11月8日,康方生物宣布在11月6日-10日在美国休斯敦召开的2024年肿瘤免疫治疗学会年会(SITC 2024)上,首次发布了其自主研发的Claudin18.2(CLDN18.2)/CD47双特异性抗体AK132的药物机制研究成果。
临床前结果显示:AK132对CLDN18.2+/CD47+肿瘤细胞具有ADCC(抗体依赖性细胞毒性)、ADCP(抗体依赖性细胞吞噬)和CDC(补体依赖性细胞毒性)效应,从而具有强大抗肿瘤效果。体外实验显示,AK132不引起红细胞凝集、无红细胞毒性,安全性良好。
康方生物新闻稿指出,AK132有望成为一种更具临床效益的肿瘤免疫治疗新药。
AK132是一种不对称双特异性抗体,可同时靶向和阻断CLDN18.2和CD47,并具有野生型IgG1 Fc结构,用于胃癌、食管癌、 胰腺癌、卵巢癌和肺腺癌等多类肿瘤治疗的研究。目前,AK132治疗晚期恶性实体瘤的临床研究已进入1期临床。
在抗肿瘤疗效方面,AK132高效结合CLDN18.2和CD47,通过多重机制发挥抗肿瘤作用:
CD47在多种类型的癌细胞上过表达,并且可以与其在先天免疫细胞上的配体SIRPα相互作用,抑制肿瘤吞噬。而Claudin18.2(CLDN18.2)是一种紧密连接蛋白,在多种原发恶性肿瘤中异常激活和过度表达,已被确定为胃癌和胰腺癌中的重要肿瘤抗原靶点。
研究显示,AK132能以高亲和力同时与人CLDN18.2和人CD47特异性地结合,一方面竞争性地阻断CD47与配体SIRPα的结合,阻断CD47-SIRPα相互作用,解除对肿瘤细胞吞噬作用的抑制,介导巨噬细胞对CLDN18.2+/CD47+肿瘤细胞的吞噬,促进免疫细胞的抗肿瘤功能。
另一方面AK132能通过Fc效应功能高效杀伤肿瘤细胞,即通过ADCC、ADCP和CDC等效应杀伤肿瘤细胞, 发挥优于anti-CLDN18.2单抗的抗肿瘤活性。在小鼠皮下移植瘤模型中进一步证明AK132具有优于anti-CLDN18.2单抗的高效抗肿瘤药效。
在安全性方面,AK132无红细胞毒性,不与红细胞结合、不引起红细胞凝集,安全性良好:
尽管CD47被认为是癌症免疫治疗的一个有前景的靶点,但由于CD47单克隆抗体对红细胞的显著毒性,其治疗效用受到很大限制。AK132独特的结构设计,降低了对CD47的亲和力。体外研究显示,AK132几乎不与人红细胞结合,不会促进针对人红细胞的ADCP和ADCC活性即不会导致红细胞杀伤,且不会引起红细胞凝集,无红细胞毒性。
参考资料:
[1]MOA首发!康方生物CLDN18.2/CD47双抗新药机制研究成果在SITC年会重磅发布. Retrieved Nov 8, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/DMfos7pCdcQszaCFe-PO3w
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