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尽管细胞与基因疗法领域在2025年面临挑战，包括多家公司缩减或终止相关研发工作，以及针对已上市疗法安全性的担忧再起，但交易活动并未沉寂，反而在特定细分领域展现出强劲的聚焦与活力。数据显示，2025年至今的并购交易总额已达到2020年以来的最高点，而研发合作与许可交易的数量和潜在总价值则延续了下降趋势。交易者的兴趣已明确转向体内细胞疗法、用于非肝脏靶向递送的脂质纳米颗粒平台，以及拓展腺相关病毒载体在肝外器官应用等几大亮点。 一、 体内CAR-T疗法成为并购焦点，病毒载体与LNP平台竞相角逐 2025年细胞与基因疗法领域最热门的区域无疑是体内嵌合抗原受体T细胞疗法，其中艾伯维以21亿美元收购Capstan Therapeutics的交易成为年内截至目前并购价值之首。体内CAR-T疗法旨在克服传统自体CAR-T疗法复杂、昂贵且耗时的制造过程以及淋巴细胞清除带来的风险，通过直接在患者体内改造T细胞，有望将应用范围扩展至自身免疫性疾病等领域。 目前领先的开发公司主要采用两种平台：一种是利用工程化病毒载体选择性向T细胞递送并整合CAR构建体，另一种是使用靶向免疫细胞的脂质纳米颗粒递送编码CAR的线性或环状RNA。阿斯利康通过以4.25亿美元首付款及最高5.75亿美元里程碑付款收购EsoBiotec，押注于病毒载体方法。该公司先导候选药物ESO-T01使用靶向T细胞的慢病毒载体递送靶向B细胞成熟抗原的CAR构建体，其在中国进行的多发性骨髓瘤I期试验的初步数据于2025年7月公布。 吉利德科学也通过其Kite子公司以3.5亿美元收购了Interius BioTherapeutics，涉足体内CAR-T领域。Interius开发靶向CD20的CAR构建体，通过慢病毒载体递送至T细胞和自然杀伤细胞，其先导候选药物INT2104正在针对复发/难治性B细胞恶性肿瘤进行I期试验。此后，Kite还与中国的普瑞金生物签署了潜在价值超过16亿美元的许可协议，合作开发体内CAR-T细胞疗法。 艾伯维在收购Capstan Therapeutics时，则将其平台赌注扩展到了基于LNP-RNA的体内CAR-T平台。与病毒载体平台不同，此类平台的CAR有效载荷不会整合到基因组中，表达是瞬时的，这为自身免疫性疾病等安全性要求更高的应用提供了潜在的剂量控制优势。Capstan的先导候选药物CPTX2309是一种抗CD19体内CAR-T疗法，已于2025年6月进入针对B细胞介导的自身免疫性疾病的I期试验。 同样基于LNP-RNA平台，百时美施贵宝在2025年10月同意支付15亿美元收购Orbital Therapeutics，后者先导候选药物OTX-201是一种通过靶向LNP递送的编码CD19靶向CAR的环状RNA，目前正在进行支持新药临床试验申请的研究。 二、 LNP平台驱动体内基因编辑，寻求肝外递送突破 LNP平台在递送RNA编码的基因编辑工具方面也占据了大型交易的核心。2025年迄今为止最大的许可交易是Vertex Pharmaceuticals与Orna Therapeutics之间潜在价值高达43.5亿美元的合作，旨在开发针对镰状细胞病和β-地中海贫血等疾病的基因疗法。该合作旨在利用Orna的LNP技术，将RNA编码的基因组编辑构建体体内递送至造血干细胞，以期开发出类似Casgevy但制造更简单且无需淋巴细胞清除的疗法。值得注意的是，Vertex报告称，自Casgevy上市至2025年9月底，仅有39名患者接受了该疗法，凸显了简化现有疗法的迫切需求。 潜在价值第二高的年度许可交易同样聚焦于LNP递送的CRISPR技术。Arbor Biotechnologies与Chiesi Group签署了潜在价值超过20亿美元的许可协议，以开发和商业化其候选药物ABO101，该药物目前正处于针对罕见病原发性高草酸尿症1型的I/II期试验中。对于ABO-101，靶向器官是肝脏，这是现有LNP容易积聚的部位。 然而，使用LNP选择性向肝脏以外的靶点递送有效载荷是更大的挑战，也是多家公司的重点。例如，Ethera Immunotherapies与Dropshot Therapeutics于2025年1月签署了一项价值高达9.5亿美元的交易，以开发针对心脏和肾脏疾病的LNP-mRNA疗法。 三、 AAV基因疗法拓展中枢神经系统与眼科靶向 拓宽基于AAV的基因疗法的适用性，实现向肝脏以外器官的特异性递送也是一个关键目标，其中中枢神经系统是过去12个月多项AAV相关许可交易的重点。 例如，VectorY Therapeutics于2025年9月与Shape Therapeutics签署了一项潜在价值12亿美元的交易，以利用后者衍生的AAV5衣壳SHP-DB1开发用于神经退行性疾病的载体化抗体。AAV5衣壳的安全性有效性已得到已上市基因疗法的证实，且可能削弱治疗效果的抗AAV抗体也比其他用于靶向CNS的AAV血清型（如AAV9）更少见。Shape对SHP-DB1进行了优化以用于CNS递送，据报道其能在非人灵长类动物中渗透大脑深层区域。 Sangamo Therapeutics也开发了专有的STAC-BBB衣壳，该衣壳经过优化，可在静脉给药后递送至CNS。该衣壳是近期两项重大交易的核心：2024年12月，安斯泰来同意支付2000万美元首付款及总计高达13亿美元的费用，以许可STAC-BBB用于交付针对多达5个神经疾病靶点的基因组药物；随后在2025年4月，礼来与Sangamo签署了类似协议，涉及使用STAC-BBB针对多达5个神经学靶点，此次首付款为1800万美元，里程碑付款最高达14亿美元。 礼来还在眼科疾病AAV疗法领域进行了投资。2025年10月，该公司收购了Adverum Biotechnologies，后者正在开发一种玻璃体内给药的AAV基因疗法，用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性。其候选药物ixoberogene soroparvovec旨在将视网膜细胞转化为持续产生靶向血管内皮生长因子的融合蛋白，有望实现单次给药，从而可能对AMD治疗格局产生重大影响。此外，礼来还在2025年11月与MeiraGTx启动了战略合作，涉及针对Leber先天性黑蒙4型的AAV-AIPL1疗法，该合作对生物技术公司的潜在价值超过4.75亿美元。 在AAV领域的另一项重大收购中，诺华公司于2024年11月同意支付高达11亿美元收购Kate Therapeutics，旨在凭借其专有的、旨在转导骨骼肌和心脏组织同时避开肝脏的AAV衣壳，在肌营养不良症领域取得成功。如果这种方法能够避免Elevidys出现的肝毒性问题，可能对重振AAV基因治疗领域起到重要作用。 四、 总结 2025年的交易活动清晰地表明，细胞与基因疗法领域正在经历一场选择性聚焦的深度调整。资本与产业资源正从泛化的布局迅速收敛至体内工程化、新型递送技术及特定靶向器官拓展等已被验证或极具潜力的高光赛道。尽管整体合作数量下滑，但针对这些亮点的巨额并购与许可交易，揭示了行业对下一代更可及、更安全、更精准疗法的坚定追求与价值重估。未来几年，这些交易中孕育的技术能否成功转化为临床与商业上的突破，将决定整个领域下一个增长周期的走向。 参考来源： www.nature.com/biopharmdeal | December 2025 | B26 公众号已建立“生物药学科普交流群”微信行业交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

撰文 | Qi 在淋巴结这个复杂的微环境中，除了人们熟知的淋巴细胞（如T细胞、B细胞）和抗原呈递细胞（如树突状细胞），还有一类常常被忽视但至关重要的“基础设施提供者”——成纤维网状细胞（Fibroblastic Reticular Cells, FRCs）。FRCs构成了淋巴结的三维结构支架，不仅为免疫细胞提供物理支持，还通过分泌趋化因子和细胞因子，引导免疫细胞的迁移、定位和存活，是维持淋巴结分区和功能完整性的关键【1, 2】。 近年来，单细胞测序技术的兴起，让人们得以窥见FRCs群体内部存在着惊人的异质性。不同的FRC亚群居住在淋巴结的不同区域，执行着特异性的功能。例如，滤泡树突状细胞（FDCs）在B细胞滤泡中分泌CXCL13吸引B细胞；T区FRCs（TRCs）则分泌CCL19和CCL21，将树突状细胞（DCs）精准定位在初始T细胞附近，为抗原呈递创造最佳机会【3, 4】。然而，在这些已被认识的FRC亚群之外，是否还存在未被发现的功能性亚群？它们如何精确调控特定免疫细胞的命运？ 近日，美国基因泰克公司的Shannon J. Turley团队在Nature Immunology杂志上合作发表了一篇题为Fibroblastic FLT3L supports lymph node dendritic cells in the interfollicular niche的文章，他们发现在人和小鼠的淋巴结中，存在一类表达GREM1的成纤维网状细胞（GREM1+ FRCs），它们构成了一个支持树突状细胞（DCs）稳态的空间特异性微环境。通过构建条件性基因敲除小鼠模型失去这一微环境支持后，DC激活抗原特异性T细胞应答的能力严重受损，无论是应对模型抗原免疫还是病毒感染，T细胞的扩增和效应功能均显著下降。这些发现为人们理解免疫器官的组织原则和开发新型免疫调节策略奠定了重要基础。 该团队首先对人和小鼠淋巴结的成纤维细胞进行了高分辨率的单细胞测序，采用共识非负矩阵分解（cNMF）分析方法，从中鉴定出一组表达GREM1并同时具备FLT3L生产潜能的FRCs。GREM1+ FRCs主要表达两种含有跨膜结构域的FLT3L异构体，提示其很可能通过膜结合或近程作用的方式，为邻近的DCs提供FLT3L信号。 为了确认GREM1+ FRCs产生的FLT3L是否是其支持DC功能的必要机制，他们构建了一个可实现仅在Grem1表达的成纤维细胞中条件性敲除Flt3l的小鼠模型。在确认FLT3L被成功移除后，该团队开始全面评估淋巴结免疫细胞组成的改变，发现T细胞、B细胞、巨噬细胞数量无变化，而总DCs、DC前体细胞（preDCs）、定居型cDCs（CD11c+ MHC-IImid）、pDCs数量显著下降。随后，他们从敲除和对照小鼠淋巴结分选出DCs进行单细胞测序，并辅以Ki67（增殖标记）和EdU（DNA合成标记）染色，发现敲除小鼠的DCs中，与细胞增殖、分裂和E2F靶基因通路相关的32个基因显著下调，而59个上调基因与细胞凋亡和死亡通路相关，提示GREM1+ FRCs来源的FLT3L通过 “双管齐下” 的方式维持DC数量：既促进增殖，又抑制凋亡。 通过空间映射，他们观察到GREM1+ FRCs来源的FLT3L依赖的基因程序（如抗原处理和呈递相关基因），特异性地富集并维持在淋巴滤泡间区（IFZ）。在敲除小鼠中，该区域的该程序显著减弱，说明GREM1+ FRCs在IFZ为preDCs和定居cDCs构建了一个关键的FLT3L依赖性微环境，这个微环境对于维持该区域DC的抗原呈递能力和稳态至关重要。 最后，该团队在免疫和感染两个模型中测试了功能性后果。模型1是OVA抗原免疫+ OT-I T细胞过继转移，免疫后，敲除小鼠引流淋巴结中定居cDCs的缺失状态持续存在，但抗原特异性OT-I CD8+ T细胞的扩增，以及其产生IFNγ和TNF的能力显著降低。内源性CD4+和CD8+ T细胞的细胞因子产生也受损。模型2为MVA病毒感染，感染后，引流淋巴结定居cDCs减少，且抗病毒免疫受损，具体表现为病毒特异性CD8+ T效应细胞的频率降低，其向短期效应细胞（SLEC）的分化受损，产生IFNγ的能力也下降。 综上，这项工作揭示了淋巴结中一个此前未被充分认识的关键生态位，鉴定出GREM1+ FRCs是淋巴结中支持DC稳态的一个独特且功能不可或缺的基质细胞亚群，并证明了这种基质细胞-DC的相互作用，对于机体建立有效的抗原特异性T细胞免疫至关重要。 原文链接： https://doi.org/10.1038/s41590-025-02332-2 制版人： 十一 参考文献 1. Novkovic, M. et al. Topological small-world organization of the fibroblastic reticular cell network determines lymph node functionality. PLoS Biol. 14, e1002515 (2016). 2. Krishnamurty, A. T. & Turley, S. J. Lymph node stromal cells: cartographers of the immune system. Nat. Immunol. 21, 369–380 (2020). 3. Cyster, J. G. et al. Follicular stromal cells and lymphocyte homing to follicles. Immunol. Rev. 176, 181–193 (2000). 4. Camara, A. et al. Lymph node mesenchymal and endothelial stromal cells cooperate via the RANK-RANKL cytokine axis to shape the sinusoidal macrophage niche. Immunity 50, 1467–1481. e6 (2019). 学术合作组织 （*排名不分先后） 战略合作伙伴 （*排名不分先后） · 转载须知 【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 近期直播推荐 点击主页推荐活动 关注更多最新活动！