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在人体这座复杂的“生态系统”中，皮肤作为我们与外界接触的最大器官，其表面栖息着一个庞大而多样的微生物世界——皮肤微生物组。这些细菌、真菌、病毒和螨虫并非简单的“寄居者”，而是维护皮肤健康、抵御病原体、调节免疫应答的关键伙伴。 近年来，随着宏基因组测序技术的飞速发展，我们得以以前所未有的深度“解码”这片微观疆土。通过重构不同群体皮肤微生物组中的微生物种类、菌株及基因通路，科学家们正在精准锁定一个又一个潜在的治疗靶点，掀起了利用微生物治疗皮肤疾病、改善皮肤健康的新浪潮。 那么，这片领域的最新蓝图是怎样的？2025年8月4日，国际顶级期刊 《Nature Reviews Microbiology》发表了一篇题为 《人体皮肤微生物组：从宏基因组到治疗策略》 的重磅综述。该文由知名学者美国杜克大学皮肤科的 Julia Oh 和 Anita Y. Voigt 共同撰写，系统性地探讨了人体皮肤微生物组的组成、生态、功能及治疗前景，同时介绍了一些突出皮肤微生物组潜在治疗靶点的研究实例、基于皮肤微生物组的治疗方法的最新进展以及当前面临的挑战。 引言 与人体其他黏膜和组织相比，皮肤具有盐分含量较高、呈酸性且湿度较低的特性，这种特性源于该器官的屏障本质——其皮脂腺可分泌皮脂，并含有汗腺与毛囊。这种特殊环境结合持续的外部暴露，对栖息于此的微生物构成了强大的选择压力。尽管如此，这些微生物仍以多样化群落形式协同演化，包括细菌及其病毒、真核真菌、人类病毒甚至蠕形螨（Demodex mites），它们被统称为皮肤微生物组（skin microbiome）。 微生物组通过代谢物和免疫调节分子的双向交换，为皮肤免疫和屏障完整性提供关键功能，并能抵御病原体侵袭。相比之下，皮肤微生物组的菌群失调（dysbiosis）或功能紊乱会削弱这些功能，并可能引发一系列炎症性和感染性皮肤病。  由此可以设想，我们或许能挖掘、增强或补充微生物组的这些有益特性，以减轻皮肤疾病或改善皮肤健康与免疫力。近十年来，利用多组学技术对皮肤及皮肤微生物组进行图谱绘制——其中影响力最大的可能是宏基因组测序，它能在多种健康与疾病状态下对物种、菌株和基因通路进行高分辨率比较——已揭示出众多潜在治疗靶点。 相关策略可能包括：从微生物群落中精准清除潜在病原体；用有益特征更显著的常见微生物变体取代致病性较强的变体；通过增强皮肤自身的抗菌反应或提高群落抑制性化学物质（可限制病原体定植）的产量来强化抗菌防御；或是利用微生物代谢产物的分泌来支持或激发有益免疫反应，促进皮肤屏障分化和修复。 然而，开发和应用皮肤微生物组疗法面临重大挑战。这很大程度上源于皮肤微生物组的个性化特征：不仅个体因遗传和生活方式差异而不同，同一个体不同部位皮肤的生理特性及对应微生物组成也存在显著差异。 在本综述中，作者重点探讨了如下内容： ①皮肤微生物组的主要特征与功能，及其在多种疾病状态下的重大变化。鉴于健康与疾病状态的皮肤微生物组已在其他文献中详尽综述，因此本文作者目的主要是探索现有研究如何提示治疗靶点。 ②讨论了如何利用微生物种间相互作用进行疗法开发或疗效改进，并综述该领域正在开展的皮肤微生物组治疗方法。尽管肠-皮轴（gut–skin axis）正成为新兴研究方向，但本文主要聚焦于针对皮肤（而非肠道）微生物组的方法。 ③探讨主要知识空白，以及如何通过新技术填补这些空白，从而优化治疗开发策略。 由于篇幅限制，本文仅简要提及病毒的作用（虽是皮肤免疫的重要参与者，但其生态规律不同于细菌）。另外，古菌（archaea）因较为罕见，其对皮肤健康与免疫的作用尚不明确。伤口愈合中皮肤微生物组的作用亦不纳入讨论，相关综述可见其他文献。 皮肤微生物组的组成与功能 皮肤微生物组随寿命的变化 皮肤包含三个主要层：表皮（epidermis）及其最外层的角质层（stratum corneum）；较厚的真皮（dermis），其内包含大部分皮肤附属器（skin appendages），如汗腺、神经末梢和毛囊；以及由脂肪和结缔组织构成的绝缘性皮下组织（hypodermis）。微生物居民很可能最密集地栖息于附属器中，随后可能通过分泌物转移至表皮和角质层。 微生物在角质层（stratum corneum）这一保护性屏障中的栖息密度较为稀疏，该层由称为角质细胞（corneocytes）的死角化细胞构成，这些细胞源于角质形成细胞（keratinocytes）并嵌入保护性的板层脂质片（lamellar lipid sheets）基质中。许多因素影响不同皮肤部位的微生物分布，包括影响角质层完整性的宿主遗传条件，例如结构蛋白丝聚蛋白（filaggrin）的突变或导致鱼鳞病（ichthyosis）的先天性突变。皮肤附属器的密度（其调节皮肤的油性、湿度、pH值和盐度）也因皮肤区域而异，例如富含皮脂的面部、躯干和头皮，干燥光滑的前臂，手掌和足底较厚的皮肤，或更似黏膜的鼻孔。在肠道上皮中，微生物通过一层厚而可移动的黏液层与上皮分离，而角质层同样在宿主与其微生物群之间形成了一道物理屏障。相比之下，皮肤附属器结构（adnexal structures）可能为微生物组提供了一个保护性生态位，同时也可能将免疫采样限制在毛囊特异性免疫细胞，而非广布的角质层。 皮肤微生物组的组成以三大细菌门为主，即放线菌门（Actinobacteria）（如角质杆菌属 Cutibacterium 和棒状杆菌属 Corynebacterium）、厚壁菌门（Firmicutes）（如葡萄球菌属 Staphylococcus 和微球菌属 Micrococcus）和变形菌门（Proteobacteria）（如不动杆菌属 Acinetobacter），以及马拉色菌属（Malassezia）的真菌物种。微生物组的组成和功能会因皮肤部位、个体差异、以及在一生中发生的重大皮肤生理变化和疾病期间而有所不同。（图1） 图1：跨越寿命和疾病的皮肤微生物组动态概述。 a. 皮肤主要层次包括表皮、真皮和皮下组织。角质层是表皮最上层的保护层，由不断脱落和更新的死亡扁平角质形成细胞构成；其下方的颗粒层（stratum granulosum）、棘层（stratum spinosum）和基底层（stratum basale）中则存在活的角质形成细胞和黑素细胞（melanocytes）。表皮下方的较厚真皮层包含大部分结缔组织、感觉神经末梢以及皮肤附属器结构（adnexal structures），这些包括毛囊皮脂腺单位（pilosebaceous units）（如终毛或毫毛毛囊及皮脂腺）、顶泌汗腺（apocrine glands）和外泌汗腺（eccrine glands）。有观点认为皮肤微生物组主要栖息于这些结构中，尽管其定位、细胞密度和物种组成在很大程度上仍未明确。皮下组织主要由脂肪和结缔组织构成，提供能量储存。这些层次之间的信号传导介导免疫反应和皮肤更替。在生命过程中，皮肤会因内在因素（如遗传、激素变化和氧化应激）和外在因素（如日晒、吸烟、水分、饮食和护肤）而重塑。此外，与皮肤微生物组的持续相互作用也会导致皮肤变化。衰老皮肤具有明显的生理变化，如皮脂和汗液分泌减少、脂肪组织或表皮变薄。b. 微生物组在生命周期中差异的示例。饼图整合了参考文献12（1-3个月）、参考文献11（约10岁）和参考文献13（20-50岁及>65岁）的相对丰度数据，以显示有数据的主要皮肤环境中细菌群落在生命周期中的主要变化。儿童和老年人的皮肤微生物组往往具有更高的多样性（尤其在油性部位），且痤疮丙酸杆菌的主导地位较弱。颜色表示与图a和图b匹配的主要菌属，以及金黄色葡萄球菌的物种。马拉色菌在图a中已包含，但图b仅显示细菌相对丰度，因许多相关研究采用16S rRNA测序。 皮肤微生物组被认为在出生时主要由母体传播，其中阴道分娩和剖宫产分娩分别更主要地传播阴道微生物群（如乳杆菌属 Lactobacillus spp.）和皮肤微生物群（如葡萄球菌属 Staphylococcus spp.）。 出生后数日内，婴儿皮肤微生物组开始呈现部位特异性，并在6周内更接近于"典型"的成人皮肤微生物组，富含葡萄球菌属（Staphylococcus spp.）和丙酸杆菌属（Cutibacterium spp.）。成人与儿童皮肤微生物组的关键差异，部分原因可能在于儿童皮肤皮脂分泌较少。尽管如此，儿童皮肤微生物组仍然主要包含与成人相同的微生物种类，但其多样性更高，且葡萄球菌、链球菌（Streptococcus）和变形菌门（Proteobacteria）更为丰富，这很可能源于其皮脂含量较低。 在青春期后期阶段，皮肤微生物组趋向于形成一个显著稳定、以亲脂性微生物为主导的群落。健康的油性皮肤部位（如面部和躯干）微生物多样性较低，以痤疮丙酸杆菌（Cutibacterium acnes）为主；而湿润和干燥部位（如肘前窝和前臂）则表现出更高的微生物多样性，含有更多的葡萄球菌（Staphylococcus）、棒状杆菌（Corynebacterium）、微球菌（Micrococcus）和变形菌门（Proteobacteria）物种。古菌在皮肤微生物组中通常罕见，但核心的广古菌门（Euryarchaeota）和奇古菌门（Thaumarchaeota）物种更易在油性较低的皮肤部位以及年轻和年长的个体中出现。 足部部位在生理上（以及物理距离上）与大多数其他皮肤部位不同，其微生物组相应地包含了这些主要菌属中不同物种的独特组合，包括更高多样性（但非绝对丰度）的真菌。相比之下，亲脂性的马拉色菌（Malassezia）真菌物种则是几乎所有其他皮肤部位的特征。 人类病毒和细菌病毒（噬菌体）在整个皮肤微生物组中也普遍存在。噬菌体通常被认为是溶源性的，并整合到其细菌宿主的基因组中。值得注意的是，葡萄球菌、棒状杆菌和丙酸杆菌属的噬菌体具有高度特异性，这取决于它们所寄生的不同人类个体。真核病毒，如乳头瘤病毒（papillomaviruses）、多瘤病毒（polyomaviruses）、疱疹病毒（herpesviruses）和痘病毒（poxviruses），存在于不同的皮肤部位，但它们不具有部位特异性，可能更具瞬时性，但有时也会在皮肤微生物组中占主导地位。  在生命后期，皮肤微生物组会随着皮肤的生理变化再次重塑。衰老的皮肤会出现皮脂分泌减少、皮肤免疫监视功能衰退以及结构性变化，如表皮变薄、弹性蛋白和胶原蛋白流失、表皮与真皮连接处扁平化等。相应地，几乎所有部位皮肤微生物组都会发生显著变化，包括微生物高度多样化、皮肤部位特异性丧失、稳定性降低，尤其是痤疮丙酸杆菌（C. acnes）的减少以及非典型葡萄球菌和可能的条件致病菌（opportunistic pathogens）的定植。  最后，我们注意到在人的一生中，许多环境因素都会对皮肤微生物组的组成产生影响。这包括局部和全身性药物及个人清洁用品（尽管短期使用常见的皮肤清洁剂和消毒剂并未证实会导致皮肤微生物组组成或其防御机制发生持久性改变，这很可能得益于深层皮肤结构中对微生物群的保护），以及环境污染物（包括多环芳烃，近期研究发现其与皮肤微生物组的分类学组成、基因含量、抗生素抗性基因和代谢物组成的差异相关）。其他影响因素还包括地理因素（如气候、湿度、城乡居住环境）、动物接触、运动习惯等。 皮肤微生物组的功能 鸟枪法宏基因组技术与诸如从头组装等计算创新方法（该方法可重建基因组，而不依赖于参考数据库中现有信息），促进了微生物组基因库以及特征较不明物种的半完整基因组的重建。将宏基因组学与培养组学（culturomics），即微生物群的系统性培养相结合，使得能够利用分离出的单个微生物群进行高分辨率测序和实验，这在近年来极大地增进了我们对微生物组皮肤功能贡献的理解。例如，目前已识别出的皮肤微生物组主要功能可分为以下几类：免疫教育（immune education）、皮肤屏障维持与修复、定植抗性（colonization resistance）（后续讨论）以及生理环境调节（图2）。 图2. 皮肤微生物组的功能 皮肤微生物组在皮肤稳态中具有多种作用，包括维护皮肤屏障完整性与修复、调节皮肤微环境、提供抗病原体定植的抵抗力以及进行免疫调节。本图概括了其中部分机制（请注意，该图未反映皮肤的结构成分，例如毛囊皮脂腺单位已被证明是免疫-微生物相互作用的信号中心）。例如，金黄色葡萄球菌通过Toll样受体2（TLR2）信号通路促进紧密连接蛋白的表达，而表皮葡萄球菌则有助于保护性神经酰胺的产生，这两者对于维持皮肤完整性都至关重要。 皮肤微生物可触发角质形成细胞中芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AHR）的表达，该受体对皮肤屏障完整性（通过表皮分化、诱导屏障基因表达和影响角质层厚度）至关重要。由微生物直接产生或通过痤疮丙酸杆菌和马拉色菌等微生物降解皮脂而释放的游离短链脂肪酸，对于脂质合成（屏障完整性）和皮肤表面酸化（酸性保护膜）非常重要，这反过来又提供了抵御外来病原体入侵的屏障。AHR信号传导也参与多种免疫功能，例如调节肥大细胞活化及其他参与感染应答的免疫细胞。肥大细胞也可通过脂磷壁酸（例如来自葡萄球菌）和角质形成细胞的TLR2信号传导被激活。其他适应性和先天性防御机制则通过微生物触发的黏膜相关恒定T细胞（MAIT cells）的发育以及树突状细胞（DCs）的活化来调节，这些树突状细胞会招募产生IL-17A+T细胞（IL-17A+ T cells）和CD8+T细胞（CD8+ T cells），从而增强屏障免疫、稳态维持及感染应答。表皮葡萄球菌通过富集抗原特异性调节性T细胞（Treg cells）来促进免疫耐受和调节炎症的适应性反应。 皮肤微生物合成的营养物质（如氨基酸和维生素）也有助于皮肤稳态（图中未显示）。AMP，抗菌肽（antimicrobial peptide）；PSM，酚溶性调控素（phenol-soluble modulin）。调节（Regulation）：此处特指对微生物组定植的调控；诱导（induction）：触发或激活通路、基因或细胞。 通过使用无菌小鼠（germ-free mice）和抗生素处理小鼠进行研究，皮肤微生物被证实能够通过角质形成细胞中的芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor）进行信号传导，从而影响表皮分化和修复，该受体对皮肤屏障完整性及其他免疫功能也至关重要。这些结果凸显了常驻微生物群（commensal microbiota）在皮肤健康中的作用，以及对治疗屏障相关性皮肤疾病的潜在意义。 皮肤微生物群在强化皮肤屏障中起直接作用的另一个例证是，研究发现某些表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）菌株能够产生一种酶——鞘磷脂酶（sphingomyelinase），该酶有助于生成神经酰胺（ceramides）；神经酰胺是构成板层脂质（lipid lamellae）的关键分子，可防止皮肤脱水和衰老。在小鼠研究中，这种细菌能提高神经酰胺水平并保护受损皮肤，揭示了皮肤微生物群与宿主之间的共生关系。 痤疮丙酸杆菌能产生短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs），如丙酸和乙酸，这些酸可诱导角质形成细胞中的表皮脂质合成。此外，在这些痤疮角质杆菌来源的短链脂肪酸能增强小鼠模型及痤疮患者皮肤中的屏障功能。另外，来自金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）的肽聚糖（peptidoglycan）和合成的Toll样受体2（Toll-like receptor 2, TLR2）激动剂已被证明能促进角质形成细胞中紧密连接蛋白（tight junction proteins）的表达，这些蛋白在皮肤细胞间形成物理屏障，从而增强皮肤屏障。在该研究中，Tlr2基因敲除（Tlr2−/−）小鼠在胶带剥离（tape-stripping）法诱导皮肤屏障损伤后，表现出屏障修复延迟且不完全。相反，在皮肤屏障受损的小鼠模型中，某些表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌菌株也能通过产生蛋白酶（如EcpA、葡萄球菌蛋白酶staphopains和V8蛋白酶）加剧皮肤屏障损伤，这些蛋白酶会导致表皮分解。类似地，由葡萄球菌产生的酚溶性调控素（phenol-soluble modulins）可与蛋白酶协同作用，导致炎症并促进特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）等皮肤病的发生。 皮肤微生物群的另一项主要功能——也是一个尤其令人兴奋的潜在治疗靶点——是免疫教育（图2；近期已有其他文献综述）。从生命最初的接触开始，皮肤微生物群便通过与其系统性免疫反应相分隔的机制来激活皮肤免疫。生命早期被诸如表皮葡萄球菌等共生微生物群定植，可调节皮肤免疫的多个方面。例如，表皮葡萄球菌能促进免疫耐受和调节炎症的适应性免疫反应。此过程涉及抗原特异性调节性T细胞（regulatory T cells, Treg cells）的富集，这些细胞有助于维持免疫稳态，并在生命后期防止对共生微生物产生过度的炎症反应。 另一项研究表明，早期接触特定微生物（如能够产生核黄素衍生抗原的乳杆菌属和肠杆菌科细菌）对于黏膜相关恒定T细胞（mucosal-associated invariant T cells, MAIT cells）的发育至关重要，该类细胞在皮肤中的成员在感染应答和伤口愈合中扮演重要角色。值得注意的是，若错过儿童早期的这个发育窗口期，将会永久损害成人的MAIT细胞发育。相比之下，早期暴露于金黄色葡萄球菌等病原菌则不会促进相同的调节性免疫适应，反而会导致后续接触该菌时出现异常炎症，并增加对炎症性皮肤病的易感性。 近期大量研究表明，在成熟皮肤中，常驻微生物群能以显著的特异性且不依赖于系统性免疫激活的方式调节免疫通路。例如，将特定表皮葡萄球菌菌株（以及，在较有限程度上，棒状杆菌属、痤疮丙酸杆菌和金黄色葡萄球菌的菌株）定植于小鼠皮肤后，可激活皮肤驻留的树突状细胞，这些细胞进而招募产生IL-17A+T细胞（IL-17A+ T cells）和CD8+T细胞（CD8+ T cells），从而增强屏障免疫、维持稳态并强化针对病原体的感染应答。该表皮葡萄球菌菌株还能通过皮肤哨兵细胞——朗格汉斯细胞（Langerhans cells）激活B细胞，有效促进皮肤特异性"生发中心"（germinal centres，通常存在于淋巴结和脾脏等淋巴组织中）的形成，从而产生长效且高度特异性的抗体和T细胞应答。值得注意的是，即使在传统免疫细胞激活场所——淋巴结被失活的情况下，皮肤仍能产生这种免疫应答。 除了上述微生物调控组织驻留免疫的例子外，微生物的调节作用还延伸至皮肤及皮肤结构中的几乎所有细胞类型。略举数例：表皮葡萄球菌的脂磷壁酸（lipotechoic acid）通过角质形成细胞中的TLR2信号传导和TLR3串扰（crosstalk），调节皮肤的先天免疫防御和炎症反应。具有杀菌活性的肥大细胞（mast cells）需要来自革兰氏阳性菌（如葡萄球菌）的脂磷壁酸以及角质形成细胞上的TLR2才能被激活。真皮中的树突状细胞（dendritic cells）——它们是抗原呈递和T细胞激活的关键——与巨噬细胞（macrophages）、先天淋巴样细胞（innate lymphoid cells）和肥大细胞协同响应感染或损伤，协调炎症和组织修复，并可由微生物产物激活。此外，普遍存在的真菌属马拉色菌通过调节IL-23–IL-17细胞因子轴（cytokine axis），招募CCR6阳性T辅助17细胞（CCR6+ T helper 17 (TH17)）记忆T细胞亚群至皮肤，从而协调抗真菌免疫和皮肤炎症。  最后，迄今的小鼠和人类研究表明，衰老会改变真皮树突状细胞（dermal dendritic cells）的频率和功能，增加T细胞耗竭（T cell exhaustion）与衰老（senescence），并降低调节性T细胞（Treg cells）的反应性；然而，皮肤微生物组在这些变化中的作用尚不明确。衰老皮肤的结构性变化，例如由于角质形成细胞和真皮成纤维细胞（dermal fibroblasts）萎缩导致的表皮和真皮层变薄、脂肪组织变薄（导致抗菌保护作用减弱）以及皮脂和汗液分泌减少，都可能促成与皮肤共生菌或病原微生物相互作用的改变。然而，对人类皮肤（尤其是老年人皮肤）中免疫细胞频率和功能的表征研究仍然有限，因为这通常需要侵入性或半侵入性方法来获取足够的细胞分离材料。 总而言之，利用微生物对组织驻留免疫多方面的影响，或可开发出一系列强大的皮肤免疫调节剂，特别是在生命早期，例如用于扩大共生菌耐受范围、改善感染反应以及降低过敏原风险。此外，正如我们后文将讨论的，皮肤微生物组在系统性免疫和神经免疫调节方面具有重要潜力，而理解其空间背景或可阐明众多疾病已知的皮肤部位偏好性。 皮肤微生物的种间相互作用 皮肤微生物群在抵抗病原体感染方面起着至关重要的作用，这是种间相互作用以及一系列抗菌和代谢策略共同作用的结果，这些策略旨在生态系统中实现控制或协作。微生物在皮肤生态位中增强其优势地位的一个常见策略是产生广谱和窄谱细菌素（bacteriocins），即由细菌产生的抗菌肽（antimicrobial peptides, AMPs），用于杀死邻近菌群。例如，痤疮丙酸杆菌在毛囊中产生的cutimycin，可对抗多种葡萄球菌；路邓葡萄球菌（Staphylococcus lugdunensis）产生的lugdunin能抑制金黄色葡萄球菌的生长和定植；人葡萄球菌（Staphylococcus hominis）及其他葡萄球菌能产生一系列可能以金黄色葡萄球菌皮肤定植为靶标的细菌素，而这些细菌素在特应性皮炎（AD）患者皮肤中是缺乏的。事实上，一个活跃且长期的研究领域是利用计算方法发现并能产生潜在新型抗菌剂和抗真菌剂的微生物生物合成基因簇，并对其进行实验表征。 图3：皮肤-微生物和微生物-微生物相互作用概述。 本示意图展示了主要的微生物-微生物相互作用，以及微生物与皮肤细胞间的相互作用。许多通常栖息于皮肤附属器结构中的微生物能产生多种化学物质影响其邻近微生物。尽管观察到物种内部和物种之间存在合作行为与交叉喂养现象，但其中许多相互作用是拮抗性的。例如，来自某物种的群体感应化学信号（即自诱导肽（autoinducer peptides, AIPs））可干扰其他物种的群体感应系统，并抑制下游基因（最常见的是毒力因子和代谢基因）的表达。抗菌肽（AMPs），包括细菌素（bacteriocins）和羊毛硫抗生素（lantibiotics）、抗生素（如路邓素（lugdunin）和cutimycin）以及其他次级代谢产物，能抑制其他微生物的生长。这也提供了针对入侵病原体的定植抗性。由葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌产生的其他化学物质，如酚溶性调控素（phenol-soluble modulins, PSMs）、毒素、脂肪酶和蛋白酶，可在皮肤屏障受损模型中加剧损伤并促进炎症（图中未显示）。 共生微生物可激活角质形成细胞中的芳烃受体（AHR），分泌酶类（如鞘磷脂酶（sphingomyelinase, SMase））并触发脂质合成，从而有助于维持和改善皮肤稳态、水合作用及屏障功能。宿主来源的抗菌肽，如LL-37（亦称cathelicidin）和人β-防御素（human β-defensins, HBDs），是皮肤抵御病原体的主要机制之一。此外，毛囊中的皮肤驻留先天淋巴样细胞可调节皮脂腺，进而影响毛囊中的微生物组成。最后，皮肤微生物群可激活并招募不同的免疫细胞类型，其中在人类表皮中最常见的有朗格汉斯细胞（Langerhans cells）、CD8+组织驻留记忆T细胞（tissue-resident memory T cells, TRM cells）和γδ T细胞。真皮中则更普遍存在自然杀伤（natural killer, NK）细胞、树突状细胞（dendritic cells, DCs）、巨噬细胞、先天淋巴样细胞和CD8+ TRM细胞。 除杀菌性相互作用外，拮抗性相互作用还包括破坏调控代谢和毒力的种间与种内信号传导。群体感应（Quorum sensing）是一种密度依赖性的种内通讯机制，微生物产生一种称为自诱导肽（autoinducer peptide）的信号分子，当该自诱导剂达到足够浓度时，邻近细胞会感知到它，从而启动一组协同调节的基因。在葡萄球菌属的附属基因调节子（accessory gene regulator, agr）系统中（该系统调节毒力因子表达和代谢的某些方面），不同菌株的金黄色葡萄球菌（S. aureus）或表皮葡萄球菌可根据其自诱导剂的化学多样性进行分类。 值得注意的是，来自不同群组的自诱导剂可造成相互干扰，抑制agr系统调控的基因表达。因此，群体感应干扰（quorum interference）因其具有抑制多种病原体（包括金黄色葡萄球菌）毒力的潜力而备受关注。此外，群体感应可诱导生物被膜（biofilms）的形成，后者因其难以彻底清除和治疗而具有临床意义。皮肤微生物群成员产生的代谢物和蛋白质已被证明能破坏生物被膜结构；例如，表皮葡萄球菌产生的Esp蛋白酶（Esp protease）或合轴马拉色菌（Malassezia sympodialis）产生的10-羟基棕榈酸（10-hydroxy palmitic acid）可破坏或抑制金黄色葡萄球菌的生物被膜形成；来自痤疮丙酸杆菌的短链脂肪酸（SCFAs）能破坏表皮葡萄球菌的生物被膜形成。 开发微生物疗法的一个基本问题在于，皮肤微生物组作为一个生态群落是如何在皮肤中构建并维持的。在口腔微生物群落中，已有研究表明链球菌属需要附着在口腔上皮表面，以经典原生演替（primary succession）的方式为其他定植菌"营造"环境。虽然皮肤微生物组中尚缺乏类似的明确例证，但这类机制的相关性不容忽视，因为皮肤微生物群可通过控制微环境来调节外源微生物或病原体的入侵：物理占位本身即可限制外源菌株侵入生态位的能力；此外，除拮抗分子外，对皮肤pH值的调控也会影响微生物群落组成。痤疮丙酸杆菌和马拉色菌属产生的短链脂肪酸导致的皮肤酸化作用，已被证实可降低多种微生物（包括普遍存在的葡萄球菌属和链球菌属）的相对丰度。 在深入研究皮肤微生物群之间相互作用时，考虑其空间定位至关重要。皮肤结构（如毛囊）存在氧气梯度，深层更有利于痤疮丙酸杆菌和马拉色菌等兼性厌氧菌（facultative anaerobes）生长，而上层则可能更适合葡萄球菌等耐氧微生物（aerotolerant microorganisms）生存。除痤疮丙酸杆菌（对从不同皮肤毛孔分离的菌株进行测序显示其菌株谱系存在地理限制性）外，对于大多数物种（及其菌株）在这些结构性"岛屿"中的混合程度，目前知之甚少：一个菌株可能栖息于单个皮肤结构、同一皮肤结构的不同区域，或者不同菌株可能共存于单个结构内。在每种可能性中，该菌株产生的化学物质对其邻近微生物可能产生截然不同的影响。对现有技术（如基于激光捕获显微切割的RNA测序）或空间转录组学和分离株测序等新技术的优化，有望进一步区分这些可能性。考量空间效应对于设计有效的基于微生物组的疗法至关重要。 最后，我们需要指出，鉴于现有研究主要集中在拮抗性种间相互作用上，本文对皮肤微生物组内合作性互动的讨论相对有限。已有研究表明，皮肤微生物组成员间可存在共生或至少是共栖的关系，例如某些微生物能减轻紫外线和氧化应激的影响，使更大范围的微生物群落受益。微生物群还可采取系统发育上保守的保护性策略，以保护亲缘关系较近的物种免受病原体侵害或拮抗作用，或采用交叉喂养策略。此外，细菌与其噬菌体之间的捕食者-猎物关系对皮肤微生物群、生理或免疫的影响程度目前尚不清楚。令人惊讶的是，两项比较特应性皮炎和伤口皮肤与对侧或健康皮肤的研究发现，噬菌体多样性与细菌多样性呈负相关。这些噬菌体变化是对疾病状态产生的治疗或环境压力作出的响应（因为压力可触发从溶原性到裂解性生命周期的转换），还是细菌多样性减少通过其他机制导致噬菌体增殖，仍有待确定。 微生物生态失调与皮肤稳态紊乱 确定致病微生物靶点之所以复杂，是因为许多皮肤微生物呈现出共生与致病特征的连续谱，这进而导致难以通过遗传特征对病原体进行分类。事实上，大多数典型病原体（如金黄色葡萄球菌、人乳头瘤病毒（human papilloma viruses）或红色毛癣菌（Trichophyton rubrum））通常无症状地栖息于皮肤上，主要在与皮肤屏障问题或炎症倾向等其他病因协同作用时才会引发疾病。 此外，尽管许多皮肤病伴随着皮肤微生物组的变化，但微生物组组成的改变可能源于破坏微生物组的标准治疗方法（如抗生素和抗真菌药），因此其病因学贡献难以明确。另外，对于一些炎症性皮肤病，肠-皮轴的存在使得区分系统性免疫效应与局部免疫效应更为复杂。尽管不同研究存在差异（有时甚至报告相互矛盾的微生物标志物），我们将在下文中结合潜在治疗靶点，讨论几种疾病（图4展示了复合性[但非典型]皮肤微生物变化）。 图4：微生物生态失调和皮肤疾病。 图示为选定的疾病相关皮肤微生物组失调示例，用以说明疾病状态下发生的主要变化（受数据可获得性限制，因为许多研究仅调查有限皮肤部位，或使用16S rRNA测序（属水平）而非鸟枪法宏基因组学（物种或菌株水平）进行微生物组表征）。需要重点说明的是，这些示例并不代表这些疾病的典型皮肤微生物组，而是旨在说明皮肤微生物组失调可因疾病不同而呈现多样化表现。此外，虽然许多皮肤病伴随皮肤微生物组变化，但微生物组组成的改变也可能源于破坏微生物组的标准疗法（如抗生素和抗真菌药）。a. 针对银屑病、化脓性汗腺炎、毛囊角化病、寻常痤疮和鳞状细胞癌等疾病，展示了健康皮肤（各研究对照组）、患者非皮损非炎症皮肤、癌前病变皮肤以及（炎症性）皮损/癌变皮肤的微生物组相对丰度饼图（颜色与图1匹配）（鳞状细胞癌分析中包含真菌）。银屑病未与单一主导病原体关联，但呈现诸如痤疮丙酸杆菌（相对丰度降低）等变化。类似地，化脓性汗腺炎也与疾病不同阶段的微生物变化相关，包括痤疮丙酸杆菌相对丰度降低。毛囊角化病被描述为伴有微生物多样性丧失，包括葡萄球菌扩增和痤疮丙酸杆菌减少。鳞状细胞癌的特征是痤疮丙酸杆菌相对丰度从健康皮肤到癌前皮肤（光化性角化病）再到鳞状细胞癌逐渐降低，而金黄色葡萄球菌相对丰度增加。b. 与图1类似，展示了先天性鱼鳞病（TGM1基因型，由TGM1突变引起）和特应性皮炎在不同皮肤部位（干燥、湿润、油性和足部）的皮肤微生物组。特应性皮炎患者受累部位（如湿润的肘前窝）的皮肤微生物组常以金黄色葡萄球菌为主。相比之下，鱼鳞病患者则以非金黄色葡萄球菌为主。c. 示意图显示皮肤炎症的体征和症状，例如见于特应性皮炎（图示伴有金黄色葡萄球菌定植）。颜色表示与图1匹配的主要菌属的相对丰度（在有数据情况下）。 特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）的特征是由IL-13和IL-24细胞因子过度表达驱动的皮肤炎症。金黄色葡萄球菌在加重特应性皮炎中的作用已被确认，其多种毒力因子可促进抗菌存活、免疫逃逸、炎症和屏障功能障碍。特应性皮炎表现为皮肤炎症，同时抗菌肽（如LL-37和其他cathelicidins）以及β-防御素（β-defensins）的产生减少，这促进了病原体生长并导致皮肤微生物群失调。除了金黄色葡萄球菌相对和绝对丰度增加外，特应性皮炎还与其他微生物变化相关，包括痤疮丙酸杆菌减少、调节pH值和皮肤屏障的厌氧皮肤微生物改变，以及包括表皮葡萄球菌变体在内的非金黄色葡萄球菌的相对丰度升高。有趣的是，金黄色葡萄球菌原噬菌体与特应性皮炎炎症加剧相关，并且在正常皮肤和特应性皮炎皮肤中鉴定出不同的噬菌体组。最后，马拉色菌过敏原可触发TLR2信号传导，加剧特应性皮炎和其他皮肤病的炎症并损害皮肤屏障。  寻常痤疮（acne vulgaris）是一种皮脂腺毛囊和皮脂腺的炎症性疾病，其发生与皮脂分泌增加、皮脂脂质成分改变、激素失衡以及毛囊角化过度（follicular hyperkeratinization）有关。痤疮丙酸杆菌的过度生长可能通过以下途径导致炎症：其脂肪酶（lipases）将皮脂降解为游离脂肪酸，以及其分泌的卟啉（porphyrin）会产生活性氧。关于痤疮丙酸杆菌的作用存在争议，因为在有痤疮和无痤疮皮肤的个体中，均能发现与疾病相关的菌株以连续谱的形式存在。对痤疮皮损的培养物分析发现了丰富的葡萄球菌、不动杆菌属（Acinetobacter）、假单胞菌属（Pseudomonas spp.）以及能产生短链脂肪酸（如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）的痤疮丙酸杆菌。表皮葡萄球菌可能通过其抑制性的发酵产物进一步影响痤疮丙酸杆菌的生长。 银屑病（psoriasis）的特征是瘙痒性鳞屑斑块，其病理机制由IL-17、IL-23和肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor, TNF）驱动的炎症所主导。化脓性链球菌（Streptococcus pyogenes）的细菌感染，以及病毒和真菌感染，均与银屑病的发作或加重相关。与特应性皮炎相比，银屑病缺乏明确的病原体，且不同研究间存在显著差异。银屑病皮损与棒状杆菌属相对丰度增加及马拉色菌属菌群失调相关，并且与特应性皮炎类似，痤疮丙酸杆菌和某些棒状杆菌属物种的相对丰度较低。这种共性可能源于银屑病特有的皮肤屏障改变和免疫功能障碍，或多个共存微生物对疾病的共同作用。 化脓性汗腺炎（hidradenitis suppurativa, HS）患者会出现疼痛的充满脓液的脓肿（abscesses）、瘢痕（scarring）和窦道（tunnels），通常发生在汗腺和皮脂腺集中的区域。疾病的不同阶段以不同的皮肤微生物组成为特征，而长期使用抗生素（通常是重症患者的标准疗法）使得疾病驱动因素的识别更加复杂。早期皮损以金黄色葡萄球菌和其他需氧菌的存在为特征，而慢性皮损则转向更多的厌氧菌（普雷沃菌属 Prevotella 和卟啉单胞菌属 Porphyromonas）。在皮损和窦道中已鉴定出包含这些机会性病原体的多微生物群落（polymicrobial communities）和生物膜，同时伴随共生菌（如丙酸杆菌属）相对丰度的减少。大芬戈尔德菌（Finewoodia magna）被认为是局部炎症的可能驱动因素。 鱼鳞病（ichthyosis）涵盖单基因起源的角化性皮肤病变（例如，TGM1突变影响角化细胞包膜形成，ABCA12、ALOX12B和NIPAL4影响脂质代谢或分泌，KRT1、KRT2和KRT10影响角蛋白丝，SPINK5突变导致角质层过早脱落），其特征是皮肤干燥、有鳞屑、表皮屏障受损和感染风险增加。尽管这些突变导致不同的生理差异，但共享的微生物变化包括葡萄球菌和棒状杆菌属相对丰度的改变、痤疮丙酸杆菌的耗竭以及马拉色菌属相对丰度的增加。值得注意的是，观察到了基因型特异性效应，特别是在TGM1相关微生物组中耐药棒状杆菌（Corynebacterium resistens）的富集，这与临床治疗和皮肤屏障完整性等环境因素存在相互作用。Netherton综合征（SPINK5突变）的独特性还在于其与蛋白水解性金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌菌株的存在有更强关联，这些菌株会加剧皮肤屏障破坏和慢性炎症。 毛囊角化病（Darier disease）是另一种罕见的单基因皮肤病，由常染色体显性遗传的ATP2A2突变引起，导致表皮功能障碍，包括斑块、丘疹和复发性皮肤炎症。在皮损皮肤微生物组中观察到微生物多样性丧失、棒状杆菌属、链球菌属和葡萄球菌属的扩增，以及痤疮丙酸杆菌的减少，尽管这些研究有时报告的结果存在矛盾。  玫瑰痤疮（rosacea）是一种炎症性皮肤和眼部疾病，表现为面部潮红、毛细血管扩张、丘疹，严重时出现皮肤增生肥厚（phyma）。与其他皮肤病相似，表皮葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌的相对丰度出现失调。一个值得注意的差异是皮损皮肤中螨虫（毛囊蠕形螨 Demodex folliculorum）的存在增加。局部使用抗寄生虫药伊维菌素（ivermectin）或抗菌药过氧化苯甲酰（benzoyl peroxide）的临床试验改善了疾病评分和皮肤微生物组失调。  皮肤癌及其与皮肤微生物组的相互作用仍不十分清楚，但近期研究表明微生物组在疾病风险、进展或严重程度中发挥作用。皮肤鳞状细胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC）中的微生物组失调，表现为痤疮丙酸杆菌和马拉色菌的减少以及金黄色葡萄球菌的富集，这与其他皮肤病相似。这些变化可能反映了改变的肿瘤微环境，其中可能包括皮肤屏障受损和皮脂分泌改变。免疫抑制个体（如器官移植受者）患cSCC的风险显著更高，并且发生金黄色葡萄球菌感染（包括菌血症）的风险更大。有趣的是，在免疫抑制的cSCC患者（接受移植者）皮肤上以表皮葡萄球菌为主，而非免疫抑制患者皮肤则以金黄色葡萄球菌为主，这与原发性免疫缺陷患者的情况有相似之处。值得注意的是，金黄色葡萄球菌通过调节人β-防御素-2（human β-defensin 2）在体外促进肿瘤生长。皮肤微生物组与其他主要皮肤癌类型（如基底细胞癌或黑色素瘤）之间的联系主要限于荟萃分析，这些分析揭示了复杂的相关性。  新兴的神经免疫-微生物组相互作用为治疗多种皮肤病中表现的皮肤瘙痒提供了治疗潜力。金黄色葡萄球菌的V8蛋白酶（V8 protease）通过切割感觉神经元上的蛋白酶激活受体1（proteinase-activated receptor 1, PAR1）来诱导瘙痒，这是必要且充分的。引起癣的皮肤癣菌——犬小孢子菌（Microsporum canis）分泌一种micasin，可激活神经元上的Mrgpr受体，这些受体也介导瘙痒。除了直接激活瘙痒感觉神经元外，皮肤微生物组还可通过诱导多种免疫细胞释放组胺（histamine）、白三烯（leukotriene）和细胞因子等瘙痒介质来间接促进瘙痒。  从这些有限的例子中，我们注意到一些共同主题——痤疮丙酸杆菌的耗竭、金黄色葡萄球菌的富集、菌群失调导致常见物种（如表皮葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌或马拉色菌）的机会性菌株变体比例增加、多样性的异常丧失（或增加）。衰老（虽然并非疾病状态）以及免疫缺陷患者中发现的皮肤微生物组重塑和失调也共享这些主题，同时还伴有病原体携带增加和研究较少的葡萄球菌。其他共同主题包括损伤皮肤的微生物脂肪酶和蛋白酶的增加，它们会进一步破坏皮肤屏障，加剧疾病。 所有已识别的变化都提示了潜在的治疗靶点，尽管对于其中许多研究而言，微生物组成或丰度的相关变化是疾病状态下皮肤环境改变的原因还是结果（类似于支持痤疮丙酸杆菌和马拉色菌生长的皮脂减少，或改变铁可及性从而有利于金黄色葡萄球菌生长的皮肤屏障破坏），仍有待确定。尽管如此，微生物的加重作用令人信服，因此靶向它们可能改善疾病风险、严重程度和复发，限制抗生素的过度使用，或与生物制剂等现有疗法产生协同效应。 皮肤微生物组疗法 新兴的和当前的疗法 针对前述多种慢性复发性疾病的标准疗法，其靶点包括：微生物过度生长（例如局部或全身性抗生素、抗真菌药）；免疫及炎症过程（例如局部皮质类固醇（corticosteroids）或钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors）、全身性免疫抑制剂、或针对特定炎症通路的生物制剂，如银屑病中的IL-17和IL-23，银屑病和化脓性汗腺炎中的TNF，或特应性皮炎中的IL-4和IL-13）；以及皮肤屏障和表皮更替（例如局部或全身性维A酸类、保湿剂）。然而，各种疗法的患者依从性和疗效不一，这凸显了开发替代或辅助疗法的价值。此外，抗生素也会靶向共生微生物，促进真菌过度生长，并可能助长抗菌素耐药性的产生与筛选。生物制剂价格昂贵，且与长期使用皮质类固醇类似，可能导致免疫抑制、感染风险增加、耐受性及其他副作用。  皮肤微生物组疗法的前景在于其有望实现靶向性精准治疗，从而降低潜在毒性。其作用可以是局部的，能够增强皮肤屏障和局部免疫功能。主要范例包括：益生元（prebiotics），即添加到微环境中以促进有益微生物生长的添加剂（如菊粉）；益生菌（probiotics），即活的微生物，可以是未经修饰的，也可以是经过基因工程改造以表达生态系统中缺失的有益元件；或后生元（postbiotics），即微生物产物（如短链脂肪酸或裂解物），将其施用于皮肤可直接调节特定靶点。微生物组导向疗法的效应可以是广谱的（如抗生素、微生物移植或某些抗菌肽），也可以是窄谱的（如其他抗菌肽或噬菌体）。治疗靶点可能包括精准清除通常为共生物种的机会性菌株、减少或防止病原体生长，或恢复多样性。我们随后将讨论几种策略，本综述主要关注局部施用的活体生物治疗剂。表1和图5总结了这些领域的当前进展与挑战。 图5：皮肤微生物组疗法发展的挑战和考虑。 皮肤微生物组疗法的靶点可从多种来源中识别，包括利用多组学分析、针对生物治疗剂的大规模筛选以及比较健康与病变皮肤特征的机制研究。我们指出了众多技术和生理学方面的挑战与考量因素，涉及疗效、长期影响以及对机制理解的需求。许多微生物组疗法成功面临的一个主要挑战是接受者的个体差异性，这会影响目标产物的时空递送和剂量。皮肤的固有特性（如pH值、氧气和皮肤屏障渗透性）以及内源性微生物群（定植抗性）为皮肤微生物组疗法的开发设置了障碍。 此外，这些因素不仅存在个体间差异，在同一人体的不同皮肤部位也有所不同。技术挑战同样存在，例如目标菌株或物种的遗传可操作性；并且对这些物种的生物防护是一个重要的考量点，因为微生物群和遗传元件（如可能用于工程化的质粒）很容易在个体内部的不同皮肤部位之间传播。 治疗干预的方法和机制多种多样，范围从施用益生元和后生元，到应用经过工程改造或天然有益的细菌或噬菌体，旨在调节先天微生物组，例如通过重新多样化、干扰毒力（如生物被膜）或杀灭病原体。微生物组移植旨在用一个新的、有益的群落取代原有微生物组，同时竞争性排除有害的（例如加剧疾病的）微生物。期望的结果是增强皮肤屏障功能并实现皮肤稳态（如平衡的pH值、皮脂水平和水合作用），同时伴随疾病症状的减轻。 表1常见和罕见皮肤病和化妆品的微生物相关治疗策略、靶点和临床试验综述 皮肤微生物组移植（skin microbiome transplants）旨在重新多样化并稳定皮肤微生物组，其原理类似于已成功治疗艰难梭菌（Clostridium difficile）感染的肠道微生物组移植。然而，皮肤微生物组移植面临独特挑战，包括来源材料有限以及皮肤部位特异性定植的复杂性。代表性研究有限，其中一项试验探索了兄弟姐妹间的腋窝微生物组转移。另一项新兴策略是微生物组"播种"（microbiome seeding），即用母体阴道分泌物擦拭剖宫产婴儿，以模拟阴道分娩的微生物暴露。虽然这能使皮肤和肠道微生物群的发育正常化，但其对免疫和神经发育结果的长期影响仍需进一步研究。 涉及抗菌剂或抑制剂的细菌疗法（bacteriotherapy）是皮肤微生物组导向疗法中发展最为成熟的范例之一。具体而言，人葡萄球菌A9（Staphylococcus hominis A9, ShA9）是通过筛选皮肤共生细菌以抑制金黄色葡萄球菌生长而被发现的。ShA9能产生两种羊毛硫抗生素（lantibiotics，属于抗菌肽AMP），可抑制金黄色葡萄球菌的群体感应并抑制其毒素表达。一项I期临床试验表明，ShA9是一种耐受性良好的短期定植菌，并且值得注意的是，它似乎仅对携带ShA9敏感的金黄色葡萄球菌（特别是那些缺乏多种肽耐药因子mprF的菌株）定植的患者有效。 随着我们对共生葡萄球菌皮肤健康贡献的理解加深，开发其他源自共生葡萄球菌的活体生物治疗剂（live biotherapeutics）和后生元将受益于此。例如，对神经酰胺产生、抗菌剂和群体感应淬灭剂（quorum quenchers）的产生、免疫调节以及次级代谢产物产生的深入了解，可能有助于识别新的治疗选择。表皮葡萄球菌中的次级代谢产物6-HAP（6-HAP）就是一个例证，它具有抗有丝分裂作用，并已被证明能在黑色素瘤和紫外线诱导的鳞状乳头瘤小鼠模型中抑制肿瘤发生。  其他形式的细菌疗法的靶点是免疫调节和皮肤屏障支持。黏膜玫瑰单胞菌（Roseomonas mucosa）是一种革兰氏阴性皮肤细菌，基于"革兰氏阴性菌产生的脂质缺乏可能助长特应性皮炎"的假说，它已被作为特应性皮炎的细菌疗法进行测试。临床试验最初表明，局部应用活黏膜玫瑰单胞菌可改善特应性皮炎的疾病严重程度，效果与FDA批准的药物（如他克莫司（tacrolimus）和克立硼罗（crisaborole））相当。黏膜玫瑰单胞菌的有益功能在体外和小鼠实验中与TNF激活、鞘脂产生和免疫原性鞭毛蛋白（immunogenic flagellin）相关。然而，一项针对2岁以上轻中度特应性皮炎患者的大型试验未能显示出显著的治疗效果，这凸显了开发局部疗法的挑战。  细菌疗法的其他例子包括局部应用氧化氨细菌（ammonia-oxidizing bacteria），其有益作用被认为包括氧化过量的氨（在特应性皮炎患者中氨水平升高）。氨的积累会加剧炎症和瘙痒，其减少可能促进脂质生成以增强皮肤屏障，并恢复皮肤微生物组稳态。一项关于候选菌"B244"的临床试验显示，患有轻中度特应性皮炎的成人患者的瘙痒、湿疹严重程度减轻，生活质量得到改善，且无严重不良反应。在另一项研究中，自体表皮葡萄球菌移植增加了皮肤脂质和水分含量并降低了pH值，这可能是由于乳酸和丙酸增加所致，但微生物负荷未量化。 从概念上讲，合理设计活体生物治疗剂在靶点选择、递送、剂量和控制方面可能具有重大优势。一个微生物底盘（microbial chassis）可以经过筛选或工程化改造，具备所需的基本特性，如无毒力和强大的定植能力。一个主要的考虑因素是底盘的选择，这受限于遗传可操作性（genetic tractability），而不同微生物的遗传可操作性差异很大，需要个案优化。 在天然皮肤微生物中，针对葡萄球菌开发的遗传工具集最为广泛，相应地，表皮葡萄球菌已被用作多种应用的底盘。例如，通过删除一个抗生素耐药性基因并设计营养缺陷型（auxotrophy）来控制其生长，对表皮葡萄球菌进行了工程化改造以提高其安全性。初步工作还表明，该工程菌随后可以表达LEKTI蛋白的一个亚基，该蛋白可抑制导致Netherton综合征的蛋白酶（激肽释放酶KLK5）之一，相关临床试验已启动。此外，表皮葡萄球菌已被改造成一种微生物"生物传感器"，其包含一部分金黄色葡萄球菌群体感应回路，用于控制抗菌剂溶葡球菌酶（lysostaphin）的产生，从而实现在金黄色葡萄球菌存在时才产生抗菌剂的效果。尽管该系统在体外非常有效，但在无菌小鼠体内测试其预防金黄色葡萄球菌生长和定植能力的结果不一，这可能源于该系统的持续定植和密度依赖性。  此外，研究人员设计了一种独特的表皮葡萄球菌菌株，它能在不引起经典皮肤感染反应的情况下产生CD8阳性T细胞应答，从而引发靶向免疫反应。他们使该菌株产生肿瘤抗原，局部应用该细菌可诱导靶向黑色素瘤的细胞毒性T细胞。作者随后继续这项工作，改造表皮葡萄球菌通过一种细胞壁蛋白（Aap）展示破伤风毒素片段，从而在小鼠体内产生保护性抗体。进而，他们开发了一个系统，可将多种重组抗原附着在表皮葡萄球菌上，从而实现更广泛的治疗应用，包括癌症和疫苗递送。该菌株还能激活MAIT细胞，提示了其在伤口愈合中的潜在应用。这些结果尤其令人鼓舞，因为它们展示了利用皮肤微生物组来促进局部和全身性反应的潜力。  其他皮肤微生物工程化的例子也有报道，涉及痤疮丙酸杆菌和白喉棒状杆菌（Corynebacterium amycolatum）。在痤疮丙酸杆菌中，作者成功在双选择系统中表达了中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（亦称lipocalin-2），以提高其安全性和合规性。该脂质运载蛋白介导皮脂腺细胞凋亡，降低皮脂水平和痤疮丙酸杆菌负荷。尽管该研究未证明疾病表型得到改善，但它代表了在工程化非模式皮肤微生物以分泌治疗性分子方面的一项重大进展。另一项研究中，白喉棒状杆菌和表皮葡萄球菌被改造以产生更少的L-(+)-乳酸，这种乳酸对蚊子有高度吸引力。值得注意的是，在小鼠模型中，这能持久地降低对蚊子的吸引力，凸显了基于微生物组的驱虫剂的潜力。  最后，局部噬菌体疗法（topical phage therapy）利用噬菌体精确的宿主特异性来杀死目标宿主，并且由于抗生素耐药性的增加而备受关注。对于皮肤，噬菌体疗法已在痤疮丙酸杆菌诱导的痤疮小鼠模型中进行测试，改善了视觉、组织学和炎症评分。尽管噬菌体功效具有菌株特异性，但在体外将噬菌体与抗生素联用实现了对痤疮丙酸杆菌的广泛杀灭。需要更多的研究来阐明噬菌体在皮肤微生物组动态中的作用，以了解其对微生物组和皮肤过程的长期影响。此外，目前正在努力通过工程化噬菌体来增加或改变宿主范围，或递送基因编辑有效载荷，以拓宽该方法的实用性。  基于微生物组疗法面临的挑战 微生物组为精准医学带来了令人振奋却又艰巨的挑战，它在宿主环境与遗传变异这些共同挑战之上，又增添了非凡的生物多样性（图5）。应用本身存在固有挑战：慢性疾病治疗可能需要微生物组效应持久，而急性治疗则可能侧重于给药剂量和部位的可及性。一个关键障碍是个体差异性影响治疗递送和疗效。首先，个体的局部或全身免疫反应可能因其既往暴露于独特的共生和病原微生物群而不同。此外，细菌疗法必须穿透已被定植的空间，克服因皮肤部位和个体而异的定植抗性。物种和/或菌株的选择也是一个显著挑战；需要进行劳动密集型的、系统性的菌株遗传和表型特征分析，以理解和预测其对个体的影响，因为个体可能因皮肤屏障完整性或炎症状态的差异而产生不同反应。 此外，人们尚不清楚，在竞争定植于某一生态位时，一个基因独特的菌株是否会比其近亲菌株（例如，自体移植的菌株）更成功。治疗前的预处理，如通过机械或化学方式破坏皮肤屏障，或使用消毒剂预先清除现有微生物群，可能有助于提高植入成功率，这一想法得到了研究的支持，这些研究表明局部抗菌药物会短暂改变常驻微生物群落并降低对病原体的定植抗性。需要改进生态模型以更好地模拟外源微生物、工程化或引入的基因通路或对受体群落的代谢添加的稳定性。 噬菌体疗法面临类似的挑战，包括靶标特异性和宿主范围限制，尽管扩大宿主范围的努力仍在继续。此外，噬菌体必须在空间上与其目标细菌共定位，并与潜在现存的溶原性噬菌体及靶向其生存的CRISPR–Cas系统竞争。另外，治疗剂的长效性和扩散性也需要仔细考量；共生菌可能在免疫缺陷个体中引起机会性感染或异常皮肤反应，或在受损皮肤中引发炎症。因此，遏制和控制活体生物治疗剂的能力至关重要，而合成生物学所催生的遏制策略，如致死开关（kill switches）、分裂计数器（division counters）、营养缺陷型（auxotrophies）、代谢依赖性（metabolic dependencies）和非天然氨基酸（unnatural amino acids），提供了控制活体生物治疗剂并确保其安全性和精准性的方法。鉴于使用活菌株作为治疗剂面临的挑战，对原位微生物群落进行基因操作以实现更持久的微生物组工程化正受到新兴关注。这类方法利用微生物间自然遗传交换的机制来递送目标治疗的有效载荷。  结论 新兴技术将持续深化我们对皮肤微生物多样性、功能及空间效应的理解，这反过来将有助于识别潜在的治疗靶点，指导治疗方案与递送方法的设计，并预测疗效。皮肤病模型，无论是体外、体内还是离体模型，都在不断演进，以考量微生物多样性，进而涵盖代谢产物和种间相互作用的多样性。对皮肤微生物组进行工程化改造以改善皮肤健康、调节免疫反应和神经-免疫相互作用，并治疗疾病，具有巨大潜力，并且已经取得了令人振奋的成功。 目前，皮肤微生物组疗法作为现有治疗的辅助手段可能最为有效，可减少副作用并增强疗效。这种方法与癌症治疗的发展趋势相呼应，即通过益生菌、饮食调节或移植等方式进行肠道微生物组工程化，与免疫疗法联用以提升疗效。此外，我们未在此讨论的肠-皮轴，很可能为治疗创新提供额外途径。最后，利用患者来源的微生物、细胞或组织改进疾病模型，很可能为宿主皮肤-皮肤微生物组相互作用组的复杂性提供更深入的见解。我们预见，皮肤微生物组的可塑性和多功能性将继续为调节和优化皮肤健康提供丰富的机遇。 点击下方“阅读原文”可跳转至原文链接 欢迎来到"艾米实验室"公众号，一个探索人工智能如何革新生物制药和微生物创新疗法的前沿平台。我们致力于深入研究和分享AI和机器学习在微生物的应用。通过这个平台，我们将带您一起探索这些先进技术如何帮助科学家更快地发现新药，改进疗法，以及创造更有效的微生物解决方案。