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Basic Information 英文标题：Advances and critical aspects in cancer treatment development using digital twins Open Access 中文标题：利用数字孪生技术在癌症治疗开发中的进展与关键问题 发表日期：02 June 2025 文章类型：Review 所属期刊：Briefings in Bioinformatics 文章作者：Na 文章链接：https://academic.oup.com/bib/article/26/3/bbaf237/8154761Abstract 数字孪生（DTs）在抗癌治疗领域的出现，呼应了人工智能在药物开发中带来的变革性影响。 数字孪生提供了动态且可访问的平台，可以准确地复制患者和肿瘤的特征。 数字孪生在临床研究中的潜力尤为引人注目。 通过比较虚拟试验与传统试验结果的数据，医疗团队可以显著提高研究的可靠性。 此外，临床研究中的一个重大突破是数字孪生能够在试验进行期间增强患者数据，使得即使在患者数量有限的情况下，也能实施适应性试验设计和更稳健的统计分析。 然而，数字孪生的发展仍面临多项技术和方法论上的挑战。 这些挑战包括其可能产生不可靠的预测、非事实信息、推理错误、系统性偏差以及缺乏可解释性。 该领域的未来研究应侧重于跨学科的方法，将来自不同领域的专家，包括数学家、生物学家和医生聚集在一起。 这种协作策略有望在个性化癌症治疗和医学方法上开辟新的前沿。IntroductionPara_01 传统进行临床试验的方法通常分为四个阶段，以评估新疗法的安全性和有效性，但这种方法存在诸多效率低下的问题。 这些试验往往持续十多年，每位参与者耗资约5万美元，并且从第一阶段开始的成功率仅为10%[1–3]。 此外，临床试验旨在为广泛人群确定一种平均最优的治疗方法，从而限制了为个别患者定制治疗方案的能力。 这一局限性在癌症研究中尤为突出，因为肿瘤性质的多样性导致患者对治疗的反应存在显著差异[4]。Para_02 建模与模拟在临床试验中的战略重要性显著增加。 值得注意的是Creemers及其同事提出的一项倡议，他们开发了一种数学模型应用，用于在计算机中实现癌症免疫治疗试验，这一重要进展能够预测不同治疗方案的生存和反应特征。 这一方法论上的转变得到了2018年国会授权的支持，该授权鼓励美国食品药品监督管理局（FDA）采用计算机模拟方法以改善研发成果。 人工智能（AI）的应用前景广阔，因为它具有推动创新性临床试验并在肿瘤学领域加速其发展的潜力，无论是在临床前层面还是临床实践中都可发挥作用。 本文探讨了数字孪生（DT）如何通过应对临床前和临床药物开发中存在的复杂且多方面的挑战，从而重塑肿瘤学的生物医学研究，并最终为个性化医疗的突破铺平道路。 目前已有一些相对全面的综述文章涵盖了新药开发和数字孪生领域。 因此，本立场文件的目的并非专门介入这一领域。 本文旨在帮助识别数字孪生技术与抗癌药物开发之间相互作用所产生的优势、劣势及局限性。DTs—definitions and applicability in cancer treatmentPara_03 DT 的开发和性能代表了一种颠覆性技术，它建立在多种机器学习（ML）架构之上。 ML 能够从大量且异构的数据集（生物和/或临床数据）中推导出模型并解决复杂问题。 因此，DT 是由系统在特定时间点的真实生物和物理特性启动的生成模型。 在医疗领域，DT 代表了患者的数字化对应体，它通过具有顺序性或时间依赖性的数据分布构建，并被纳入数学表示（模型）之中。 DT 的显著特点是其动态性，能够通过实时数据整合不断更新。 因此，在特定生物实体与其 DT 之间存在双向信息流动，从而使得虚拟数据影响决策过程。 作为智能和自适应系统，DT 可以影响从靶点识别到临床试验以及上市后监测在内的药物发现与开发所有阶段。Para_04 目前癌症领域的研究与开发活动仍然特别耗费资源，并且面临较高的失败率[16]。 肿瘤药物开发中的高淘汰率导致成本不断攀升和研发周期延长，因此迫切需要更高效的方法。 因此，加快癌症药物的开发进程正成为当务之急，监管机构已实施多种加速审批路径以应对尚未满足的医疗需求[17]。 在此背景下，数字孪生技术（DTs）提供了强有力的解决方案，因为它们构成了能够以极高的保真度转化其生理和解剖特征的数字化人类表征[18]。 这些虚拟模型可以模拟复杂的生物过程，包括药物代谢、分布、靶点作用以及潜在毒性，从而在人体接触之前提供宝贵的洞察。Para_05 特别是在肿瘤学领域，创建数字孪生体（DT）具备彻底改变癌症研究与开发的能力。 表1总结了数字孪生体在临床试验设计中的一般贡献和挑战。 这些方面还补充了超出临床试验范围的其他考量。 数字孪生体可以通过可访问的计算平台再现患者和肿瘤的特征，从而实现快速假设验证和治疗方案优化。 癌症具有异质性特征，其多样性包括遗传、表观遗传和微环境因素，这使得它特别适合采用能够捕捉这种复杂性的数字孪生建模方法。 - 图片说明 ◉ 表1 临床试验设计及其他领域中数字孪生的贡献与挑战 [001-table]DTs and design of clinical trials . Contributions [19–21] . Challenges . Refinement of inclusion criteria.Prediction of expected outcomes across different endpoints.Exploration of various endpoints to determine the most relevant ones.Assessing the required number of subjects under different scenarios (e.g., evaluating long-term benefits).Evaluating the impact of interim analysis timing on trial results. Incorrect interactions or suboptimal parameterization leading to inaccurate predictions.Difficulty in refining models for novel therapies with restricted data.Reliance on imperfect or simplified biological assumptions. DTs beyond clinical trials Contributions [22–24] Challenges Extrapolation of post-study (long-term) dataSupport for medical-economic modelingExtension of findings to specific populations Requirement for sufficient and high-quality data to define model parameters and generate credible scenariosPara_06 基于数字孪生（DT）的这些平台的运作在全球范围内包括三个明确的步骤： （i）数据收集与整合：数据从多种来源获取，例如患者档案（电子健康记录、基因组资料、影像学检查、实验室结果）以及行业信息存储库。 这种多模态数据构成了数字表示的基础。 （ii）模型开发与多样化：通过对收集到的数据进行处理和多样化，应用学习模型以实现对具有更多变量但患者数量较少的情况进行分析。 这些算法能够识别出通过传统统计方法无法察觉的模式和关系。 （iii）验证与优化：最后一个关键步骤是人工验证，即将合成数据和模型预测结果与专家经验及实验结果进行严格比对。 这一验证过程确保了数字孪生能够准确反映生物学现实。 更为现实的是，尽管制药公司和研究团队目前正在深入探索具有具体应用价值的数字孪生构建，但要开发出完全成熟且全面的患者数字孪生仍然是一个未来需要实现的目标。Para_07 目前，领先的数字孪生（DT）开发平台包括Jinkō、达索系统的“3D-EXPERIENCE”、Unlearn、飞利浦的“HealthSuite”以及西门子的“Healthineers”数字孪生技术，这些技术支持诸如个性化医疗、预测分析、临床试验和治疗计划等应用。 此外，Deeplife和Turbine公司提出了结合人工智能的商业解决方案，用于构建涵盖多组学数据并整合通路分析的人类细胞数字孪生模型，最终实现药物反应的模拟。Para_08 然而，生物系统本身存在的一种内在不确定性意味着数字孪生体（DTs）必须通过持续评估不断优化、调整或淘汰。 当任务出现与初始假设有所偏离的变体时，模型的性能通常会下降。 这一局限性源于基础科学研究的不断进步，在整合新技术的能力与具体的转化和临床应用之间造成了差距。 因此，如果将数字孪生体作为核心环节，其行动计划应构成一个闭环系统，以确保对物理孪生体进行持续且日益精确的表征。DTs and preclinical development of anticancer agentsPara_09 药物设计中尤其高度的复杂性可以来源于计算机模拟设计，这种设计能够进行三维结构上的药物结合估计 这一创新策略能够在单一步骤中预测蛋白质-配体的结合构象，避免了对蛋白质靶点口袋的先验知识的需求 显著加速药物发现流程的是，数字孪生技术以高保真度模拟生物系统，使得在进入成本高昂的体外和体内测试之前可以进行虚拟实验 例如，在癌症中多药耐药性的关键机制之一是ATP结合盒（ABC）转运蛋白的过度表达 这些膜蛋白作为外排泵，主动将药物从癌细胞内排出，从而降低细胞内的药物浓度并减弱治疗效果 有趣的是，虚拟筛选和基于人工智能的应用能够更好地预测ABC转运蛋白的药物结合特性，因此提供了更高的潜力来检测耐药机制并开发克服这些机制的策略 这包括设计ABC转运蛋白抑制剂或创造能够逃避外排的药物修饰，最终改善耐药癌症的治疗结果 因此，由人工智能驱动的数字孪生技术已经成为一种多功能工具，影响抗癌药物发现和开发的早期阶段，通过识别治疗靶点并评估药物与其细胞靶点之间的相互作用Para_10 因此，可以采用类似于数字孪生（DT）的整合性多因素模型，这些模型能够生成新颖的分子，并同时评估其化学有效性、可合成性，最终评估其类药性质。 这些综合框架确保在投入大量资源进行候选药物的合成和测试之前，计算药物设计就能产出具有优良理化特性、药代动力学特性和毒理学特性的候选分子。 将数字孪生技术与高通量实验验证相结合，创建了一个强大的迭代工作流程，其中计算预测指导实验室测试，而实验结果则优化数字模型。 目前我们已拥有功能性的癌细胞模型，这些模型源自对生物系统中细胞内和细胞间机制的数学描述。 这些模型可以在不同抽象层次上生成描绘真实系统的数字孪生。 在此基础上，开发针对癌症治疗的新应用成为可能，正如Carracedo-Reboredo及其同事所强调的那样。 有趣的是，Klomp及其同事最近的一项研究报告了ERK调控的磷酸化蛋白质组的全面分子图谱，其中包括2123种ERK依赖的磷酸化蛋白，从而为原创性治疗工具的开发提供了广泛的机会。 近年来，在构建计算模型方面的进展已经能够描述病理生理状况，这些状况可以被表示为一个包括枢纽节点和主调控因子的分子相互作用网络，这些因素在疾病发展过程中起着核心作用。 预计通过生成分子图谱，可以建立人工智能模型来揭示隐藏的癌症脆弱点。 基于此，数字孪生有望彻底改变药物研发，尤其是在药物发现和验证方面。 许多从细胞系获得的药物有效性数据集已经被公开，这使得可以开发出一种计算机模拟方法来预测药物活性。 尤其引人注目的是将化学信息与基因组学、转录组学和蛋白质组学相结合的多维策略的应用可能性。 通过模拟个体对治疗的不同敏感性，细胞模型在未来可能被数字孪生方法补充甚至完全取代。 例如，在当前相对较少的临床前阶段数字孪生应用中，值得一提的是在NCI-60人类肿瘤细胞系筛选平台中，成功预测了超过17,000种筛选分子在59种人类癌细胞系中的细胞毒性效果。 同样重要的是，通过应用多维策略，实现了对癌症药物协同作用的预测。 此外，Savage及其同事通过整合来自10种癌症类型的6种组学数据，并结合细胞系和人体组织的综合资源提供生物学支持，成功创建了一套涵盖多种治疗方式的全面且扩展的蛋白质和肽靶点集合。 另一方面，也已有报道指出基于数字孪生技术的生物工艺模型取得了有前景的发展。 这种方法能够精确预测细胞培养特性，并创建制造条件的虚拟副本，特别是在用于癌症靶向治疗的重组治疗性蛋白质的最佳生产方面具有重要意义。Para_11 因此，似乎可以得出结论：功能性和非现象学的数字孪生技术（DTs），通过从单细胞到细胞间相互作用再到三维组织模型的多层次研究领域，并采用药物实验室策略，能够为癌症研究和药物开发开辟新的方向，从而补充现有的体外和体内临床前模型。 最后但同样重要的是，动物模型的数字孪生技术可能为动物福利提供替代解决方案，并有望预测新型药物的毒性特征。DTs and clinical development of anticancer agentsPara_12 数字孪生（DT）在整体健康和癌症护理中的更广泛应用领域主要在于针对患者个体的表征。 这些患者的虚拟模型可以作为真实患者的替代品，越来越精确地捕捉个体的生物学特征、疾病状态以及潜在的治疗反应。 这种个性化的手段代表了一种重大的范式转变，即从传统的基于人群的方法转向真正实现个体化的癌症管理（见表2）。 - 图片说明 ◉ 表2 数字孪生在癌症治疗中的应用 [002-table]Field . DT application . Description . Main data . Challenges and limitations . Treatment Outcome Simulation Oncosimulator (14) Lattice-based model simulating tumor cell kinetics at super-cellular and tissue scale for tumor growth or treatment conditions. Accurately simulates changes in tumor size, shape, and position. Difficulty in capturing tumor dynamics over time, particularly in complex cancers.May oversimplify tumor biology heterogeneity. GBM Model (GLIOMATH) (43) Patient-specific mechanical models simulating GBM growth by integrating biochemical and mechanical tumor-microenvironment interactions. A 99% match to MRI data was observed at 8 months, but the accuracy was limited beyond 10 months. Difficulty capturing tumor growth.Limited adaptability to long-term changes and imperfect simulation of dynamic tumor environments. CPDT (11) Personalized models using large breast cancer datasets to visualize cancer evolution and treatment responses. Identifies distinct immune patterns for personalized treatment management. Heavily dependent on the quality of available data and may oversimplify complex biological interactions.Data quality and completeness can lead to biased predictions, failing to accurately reflect the real-world complexities. DITTO (Visual Digital Twin) (50) Interactive virtual patient model simulating treatment outcomes over time, using dynamic charts and graphs. Enhances clinician understanding of treatment trajectories. Difficulty in simulating all possible real-world scenarios and constraint by precise, current patient data to function effectively. Virtual Trials Pembrolizumab Virtual Trial (45) Simulated NSCLC trial for patients with PD-L1 TPS ≥ 50%, evaluating outcomes beyond progression. Predictions aligned with clinical outcomes, suggesting post-progression benefit. Reliance on virtual datasets may not cover all patient diversity, limiting generalizability. Durvalumab Virtual Trial (46) Simulation of Durvalumab efficacy in NSCLC patients using virtual Populations. Matches real-world outcomes for high PD-L1 expressers in clinical settings Limited by data variability, some patient responses may not be captured accurately. FLAURA2 and MARIPOSA Virtual Trials (47) Virtual simulations using the Jinkō platform to predict outcomes in lung cancer trials. Accurately predicts hazard ratios and survival, consistent with real-world trials. Generalizability issues may limit the applicability of virtual trials to real-world patient diversity. Chemotherapy Response Prediction (48) DT model using cumulative data from phase II/III randomized trials to optimize chemotherapy regimens. Improved ORR and survival outcomes, helping optimize chemotherapy regimens. Relying on historical data can limit the adaptability to novel tumor findings characteristics. FarrSight-Twin Technology (48) Integrates clinical and genetic data across multiple cancer types to optimize treatment regimens and simulate outcomes. Patients matched with DT-based predictions exhibited better responses and survival outcomes.The approach enhanced single-arm trials by using patients as their own synthetic controls. Requires comprehensive data integration, limited in reflecting the full complexity of each patient’s unique cancer biology. Real-time Virtual Patient accrual I-SPY 2 Trial (4) Real-time adjustments of breast cancer treatments based on biomarker-driven classification into subtypes to improve treatment matching. Improved drug development efficiency, with response rates rising from 19% to 60%. Resource-intensive, requiring continuous monitoring and large computational resources for wide-scale application. [001-table-description]DITTO, digital twin for interventions and temporal treatment outcomes; DT, digital twin.Para_13 数字孪生在癌症治疗中的第一个应用领域可能涉及预测疾病的发展。 在这方面，Oncosimulator 是一个基于格点的、离散事件和离散状态模型，可以在自由生长或治疗条件下模拟肿瘤细胞的动力学过程 [14]。 这一复杂的计算平台整合了多尺度数据——从分子改变（基因组学、蛋白质组学、代谢组学）到宏观的肿瘤特征——以预测癌症在干预措施存在或缺失的情况下随时间推移的发展情况。 作为 CHIC（Computational Horizons in Cancer，癌症计算前景）平台的一部分，有两种基于 Oncosimulator 的应用被报道（见表 2）：Wilms Tumour Oncosimulator 用于肾母细胞瘤术前化疗反应建模，肺 Oncosimulator 用于非小细胞肺癌（NSCLC）外照射放疗反应建模 [14]。 这些方法的主要目标是评估模型在预测肿瘤大小、形状和位置变化方面的准确性，无论是针对 Wilms Tumor 的治疗反应还是 NSCLC 的自然生长。 该模型有效地捕捉到了每种癌症类型不同的生长和缩小模式。 因此，CHIC 平台提供了与每位患者独特疾病特征高度吻合的实时调整方案 [4, 14]。 数据在欧盟委员会资助的 CHIC 项目中进行了匿名处理 [14]。 另一种复杂且侵袭性强的肿瘤——多形性胶质母细胞瘤（GBM）——也是前瞻性观察性试验 GLIOMATH（见表 2）的研究对象。 该应用开发了个性化的力学模型，通过整合肿瘤与其微环境之间的生化和力学相互作用来模拟 GBM 的生长。 使用个体患者的 MRI 数据创建了个性化的虚拟肿瘤模型，以追踪肿瘤的进展。 在一个具体病例中，一位患有右侧颞叶 GBM 的 55 岁患者，该模型准确预测了肿瘤的生长，在 8 个月时与磁共振影像数据的匹配度达到 99%，Jaccard 指数高达 0.8504。 然而，在第 10 个月时，该模型难以捕捉肿瘤的复杂动态，尤其是在其浸润因手术而发生改变的区域时。 这一观察结果突显了该模型的一个局限性，即在匹配肿瘤随时间演变的真实情况方面存在困难。Para_14 创建癌症患者数字孪生体（CPDT）是马萨诸塞大学的一个雄心勃勃的项目，研究者首先分析了来自TCGA乳腺癌数据集中1218个原发性乳腺肿瘤的数据以及Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium（METABRIC）中的1904个肿瘤数据[11]（表2）。 随后，他们开发了一个基于数据驱动的人类乳腺肿瘤常微分方程模型，并创建了CPDT，以提供一种基于个体疾病特征可视化癌症演化的个性化体验[11]。 重要的是，研究者识别出了五种不同的人类乳腺肿瘤免疫模式，为管理和优化治疗提供了具体的视角。 DT的另一个具体应用是比较虚拟试验的数据与传统试验中获得的数据，以验证其可靠性。 例如，Socinski及其同事开发了一项虚拟试验，其中帕博利珠单抗在不同治疗线和患者人群中的反应率是基于基线协变量得出的[49]（表2）。 该模型研究了帕博利珠单抗在PD-L1 TPS ≥ 50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中疾病进展后继续治疗的能力。 研究结果表明，在接受帕博利珠单抗治疗过程中出现非靶病灶进展的患者仍可能继续从治疗中获益[50]。 按照这一模型，针对PD-L1抑制剂（度伐利尤单抗）的计算机模拟临床试验使用了虚拟患者，这些虚拟患者的数据与真实患者的资料高度吻合，从而预测III期非小细胞肺癌中检查点抑制剂的疗效（表2）。 有趣的是，模型的预测结果与临床观察到的置信区间一致，证实了PD-L1高表达的患者比低表达的患者具有更高的总体缓解率（ORR）[51]。Para_15 尽管如此，在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，FLAURA2 和 MARIPOSA 两项传统临床试验的方案通过 Jinkō 平台进行了模拟[52]。 通过整合计算模型、虚拟患者队列以及每项试验的具体方案，研究人员开展了与实际试验持续时间相当的虚拟试验：FLAURA2 为 33 个月，MARIPOSA 为 32 个月。 值得注意的是，结果显示，计算机模拟预测与真实世界结果高度一致（表2）。 例如，在风险比和中位生存时间方面，FLAURA2 的模拟数据与实际试验数据非常吻合。 同样，基于数字孪生（DT）的方法对 MARIPOSA 试验中奥希替尼（osimertinib）组的预测也具有很高的准确性[52]。 这些发现强烈表明，基于机制模型的虚拟试验能够可靠地复现临床结果，并有助于改进试验设计。 DT 模型准确预测个体对特定化疗治疗反应的能力也有相关报道（表2）。 因此，一项研究分析了来自八项比较化疗方案的 II 期或 III 期随机试验的累计数据。 在这些试验中，有四项研究的数据是公开的，而最后四项用于模拟时保持盲态。 DT 模型成功预测了每个治疗组客观缓解率（ORR）的对数优势比，并且与实际试验结果表现出高度一致性[53]。 作者将该模型应用于识别不同患者群体的最佳标准治疗方案。 其中关键组成部分是 FarrSight-Twin 技术，该技术整合了临床和遗传数据，以模拟多种癌症类型的治疗反应，显示出相比标准治疗在 ORR 和生存方面的改善[53,54]。 研究结果表明，匹配 DT 模型预测的患者表现出更好的治疗反应和生存结局。 这种基于 DT 的方法不仅根据临床和基因信息定制治疗方案，还通过使患者成为自身的合成对照组，增强了单臂临床试验的解释能力，从而推动癌症治疗的个性化发展[53]。 DITTO 是一个用于头颈癌患者进行基于风险治疗的数字孪生（DT）和可视化计算系统[55]。 在这项研究中，作者使用了一个包含 600 名口咽癌患者的数据库，建模了 19 种不同的结果和状态转换变量。 DITTO 进行了前瞻性临床验证，显示了基于数字孪生的治疗设置方法的可靠性。 此次验证标志着数字孪生实施过程中的一个重要里程碑，证明了计算预测可以成功转化为复杂癌症类型中的有意义临床成果。 至少有两个层面的应用涉及数字孪生在癌症治疗临床试验开发中的意义。 首先，数字孪生可以模拟对照组，从而使新药在早期阶段即可评估其临床疗效[13]。 数字孪生在临床研究中的另一个有趣贡献是可以对正在进行的试验进行实时患者调整。 例如，I-SPY 2 试验可以根据正在进行的结果对乳腺癌患者的治疗进行实时调整[4]（表2）。 通过利用基于生物标志物的策略将乳腺癌分为十个亚型，I-SPY 2 实现了更精确的治疗匹配。 该设计提高了药物开发效率，在 12 年内评估了 24 种药物，使得应答率从 19% 提高到约 60%。 特别关注新辅助治疗背景，该模型提供了诸如使用病理完全缓解作为主要终点进行实时治疗反应监测等优势。 总体而言，该应用实现了个体水平上的最佳治疗策略识别，并能快速预测哪些患者将从某种特定治疗方案中获益[4]。Current limitations of DTs and future directions (Fig. 1) 图片说明 ◉ 图1 数字孪生在癌症治疗开发中的应用：SWOT分析。Para_16 显然，数字孪生（DT）模型可以通过模拟患者的生物过程、反应和不良反应，并在不使患者暴露于不必要的风险的情况下优化治疗剂量，从而显著降低临床试验的成本和时间。 DT 还可以增强实时治疗评估能力，实现超越传统试验局限性的更个性化治疗方法。 有必要纳入合成患者数据，因为这可能通过增加样本量来提高试验效率，正如最近在急性髓系白血病管理中所报道的那样。Para_17 然而，应用数字孪生（DTs）的方法并不是通过增加样本量来改善临床研究的唯一方法。 已有研究报道了一种基于贝叶斯自适应合成对照设计的II期临床试验方法[57]。 该模型利用了历史对照数据，并解决了将试验结果与历史数据进行比较时存在的偏倚问题。 所提出的设计达到了与随机对照试验相似的检验效能，但所需的样本量要小得多。 另一种使用历史对照数据构建偏差校正估计量的成熟方法是基于倾向评分匹配[58]。 最近，倾向评分匹配方法促使美国食品药品监督管理局（FDA）批准了几种新的抗癌药物，例如在HR+/HER2−转移性乳腺癌中使用合成对照数据的帕博西尼（palbociclib）[59]。 基于倾向评分的方法和贝叶斯自适应合成对照设计都并非没有局限性。 主要的问题可能是存在未测量的混杂因素[57]。 显然，使用数字孪生可以规避模型参数数量带来的潜在问题，因为基于人工智能的数字孪生方法可以包含无限多的因素，从而实现数字孪生的塑造[58]。 相反，在抗癌药物开发中使用数字孪生也并非没有限制。 在药物发现的临床前阶段，必须记住的是有历史证据表明许多主要的抗癌药物，如顺铂及其类似物，其发现并非基于人工智能生成的合理方案，而是通过所谓的偶然发现现象（serendipity）偶然发现的[9]。 因此，随着数字孪生工具在新药识别中的广泛应用，可能会抑制人类的创造力、想象力以及偏离人工智能逻辑的能力[60]。 正如Gao等人最近指出的那样[61]，像数字孪生这样的代理系统开发中的一个限制是它们容易产生不可靠的预测和非事实信息、推理错误以及系统性偏倚。 此外，还可以补充一点，即缺乏可解释性[62]，这可能引起研究人员的怀疑，从而降低对数字孪生在抗癌药物开发方面潜力的过高期望。 在临床试验开发中应用数字孪生的另一个限制是可能耗尽真实世界患者相关的信息。 这个问题可能源于临床试验中越来越多地依赖合成试验组，其中前期数据被重新排列以创建新的比较基础。 在这方面，应优先在那些能够通过引入数字患者实现实时调整的临床试验中应用数字孪生技术，从而通过扩大样本量优化试验效率。 需要强调的是，数字孪生模型必须代表来自不同种族、社会经济和地理背景的人群，以确保其适用于各种人口群体。 如果没有这种多样性，数字孪生模拟就有产生偏倚或无效结果的风险，尤其是在癌症领域，遗传和环境因素显著影响疾病进展和治疗反应。 整合来自不同收入地区以及医疗数字化水平不同的地区的数据，有助于减轻这些风险，促进更加公平和有效的医疗解决方案[50, 51, 63]。Para_18 此外，隐私和监管方面的挑战在数字孪生（DT）应用中同样至关重要。这些应用需要访问大量的个人健康数据，因此必须严格遵守诸如欧洲的《通用数据保护条例》（GDPR）和美国的《健康保险可携性和责任法案》（HIPAA）等法规，以确保隐私和安全Para_19 诸如欧洲人工智能法案和欧洲药品管理局（EMA）指南之类的框架在标准化数字孪生（DT）应用方面至关重要，确保模型符合严格的准确性、隐私保护和伦理合规标准。 这些监管措施对于保护患者权利，以及提升数字孪生技术的可信度和可靠性至关重要。Para_20 DT在抗癌药物开发中的应用前景广阔，因为它们整合了临床前和临床各个方面，提供了定制化的解决方案，以应对当前的一些挑战，例如高昂的成本和漫长的数据生成时间。 本立场文件未予讨论的是，预测性放射肿瘤学领域的研究正在扩展，这一方向预计主要通过DT的应用得以实现。 这种方法旨在解决放射肿瘤学临床研究中的一个重大难题：晚期毒性所需的时间较长，这使研究变得复杂。ConclusionPara_21 可以合理地估计，数字孪生技术（DTs）可能会显著改变药物发现和开发的各个方面，涵盖从细胞培养建模到动物实验，最终直至患者的广泛应用。 临床试验设计和应用可能会因DTs的变革性实施而受到显著影响，这种技术在带来明显益处的同时也引发了重要关注（见表1）。 必须认识到，目前所涉及的DT领域仍在发展中，其有待实现的潜力远多于实际可利用的具体成果。 该技术有望在效率和个性化方面带来重大改进，但实际应用仍面临与数据质量、模型验证以及监管接受度相关的挑战。 最重要的是，DTs完美体现了人工智能在新药研发中所能带来的进步，尤其是在癌症领域。 它们应能推动一系列在临床前和临床阶段的新举措。 要实现这些目标，需要包括数学家、生物学家和医生在内的各类专家积极开展合作。 这种跨学科方法对于开发既能准确反映癌症生物学复杂性，又具备计算可行性且具有临床相关性的DT系统至关重要。 目前尚缺乏针对验证要求、伦理考量及实施标准的法规，这可能成为DTs在临床前和临床试验中广泛采用的障碍。 显然，DT生态系统中的所有利益相关者都在期待医疗监管机构更积极地介入，制定明确的指导方针，以确保DTs能在癌症药物研发的各个方面取得重大突破。