Remetinostat

引言 在生命科学中，全基因组关联分析（GWAS）无疑是过去二十年最耀眼的恒星之一。它照亮了成千上万个与人类疾病和性状相关的遗传位点，让我们得以窥见生命的底层代码。然而，随着数据的积累，一个巨大的困惑逐渐笼罩在研究人员心头：我们手握海量的“相关性”，却往往在“因果性”的迷雾中迷失方向。GWAS 发现的遗传变异中，绝大多数（80-90%）位于非编码区。它们不直接改变蛋白质序列，而是像隐藏的开关一样调节基因表达。为了解开这个黑箱，研究人员长期以来主要关注“顺式调控”（cis-regulation），但对于那些距离遥远、跨越染色体的“反式调控”（trans-regulation），我们依然知之甚少。反式调控效应就像是基因组中的“蝴蝶效应”——一个微小的遗传变异，可能通过复杂的级联反应，影响远在天边的基因或蛋白质。 1月7日，《Nature Genetics》的研究报道“Protein–protein interactions shape trans-regulatory impact of genetic variation on protein expression and complex traits”，为我们提供了一把破解这一谜题的钥匙。研究人员利用英国生物样本库（UK Biobank）超过 5 万人的血浆蛋白质组学数据，巧妙地揭示了蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）在反式调控中的核心地位。他们发现，遗传变异通过扰动蛋白质“社交网络”的稳定性，进而影响远端蛋白质的水平，并最终塑造了人类的复杂性状。 mRNA 与蛋白质：不仅仅是“翻译”的关系 在分子生物学的中心法则中，DNA 转录为 mRNA，mRNA 翻译为蛋白质。直觉告诉我们，如果一个遗传变异影响了 mRNA 的水平（eQTL），它理应等比例地影响蛋白质水平（pQTL）。然而，生物体并非如此简单的线性机器。 这项研究首先利用 UKB-PPP 项目中 52,363 名参与者的蛋白质组学数据，对比了遗传变异对 mRNA 和蛋白质水平的影响。结果令人惊讶：反式 pQTL（trans-pQTL）的效应值往往显著高于反式 eQTL（trans-eQTL）。 具体来说，当研究人员计算效应值（|z-score|）的“反式/顺式比率”时，发现蛋白质层面的这一比率远高于 mRNA 层面。这意味着，相对于顺式调控，反式调控机制在决定蛋白质最终表达量时，发挥着比在 mRNA 层面更剧烈的作用。 更进一步的遗传度（Heritability, h²）分析为这一观点提供了坚实的数据支撑。研究人员估算发现，反式遗传变异平均解释了蛋白质表达遗传度的 89%-90%，而在 mRNA 表达中，这一比例仅为 60%-79%。 这是一个巨大的差异，它暗示了一个重要的生物学事实：大量的蛋白质表达调控发生在转录之后。如果仅仅关注 mRNA 水平的改变，我们可能会错过近乎一半的调控信息。许多反式 pQTL 并不影响靶基因的 mRNA 转录，而是直接在翻译后水平上调节蛋白质的稳定性或降解速率。这让我们不得不重新思考：究竟是什么机制在转录后层面，“悄悄”地改变了蛋白质的命运？ 进化压力的指纹：谁在维持生命的底线？ 在深入机制之前，我们先看看进化的力量如何在这些基因上留下烙印。自然选择是生物学最严厉的审计师，重要的基因往往受到严格的约束，容不得半点差池。先前的研究已经发现，拥有顺式 eQTL 的基因（cis-eGenes）通常承受的进化选择压力较小。换句话说，那些对生命至关重要的基因，其附近的表达调控元件往往非常保守，不容易发生常见的变异。 那么，受反式 pQTL 调控的基因又是何种面貌呢？研究人员利用 pLI 评分（Probability of being Loss-of-function Intolerant，功能缺失不耐受概率）作为衡量选择压力的指标。pLI 评分越高，意味着基因越无法容忍功能缺失突变，即该基因越重要。数据分析展示了一个有趣的二分法现象： 拥有顺式 pQTL（cis-pQTL）的基因高 pLI 基因的比例较低，仅为 10.8%，远低于 GWAS 疾病相关基因的 22.6%。这说明，容易被顺式调控检测到的基因，往往不是那些最“性命攸关”的基因。 仅拥有反式 pQTL（only trans-pQTL）的基因高 pLI 基因的比例高达 27.2%，甚至略高于 GWAS 疾病基因的水平，且与没有检测到 pQTL 的基因（25.0%）相当。 这一发现极具启发性。它表明，反式调控机制是调节那些高度受限、对生物体至关重要的基因的主要手段。 对于这些关键基因，直接在“家门口”（顺式）动土太危险，容易导致灾难性后果；而通过远程的、精细的网络（反式）进行微调，则可能是进化选择出的一种更安全、更灵活的策略。 此外，共定位（Colocalization）分析进一步证实了这一点。反式 pQTL 与 GWAS 风险位点的共定位比例高达 30.9%，远远超过顺式 pQTL 的 10.1%。 这一数据强有力地提示：如果我们想通过蛋白质组学来解释 GWAS 发现的疾病位点，反式 pQTL 可能比顺式 pQTL 蕴含着更丰富的宝藏。 蛋白质的“社交网络”：化学计量学的平衡术 如果反式 pQTL 不主要通过调节 mRNA 来发挥作用，那它们是如何运作的？研究人员将目光投向了蛋白质-蛋白质相互作用（Protein-Protein Interactions, PPI）。 蛋白质在细胞内很少“独行”，它们往往与其他蛋白质结合形成复合物（Complex），共同执行功能。根据“蛋白质复合物化学计量”（Protein-complex Stoichiometry）假说，复合物中的各个组分需要保持特定的比例。如果其中一个组分（效应因子）因为遗传变异发生了结构改变或数量波动，整个复合物的稳定性就会受到破坏，导致其他组分（靶蛋白）被降解或无法正确组装。 为了验证这一假说，研究人员分析了反式 pQTL 的效应基因与靶基因在 PPI 网络中的关系。结果令人振奋：在反式 pQTL 数据中，效应因子与靶蛋白之间存在直接相互作用的富集度高达 5.4 倍（P < 0.001）。 相比之下，转录因子（TF）的富集度仅为 1.1 倍。这与反式 eQTL 形成鲜明对比——后者主要富集在转录因子中，而在 PPI 中则是亏缺的。 这揭示了一个核心机制：许多反式 pQTL 实际上是改变了蛋白质复合物中某个“伙伴”的属性，进而通过物理相互作用影响了整个“朋友圈”的稳定性。 更有趣的是，当研究人员深入探究这些变异的性质时，发现反式 pQTL 位点在编码区（Coding regions）的比例惊人地高，达到 14%（相比之下，反式 eQTL 仅为 1%）。其中，错义突变（Missense variants）在反式 pQTL 中的富集度是反式 eQTL 的 40 倍（P < 0.001）。 此外，这些变异显著富集在蛋白质相互作用界面（PPI interfaces）（1.2 倍富集）。 这一连串的数据勾勒出一幅清晰的分子图景：一个位于基因 A 编码区的错义突变，改变了蛋白质 A 的结构，特别是它与蛋白质 B 的结合界面。这导致 A 与 B 无法紧密“拥抱”，复合物解体，形单影只的蛋白质 B 随之被细胞内的质量控制系统清除。于是，我们在 GWAS 中看到了基因 A 的变异，却检测到了蛋白质 B 的水平变化——这就是基于 PPI 的反式调控。 拨开迷雾：细胞组成的干扰与严谨的过滤 在为 PPI 机制欢呼之前，研究人员必须面对一个棘手的挑战，尤其是对于血浆蛋白质组学研究而言——细胞组成效应（Cell composition effects）。 血浆中的蛋白质来源复杂，其中很大一部分来自血细胞的裂解或分泌。如果一个遗传变异仅仅是增加了血液中某种细胞（例如中性粒细胞）的数量，那么该细胞特有的所有蛋白质在血浆中的检测水平都会集体升高。这种情况下，我们观察到的“反式调控”实际上是一种假象，反映的是细胞数量的变化，而非分子的特异性调控。 为了剔除这种混杂因素，研究人员设计了一套严谨且巧妙的过滤流程： Step 1 剔除“热点”伪影 如果一个遗传位点同时影响超过 50 个 PPI 簇（PPI clusters），它极有可能反映的是系统性的细胞数量变化，而非特异性的分子调控。因此，这类“超级热点”被首先移除。 Step 2 基于表达相关性的过滤 研究人员收集了红细胞、血小板以及七种免疫细胞的基因表达数据。对于每一个 PPI 反式 pQTL，他们计算了其对靶蛋白的效应值与该蛋白在不同细胞类型中相对表达量的斯皮尔曼相关系数（Spearman’s correlation）。如果相关性显著（P < 0.001），说明该 pQTL 的效应主要由细胞组成的变化驱动，因此予以剔除。 数据显示，大约 19% 的与细胞组成 GWAS 位点重叠的反式 pQTL 表现出了这种显著的相关性，而被定义为非重叠的位点中这一比例仅为 2.7%。这是一个 7 倍的差异，证明了过滤策略的有效性。 经过这番大浪淘沙，研究人员最终确定了 17,662 个高置信度的 PPI 反式 pQTL，涉及 961 个 PPI 簇。更重要的是，即使剔除了那些明显的细胞组成相关信号，剩下的反式 pQTL 依然高度富集在 PPI 网络中。这无可辩驳地证明，PPI 介导的调控是独立于细胞数量变化之外的、真实的生物学机制。 trans-PCO：用“合唱”放大微弱的信号 传统的单变量分析往往难以捕捉微弱的反式效应。为了突破这一瓶颈，研究人员采用了他们近期开发的统计方法——trans-PCO（Principal Components Omnibus）。 这种方法的精髓在于“聚合”。它不再孤立地看待每一个蛋白质，而是将属于同一个 PPI 网络或复合物的一组蛋白质视为一个整体。通过整合多个相关蛋白质的信号，trans-PCO 能够通过多变量关联测试，敏锐地捕捉到那些对单一蛋白质影响微弱、但对整个复合物产生协同影响的遗传变异。 利用 Markov Clustering (MCL) 算法，研究人员基于 BioPlex、CORUM、HIPPIE 和 STRING 四大数据库构建了 1,088 个 PPI 簇。应用 trans-PCO 方法，他们成功鉴定出 26,028 个反式 pQTL 信号。其中，有 6,234 个（24%）信号在单变量分析中未能达到全基因组显著性水平，属于 trans-PCO 挖掘出的“新大陆”。 例如，一个新的 pQTL 信号与一个包含 LAIR1、F3、CD79B、OLR1 和 IL6 五个蛋白质的 PPI 簇显著相关（P = 4.6 × 10⁻¹¹），但在单变量分析中，该位点与任一单独蛋白质的关联都显得微不足道。验证分析显示，这些通过 PPI 聚类发现的新信号，在独立的 INTERVAL 数据集中有着极高的复现率（π1 值约为 0.41-0.57），证明了该方法的稳健性。 殊途同归：疾病机制的“汇聚点” 这项研究最激动人心的部分，在于它如何连接 GWAS 信号与具体疾病。研究人员发现，针对同一种疾病的多个不同的 GWAS 风险位点，往往会在反式调控层面“汇聚”（Converge）到同一个 PPI 簇上。 这种“功能性汇聚”为我们理解疾病的病理机制提供了全新的视角。以下是几个引人注目的案例： 1. 类风湿性关节炎（RA）与 B 细胞调控 在类风湿性关节炎的研究中，研究人员发现有 6 个独立的 GWAS 风险位点，它们的反式 pQTL 效应全部汇聚到了 PPI 簇 960 上。 这个 PPI 簇包含什么？它包含了 BAFF（B细胞激活因子）和 APRIL 系统相关的细胞因子及其受体。这些蛋白在维持 B 细胞的存活和激活中起着关键作用，尤其是 BAFF，已知是自身免疫反应的重要推手。这就好比侦探在破案：虽然作案地点（GWAS 位点）散布在基因组的不同角落（如 2号、6号、16号染色体等），但所有的线索最终都指向了同一个犯罪团伙（BAFF/APRIL 复合物）。这不仅确认了 B 细胞调节在 RA 中的核心地位，更解释了为什么针对 BAFF 的药物（如贝利尤单抗 Belimumab）在临床上有效。 2. 系统性红斑狼疮（SLE）与细胞凋亡 在 SLE 中，研究人员发现了 10 个 PPI 簇 表现出这种多位点汇聚现象。其中，PPI 簇 1035 尤为引人注目。该簇由 BCL2 相关蛋白（如 BCL2L1, BCL2L11）和半胱氨酸组织蛋白酶（Cathepsins）组成。 BCL2 家族是线粒体凋亡途径的守门人，而组织蛋白酶则参与抗原呈递。3 个 SLE 的 GWAS 位点通过反式作用共同调节这个复合物。文献证据表明，BCL2 的过表达会导致致命的类 SLE 自身免疫病，而抑制 Cathepsin S 则能减轻小鼠模型的狼疮症状。这种遗传学上的汇聚，直接将散在的基因变异与细胞凋亡异常这一 SLE 的核心病理特征联系了起来。 3. 炎症性肠病（IBD）与趋化因子 在 IBD 中，4 个 GWAS 位点 汇聚到了 PPI 簇 964。这个簇包含了多达 16 个 C-X-C 基序的趋化因子配体。这些趋化因子负责招募免疫细胞进入炎症部位。这一发现不仅强化了趋化因子在 IBD 发病中的作用，也提示了潜在的治疗靶点。事实上，该簇中的 CCL11 已被提名为哮喘的药物靶点，而鉴于 IBD 和哮喘在这一通路上的遗传重叠，这类药物或许存在“老药新用”的潜力。 总体而言，研究人员在 27 种复杂性状中进行了共定位分析，发现平均每个性状有 36.4% 的 GWAS 位点与 PPI 反式 pQTL 共定位。这一比例相当可观，说明通过 PPI 网络解析 GWAS 信号并非偶发事件，而是一个普遍适用的规律。 从地图到导航：治疗靶点的新发现 GWAS 就像是一张标满红点的藏宝图，告诉我们宝藏（疾病机制）就在红点附近，但没告诉我们要怎么走。这项研究通过引入 PPI 介导的反式 pQTL，为这张地图画上了导航路线。 药物研发的一个痛点是靶点选择的失败率极高。而遗传学证据支持的靶点，其成功率通常能翻倍。本研究通过“汇聚”分析，直接提名了大量潜在的药物靶点。 例如，PPI 簇 922 包含纤溶酶原（PLG）及其激活蛋白（PLAU, PLAUR, KLKB1）。这些蛋白共同负责降解血凝块。研究发现，一个与“血小板分布宽度”（PDW）相关的 GWAS 位点，通过反式作用调控了这个复合物。这不仅解释了该遗传位点如何影响血栓调节，也验证了该通路作为抗血栓治疗靶点的合理性。 更重要的是，这种网络视角的分析可以揭示不同疾病之间的共享机制（Pleiotropy）。例如，研究发现克罗恩病（CD）和类风湿性关节炎（RA）的 GWAS 信号都汇聚到了包含 ICAM1 的 PPI 簇 866 上。ICAM1 是一种细胞黏附分子，已被视为 IBD 的潜在靶点。这种跨疾病的汇聚暗示，针对某一疾病开发的药物，可能在机制共享的其他疾病中同样有效。 走向网络医学 这篇发表于 Nature Genetics 的研究，不仅是一次技术上的胜利，更是一次观念上的更新。它告诉我们： 1. 超越“顺式”思维虽然顺式调控研究起来更容易，但反式调控承载了更关键、更受进化约束的生物学功能，尤其是对于蛋白质表达而言。 2. 蛋白质是群居动物理解遗传变异的功能，不能仅盯着单一基因或蛋白质，必须将其置于相互作用的网络（PPI）中去考量。化学计量学的平衡破坏，是许多非编码变异致病的关键机制。 3. 汇聚是金当多个遗传线索指向同一个蛋白复合物时，那里往往就是疾病的“七寸”所在。 未来，随着蛋白质组学技术的进一步发展，特别是对更多低丰度蛋白和组织特异性蛋白的检测，我们有望构建出更精细的“疾病蛋白质导航图”。那时候，我们不仅能读懂基因组的语言，更能看清它们在蛋白质社交网络中引发的每一次微小却深远的振动。 参考文献 Li, J., Li, Y.I. & Liu, X. Protein–protein interactions shape trans-regulatory impact of genetic variation on protein expression and complex traits. Nat Genet (2026). https://doi.org/10.1038/s41588-025-02449-y 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ 往期热文： Nature Biotechnology | 病毒分类工具的代际飞跃：vConTACT3如何超越前代，重塑宏基因组分析标准？ Nature Medicine | 告别药罐？每天1分钟电流刺激，如何重塑难治性类风湿关节炎的免疫防线 Science | 陆海之战的既视感：全球海鱼贸易网下，隐匿在餐盘中的持久性化学阴影 Science | 被激素“劫持”的结肠：解密女性内脏痛觉过敏的隐秘环路 Nature Methods | 重磅综述：细胞迁移数据分析的“底层逻辑”与实践指南 Cell | 子宫里的“和平协议”：你肠道里的细菌，竟是胎儿的秘密保镖 Nature Biotechnology | 基因魔剪的“精确度悖论”：当进化论、AI与结构工程在培养皿中相遇 Nature | 我们正在重塑体内的微观战场：超加工食品如何驱动肠道菌群的“基因大清洗”

Dive Brief: 简报：Parabilis Medicines, formerly known as FogPharma, raised $305 million in a Series F financing to support its mission of pursuing disease targets long dismissed as out of reach by modern science. Parabilis医药公司，前身为FogPharma，完成了3.05亿美元的F轮融资，以支持其追求现代科学长期以来认为无法触及的疾病靶点的使命。RA Capital Management, Fidelity Management and Janus Henderson Investors led the latest round of financing, which included both old and new investors, Parabilis RA资本管理、富达管理和詹纳斯亨德森投资者领投了最新一轮融资，参与的有老投资者也有新投资者，Parabilis。said Thursday 周四表示. The Series F gave the company a higher valuation F轮融资使公司的估值更高。than the previous round 比上一轮, which pulled in $145 million in early 2024. ，这家公司在2024年初获得了1.45亿美元的收入。The company plans to use the funds to advance its lead drug candidate, zolucatetide, which is designed to target a beta-catenin pathway connected to millions of cancer cases. The experimental therapy has shown “compelling preliminary data” in an ongoing Phase 1/2 trial, Parabilis said. 公司计划利用这笔资金推进其主要候选药物 zolucatetide 的研发，该药物旨在靶向与数百万癌症病例相关的 β-连环蛋白通路。Parabilis 表示，这种实验性疗法在正在进行的 1/2 期试验中展现了“令人信服的初步数据”。Dive Insight: 深入洞察：Parabilis is riding a wave of resurgent enthusiasm for venture capital funding in the industry. A downturn after the pandemic dramatically slowed the pace of new public offerings and left private companies struggling for cash. Trump administration policies that gutted scientific funding, introduced turmoil into regulatory agencies and threatened tariffs on the industry . 帕拉比里斯公司正乘着行业风险资本融资重新燃起的热情浪潮。疫情后的低迷期极大地减缓了新股发行的速度，使私营公司陷入资金困境。特朗普政府的政策削减了科学经费，给监管机构带来了混乱，并威胁要对征收该行业的关税。made the situation worse 使情况变得更糟. 。But the second half of 2025 saw a turnaround for biopharma. Venture capital funding 但是，2025年下半年生物制药业出现了转机。风险资本 fundingrebounded 反弹as concerns about tariffs 关于关税的担忧lessened 减轻了, key drug launches ，关键药物发布beat expectations 超出预期and a 和一个flurry of acquisitions 收购狂潮demonstrated faith in smaller biotechs. IPOs may be poised to bounce back as well, with 对小型生物技术公司表现出信心。首次公开募股（IPO）也可能准备反弹，随着Aktis Oncology 活性肿瘤学set to be the first to test the waters this year. 准备在今年率先试水。The funding round announced by Parabilis comes amid similar recent announcements from 帕拉比里斯宣布的这轮融资正值近期类似公告发布之际Soley Therapeutics 索利治疗学, ，Diagonal Therapeutics 对角线疗法, ，EpiBiologics 依皮生物技术and 和Beacon Therapeutics Beacon Therapeutics, among others. Parabilis’ financing is the largest disclosed in early January. ，其中最大的一笔融资是在1月初披露的Parabilis融资。Parabilis has long had a high profile for a cancer medicine startup. The company’s Helicon technology is based on work done by co-founder Greg Verdine and his team in a laboratory at Harvard University starting in the late 1990s. Verdine has since become a Parabilis 作为一家癌症药物初创公司，一直以来备受关注。该公司的 Helicon 技术基于联合创始人 Greg Verdine 及其团队从 20 世纪 90 年代末开始在哈佛大学实验室中所做的研究。Verdine 从此成为了一名...serial biotech entrepreneur. 连续生物技术企业家。At Harvard, Verdine’s team set out to 在哈佛，维尔丁的团队着手overcome the problem 克服问题that traditional drugs have in reaching and binding to disease-causing proteins inside a cell. They developed short peptides in a specific helix shape that could enter cells and block disease targets. The result was what is now the Helicon platform, which Parabilis says it can use to reach multiple critical targets previously considered undruggable.. 传统药物在进入细胞内并与致病蛋白结合方面存在困难。他们开发了特定螺旋形状的短肽，这些短肽能够进入细胞并阻断疾病靶点。其结果就是现在的Helicon平台，Parabilis称该平台可以用于触及多个以前被认为无法成药的关键靶点。Verdine became the first CEO when the company began operating in 2016, and it has steadily progressed with financing from leading health-care investors. In 2023, the company recruited the former head of Johnson & Johnson’s research department, 2016年公司开始运营时，维尔丁成为了首位首席执行官，并且在领先的医疗保健投资者的融资支持下，公司稳步发展。2023年，公司聘请了前强生公司研发部门负责人。Mathai Mammen 马泰·马曼, to take over as its leader. ，接任其领导人职位。