强大的iNKT细胞的免疫细胞，用于通用型细胞治疗肿瘤。相关研究结果于2024年5月发表在Nature Biotechnology期刊上，论文标题为“Generation of allogeneic CAR-NKT cells from hematopoietic stem and progenitor cells using a clinically guided culture method”。 更早之前，即2021年，在Appia Bio成立不久后，Lili Yang博士团队就公布了一种利用造血干细胞生产大量iNKT细胞的方法。然而，由于这种制备方式需要使用三维胸腺类器官和支持细胞，给生产和监管环节带来了挑战，临床应用一度受阻。如今，随着论文的发布，团队展示了一项新技术，在无饲养细胞和无血清条件下，利用造血干细胞产生大量iNKT细胞，避免了类器官方式等在生产和监管环节的顾虑。 团队从15份代表不同遗传背景的捐献者脐带血样本中分离出造血干细胞，它们可以自我复制并产生各种血细胞和免疫细胞。据估计，一次脐带血捐献可产生1000到10000剂量的治疗药物，因此非常适用于通用型细胞治疗这种“现货型”免疫疗法。随后，团队为iNKT细胞配备了嵌合抗原受体（CAR），以便免疫细胞识别并杀死特定类型的癌症，靶向治疗包括血癌和实体瘤在内的七种癌症。 论文指出，由此产生的CAR-iNKT细胞对所有七种癌症都显示出了强大的抗肿瘤功效，这表明它们有望治疗多种癌症。随后在多发性骨髓瘤模型中，团队展示了CAR-iNKT细胞阻止肿瘤生长的能力，且不会引起供体细胞移植到患者体内时可能出现的并发症。 团队认为，以iNKT细胞为基础的通用型细胞治疗，不仅有望成为肿瘤治疗的手段，还会成为理想手段。关键在于，现有的大多细胞疗法会产生移植物抗宿主病，而临床前研究中显示，异体CAR-iNKT细胞暂且不会有移植物抗宿主病的风险。不过论文也指出，疗法必须根据患者的具体情况来设计并优化。 03 联手吉利德，API-192已有进展 当前，Appia Bio凭借其ACUA技术平台，利用嵌合抗原受体（CAR）和T细胞受体（TCR）基因工程的淋巴细胞发育生物学，从造血干细胞生成CAR-iNKT细胞。根据已有研究，采用造血干细胞生产iNKT细胞的生产量可以达到万亿级，且实现了99%以上的HSC-iNKT细胞表现为CD4-CD8+/-（CD8 SP/DN）表型，基本不包含内源性人类iNKT细胞中存在的CD4+CD8-(CD4 SP)群体，而目前多篇文献已经报道CD8 SP/DN人类iNKT细胞被认为是iNKT亚群中抗肿瘤活性最强的亚群，是癌症免疫治疗的理想选择。 Appia Bio的在研管线针对适应症包括自免疾病、多发性骨髓瘤和实体瘤，目前自免疾病相关管线进展最快。 值得一提的是，2023年12月，Appia Bio在第65届美国血液学会年会暨博览会上展示了和吉利德旗下Kite合作许可协议中第一个开发的候选品API-192的数据。API-192由Appia Bio专有的ACUA平台开发，是一种同类首创的现通用型CAR-NKT细胞疗法，表达靶向两种常见B细胞抗原CD19和CD20的双嵌合抗原受体（CAR），并载有可溶性IL-15以改善扩增和持久性。 此外，MiNK Therapeutics、Athenex均有iNKT疗法管线在研。其中Athenex曾收购通用型CAR-NKT细胞免疫疗法公司Kuur Therapeutics，后者的CAR-NKT产品有三款，分别为KUR501、KUR502和KUR503，其中进展最快的KUR501和KUR502已进入临床阶段。 MiNK Therapeutics拥有新型工程化iNKT细胞疗法和双特异性iNKT细胞接合器（cell engagers）平台，针对肿瘤和自免疾病布局管线，适应症包括实体瘤、复发或难治性多发性骨髓瘤、移植物抗宿主病（GvHD）、新冠肺炎继发的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。 虽然目前已有海外企业布局iNKT赛道，iNKT的相关研究也振奋人心，但iNKT行业整体还处于早期阶段，技术相对都不成熟，国内方面，厚朴生物科技及西安国际医学等企业在该领域有所布局，此外暂未看到企业公布通用型iNKT细胞疗法管线动态。 作为异体来源的通用型CAR-T细胞疗法依然面临免疫排斥、体内扩增不够等诸多问题。截至目前，未有一款通用型CAR-T细胞疗法产品上市，国内进展较快的企业北恒生物、亘喜生物、传奇生物和茂行生物等。因此，通用型CAR-iNKT治疗能否成为一众通用细胞疗法中的佼佼者或早一步实现弯道超车，还需等待进一步临床数据。 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台