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“ 点击蓝字 关注我们 通信作者：尤启冬 中国药科大学药学院教授，博士生导师。国家“万人计划”教学名师、国家教学名师、全国模范教师。获国家科技进步奖二等奖、省部级科技一等奖多项、教育部霍英东优秀青年教师奖、江苏省“五一劳动奖章”等。担任国家药典委员会顾问委员，中国药学会理事，担任《中国药科大学学报》常务副主编。 通信作者：王磊 中国药科大学教授，博士生导师，药物化学系主任。主持国家自然科学基金青年科学基金项目（B 类）、江苏省优秀青年科学基金等科研项目。获得中国药学会科技奖一等奖、江苏省科技创新 U35 创新奖等。入选中国科协青年人才托举工程、江苏省“333 高层次人才培养工程”。主要从事药物化学与药物设计研究，聚焦分子伴侣系统，围绕复杂蛋白互作与多元复合物，设计并发现了多个原创先导分子。在 J Am Chem Soc、Angew Chem Int Ed、Sci Adv、STTT、J Med Chem 等期刊发表学术论文 60 余篇，获授权专利 10 项。担任《中国药科大学学报》青年编委。 小分子调控蛋白相互作用的机遇与挑战 陈紫聪1,2，尤启冬1,2*，王　磊1,2** （1 中国药科大学, 江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室, 南京 211198； 2中国药科大学药学院药物化学系, 南京 211198） [摘要]由蛋白-蛋白相互作用（protein-protein interaction，PPI）形成的复杂网络，支撑着信号传导、细胞增殖和DNA修复等一系列核心生命活动。相应地，这些相互作用的紊乱常常成为多种人类疾病的驱动因素。因此，靶向PPI已成为新药研发领域极具潜力的研究方向。本文重点总结了已上市药物以及临床在研药物的作用机制、临床疗效、安全性，已上市药物所作用靶点的PPI界面分析，转录因子类、动态蛋白类、多元复合物类靶标PPI的特点与难靶向性，基于片段的药物设计等筛选方法识别PPI调节剂的适用性和靶标识别环节、分子发现环节、调控模式环节的新技术，阐明了此领域未来的发展方向为对动态构象集合的调控，并为后续PPI调节剂的新药开发提供理论参考与思路借鉴。 蛋白-蛋白相互作用（protein-protein interaction，PPI）可以定义为两个或多个蛋白质之间由于生物分子力而建立的稳定或短暂的物理接触[1]。PPI是生命活动的分子执行基础。它并非简单的静态结合，而是构成了一个动态、精确的调控网络，驱动着几乎所有生理过程，如细胞增殖、信号传导、转录调控等。以经典的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）-丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路为例：配体诱导EGFR二聚化并引发自身磷酸化，随后接头蛋白Grb2通过其SH2结构域识别磷酸化EGFR，并借助SH3结构域同时捕获SOS（son of sevenless）蛋白，进而催化大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（rat sarcoma virus oncogene homolog，Ras）从失活的GDP结合态转换为激活的GTP结合态；活化的Ras-GTP再通过一系列PPI逐级招募并激活下游激酶，最终启动MAPK级联反应，调控细胞的增殖、存活与分化[2−3]。 PPI失调是众多疾病发生的分子根源。正常的PPI网络如同一个精密的社会协作系统，任何关键相互作用的过度增强、意外形成、异常减弱/丧失，都会破坏细胞功能稳态，导致疾病。p53-MDM2（tumor protein p53-murine double minute 2）通路的失衡即是典型例证：p53蛋白是肿瘤抑制因子，可通过调节细胞周期、细胞凋亡和DNA修复来预防肿瘤的发生[4]，MDM2是E3泛素连接酶，可以通过泛素-蛋白酶体途径降解p53[5]，同时，p53可以激活MDM2转录，导致MDM2蛋白水平增加，进而通过增强其降解来抑制p53活性，此调节反馈环路的失调会导致p53蛋白水平或活性被持续压制，细胞不受控制地增殖，从而促进肿瘤的发生和进展[6]。 据估计，人类细胞中可能存在13×104~65×104个PPI，作为药物靶点的潜在PPI数量很大，并且显著超过常作为靶点的激酶[7]。因此，将其作为新兴分子靶标不足为奇。但PPI界面大而平坦，缺乏明确的口袋，过去一直被认为是“不可成药”的。然而，诸如venetoclax、lifitegrast等成功研发的例子改变了针对PPI一律“不可成药”的传统观念。事实证明，相较于酶等经典靶点，靶向PPI可能更具有优势。酶蛋白家族内部活性结合位点序列高度保守，而不同蛋白质复合物之间的PPI界面存在显著差异，因此针对PPI的抑制剂可能比竞争相对保守的ATP结合位点的抑制剂更具选择性[8]。 1 小分子调控蛋白互作的机遇 目前，多种类型的PPI调节剂正在临床研究中或已经获得批准。单克隆抗体凭借较高的亲和力和选择性广泛应用于多种疾病的治疗，但其临床应用常受限于潜在的免疫原性、高昂的生产成本及获得性耐药问题[9]；多肽类药物则面临体内稳定性差、易被肽酶水解而半衰期缩短等固有缺陷，成药性受限[10]。此外，这两类分子普遍存在细胞渗透性低和口服生物利用度不足的短板。相比之下，小分子在调控PPI方面展现出独特的优势，为克服上述障碍提供了更具可行性的替代策略。 1.1   已经上市及临床在研的靶向PPI的经典小分子药物 2016年，venetoclax作为全球首个PPI小分子抑制剂获批上市，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性髓系细胞白血病（AML）等血液系统恶性肿瘤（表1）。B细胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma 2，BCL-2）家族蛋白是细胞内源性凋亡通路的关键调节因子，依据生物学功能可分为3大类：促存活蛋白（BCL-2、MCL-1、BCL-XL等）、促凋亡BH3-only蛋白（BIM、BID、BAD等）以及凋亡效应蛋白（BAX、BAK等），3类蛋白通过互作共同决定细胞凋亡的启动与否。生理状态下，BIM等促凋亡蛋白可直接结合并激活线粒体膜上的BAX、BAK，促使二者寡聚形成膜孔，引发线粒体通透化，最终介导细胞程序性死亡[11]。而肿瘤细胞会通过高表达BCL-2等促存活蛋白破坏这一平衡：过量的BCL-2会通过自身疏水沟槽特异性结合、扣押BIM等促凋亡蛋白，使其丧失激活BAX/BAK的能力，细胞凋亡通路持续受阻，为肿瘤增殖提供生存优势[12]。Venetoclax以BH3模拟的独特结合模式靶向BCL-2的蛋白互作界面，可竞争性占据BCL-2表面原本结合BIM的疏水热点区域，将被禁锢的促凋亡蛋白置换释放；游离的BIM随即激活BAX、BAK介导线粒体穿孔，重启凋亡程序，最终选择性诱导肿瘤细胞凋亡。Venetoclax的首次获批是基于一项针对CLL的Ⅱ期单臂临床试验[13]。该试验入组了106例携带17p缺失的复发/难治性CLL患者，结果显示由独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）高达80%[95%置信区间(CI）:71~87]，中位起效时间仅为0.8个月。根据Stilgenbauer等[13]的6年随访分析显示，中位随访70个月后，最佳ORR达到77%[21%完全缓解（CR）,49%部分缓解（PR）]，中位缓解持续时间（DOR）为39.3个月。根据FDA的药品说明书信息，在CLL/SLL（小淋巴细胞淋巴瘤）单药治疗试验中，遵循当前5周剂量爬坡方案（20 mg起始，每周递增至400 mg）并配合肿瘤溶解综合征（tumor lysis syndrome，TLS）预防和检测措施的患者，TLS发生率为2%，且未出现致死性事件。这些数据表明，venetoclax单药在携带17p缺失这一高危因素的复发/难治性患者中，不仅能够实现快速、深度、持续的肿瘤缓解，而且TLS风险在规范管理下可控，为该类预后较差的患者提供了疗效确切、安全性可管理的治疗选择。 同年，用于治疗干眼症的lifitegrast上市（表1）。它是基于细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）天然结合表位设计的竞争性PPI小分子抑制剂，靶向淋巴细胞功能相关抗原-1（lymphocyte function-associated antigen 1，LFA-1）αL亚基的Ⅰ结构域金属离子依赖性黏附位点（metal ion-dependent adhesion site，MIDAS），依靠配位作用、氢键与疏水堆积锚定蛋白平坦互作表面，与天然配体ICAM-1共享同一结合区域，通过空间占位效应直接阻断二者识别结合，同时将LFA-1锁定于低亲和力弯曲构象，阻止整合素构象活化，最终抑制T细胞与眼表上皮细胞黏附、免疫突触形成及促炎因子释放，实现阻断LFA-1/ICAM-1蛋白互作的抗炎效果[14]。Lifitegrast的疗效和安全性得到了多项Ⅲ期临床试验的支持。在OPUS-1研究中，lifitegrast达到了下角膜染色评分的主要客观疗效终点，证明了其与安慰剂相比在改善体征方面的优越性（P=0.0007）[15]；在OPUS-2研究中，lifitegrast进一步在主观症状上展现了显著获益，与安慰剂相比，治疗组患者在眼干症状方面有更大改善，治疗效应值为12.61（95%CI:8.51~16.70；P<0.0001）[16]；在SONATA研究中，lifitegrast组与安慰剂组均未发生严重眼部治疗相关不良事件（treatment-emergent adverse events，TEAEs），两组因TEAEs停药率分别为12.3%和9.0%，组间差异无临床意义[17]。 2020年，fostemsavir获批用于治疗多药耐药艾滋病患者（表1）。fostemsavir为口服前药，经体内磷酸酶水解产生活性代谢产物temsavir，作为靶向HIV-1包膜糖蛋白gp120（glycoprotein 120）与宿主CD4（cluster of differentiation 4）受体蛋白互作的别构型小分子PPI抑制剂[18]，temsavir特异性嵌入gp120 β20~β21发夹环下方高度保守的疏水空腔，该口袋局部与CD4天然结合的Phe43腔存在区域重叠，该结合模式不直接竞争性挤占CD4结合位点，而是通过空间束缚将gp120锁定于融合前闭合构象（state1），阻断CD4结合后触发的一系列蛋白构象重排，从根源上破坏gp120-CD4识别这一核心蛋白互作，进而阻止病毒黏附、侵入宿主CD4+T细胞，达到治疗的目的[19]。推动fostemsavir上市的核心证据，是一项名为BRIGHTE的关键性Ⅲ期临床试验[20]，该试验入组了371名“重度经治”的HIV感染者，他们被分为两个队列：随机化队列和非随机化队列，在随机化队列中，fostemsavir组病毒载量(log10 copies/mL)平均下降0.79，而安慰剂组仅下降0.17，差异显著（P<0.001），直接验证了该药基于gp120靶点的抗病毒活性。安全性方面，TEAEs停药的比例为7%，整体耐受性可接受。 针对Menin/KMT2A（lysine methyltransferase 2A）这一靶点，2024年FDA批准上市了revumenib，用于治疗复发或难治性伴KMT2A易位急性白血病，2025年FDA批准上市了ziftomenib，用于治疗复发或难治性核仁磷蛋白1基因（nucleophosmin 1，NPM1）突变型AML（表1）。KMT2A重排急性白血病中，KMT2A基因会与其他基因发生“重排”或“融合”，形成致癌的KMT2A融合蛋白，与Menin蛋白结合后，稳定地结合到染色质的特定位置（如HOX基因的启动子区域），导致HOX基因、MEIS1基因等关键靶基因持续、异常地高表达，阻碍细胞正常分化，使其停滞在幼稚的“干细胞样”状态，无限增殖，最终导致白血病[21−23]。Revumenib通过精确、高亲和力地占据Menin蛋白表面的KMT2A结合疏水口袋，从而物理性阻断致癌的KMT2A融合蛋白与Menin的结合，最终瓦解致癌转录复合物，达到治疗白血病的目的。Revumenib的临床疗效和安全性特征在关键AUGMENT-101试验中得到了系统验证[23]。在64例可评估疗效的成人患者中，完全缓解（CR）或伴部分血液学恢复的完全缓解（CRh）率为23.4%（95%CI:13.5~35.2；单侧P=0.0014），展现了具有临床意义的抗白血病活性，其标志性不良反应为分化综合征和QTc延长，但经规范检测和干预后总体可管理，因毒性而停药的比率低（4.8%）。NPM1突变型AML中，NPM1突变作为癌基因，通过直接结合KMT2A共同占据的特定染色质靶点并调节髓系祖细胞中的致癌基因表达来驱动白血病发生[24]。靶向Menin-KMT2A相互作用可破坏染色质位点的突变NPM1，从而阻断致癌功能。与revumenib治疗白血病的根本作用机制类似，ziftomenib会结合到Menin上的KMT2A结合位点，阻断Menin-KMT2A的相互作用，并阻断突变型NPM1的致癌活性，HOXA9和MEIS1表达下调，骨髓终末分化，达到治疗白血病的目的,尤其是针对NPM1突变和KMT2A重排这两种类型的白血病[25−26]。推动ziftomenib上市的核心研究是名为KOMET-001的关键性Ⅰ/Ⅱ期临床试验[25]，在92例可评估疗效的成人患者中，CR/CRh率为22%（95%CI:14~32；P=0.0058），其安全性特征以分化综合征为标志性不良反应，但经规范监测和干预后总体可管理，因毒性停药率低（3%）。 除了以上列举的已经上市的靶向PPI的经典小分子药物，此领域目前也有许多针对不同靶点的药物处于临床研究阶段。前文提到，p53-MDM2通路失衡会驱动肿瘤的进展，MDM2通常会在癌细胞中过表达，使p53被过度降解，导致p53的抑癌功能被持续压制。基于这一病理机制，靶向干预p53-MDM2相互作用能够恢复p53野生型肿瘤的抑癌活性，因此该调控策略在理论上极具吸引力。目前，多款结构优化、活性更强的MDM2抑制剂已进入临床开发阶段，其中APG-115、NVP-HDM201与KRT-232是当前研发热度较高的候选药物（表2）。APG-115由亚盛医药研发，其已经在多种类型的肿瘤中显示出抗肿瘤活性。目前已公布的、最有力的疗效数据主要集中在唾液腺癌和恶性外周神经鞘瘤等实体瘤中。在34例可评估疗效的p53野生型唾液腺癌患者中，APG-115单药治疗的ORR为14.7%[5例部分缓解（PR）]，疾病控制率（DCR）达94.1%[5例PR+27例病情稳定（SD）],76.5%的患者在随访期间观察到肿瘤缩小,中位无进展生存期（PFS）为9.3个月（95%CI:7.4~14.0）[27]。NVP-HDM201由Novartis公司研发，目前该药物正针对软组织肉瘤及晚期实体瘤开展Ⅱ期临床研究。KRT-232由KartosTherapeutics公司研发，是目前唯一正在临床评估治疗骨髓纤维化的MDM2抑制剂。目前，该药有两项Ⅲ期临床试验正在进行，分别针对未曾使用过JAK抑制剂的骨髓纤维化患者以及携带p53野生型的晚期或复发性子宫内膜癌患者，且均采用与ruxolitinib联合治疗的方案[28]。SAR405838、BI-907828的临床研究因疗效有限均已终止。 APG-2575是一种通过计算模型开发出来的口服生物可利用的BCL-2选择性抑制剂（表2），在血液恶性肿瘤的临床前模型中显示出强大的抗肿瘤活性[29]。目前，该化合物正作为单药或联合疗法，在多项临床试验中用于治疗不同类型的血液肿瘤。针对复发/难治性 CLL/SLL的Ⅰ期临床试验显示，在22例可评估疗效的患者中，APG-2575单药治疗的ORR为63.6%，且该药耐受性良好，未观察到TLS的发生[30]。 X连锁凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）是一类内源性的细胞凋亡负调节因子，其BIR（baculovirus IAP repeat）结构域会与介导内源性细胞凋亡的caspase-9结合，从而抑制凋亡[31]。Smac（second mitochondria-derived activator of caspases）作为XIAP-caspase-9内源性抑制剂，可通过与XIAP结合，释放被捕获的caspase-9，进而恢复并启动细胞凋亡程序[32]。研究人员通过深入分析Smac和XIAP-BIR3结构域之间相互作用的晶体结构，设计并开发出了一系列Smac模拟物[33]。LCL-161目前正在进行针对多发性骨髓瘤、骨髓纤维化、三阴性乳腺癌（TNBC）的Ⅱ期临床试验（表2）。针对骨髓纤维化的Ⅱ期临床试验显示，在50例可评估疗效的患者中，LCL-161单药治疗的ORR为30%，中位总生存期（OS）为34个月，未观察到细胞因子释放综合征的发生。Smac模拟物未来或许会成为骨髓纤维化患者的一种治疗选择。AT-406目前正在进行针对头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）的Ⅲ期临床试验（表2）。其与标准放化疗联合治疗高危局部晚期HNSCC患者的Ⅱ期临床试验结果显示，放化疗18个月后，AT-406组的局部区域疾病控制率为54%，显著高于安慰剂组的33%[比值比（OR）=2.69，95%CI:1.13~6.42,P=0.026]，联合用药的总体不良反应风险与安慰剂组相当[34]。上述结果表明抑制凋亡蛋白抑制剂是治疗HNSCC的一种新颖且具有前景的方法。 1.2   PPI界面分析 BCL-2的Bim结合位点由BCL-2的α螺旋形成的约250 Å2的宽浅疏水沟组成[35]，Bim BH3结构域两亲性α螺旋的疏水面填充在BCL-2界面中，在BCL-2上埋藏了1060Å2的可接触表面积，在Bim上埋藏了930 Å2的可接触表面积（如图1-A所示）。Bim BH3上4个保守疏水残基（I58、L62、I65和F69）的侧链插入到部分由BCL-2蛋白的保守残基形成的疏水袋中，构成了BCL-2与Bim BH3的关键疏水相互作用。 ICAM-1蛋白在生理条件下以同源二聚体形式存在。LFA-1的晶体结构显示出二核苷酸结合或罗斯曼折叠（Rossmann fold），其中1个中央疏水β片层被7个两亲性α螺旋所包围。LFA-1 αL I结构域“顶部”面上的一个浅凹槽承载着MIDAS，该凹槽与ICAM-1的第1结构域侧面结合，接触的ICAM-1 β链与凹槽平行，埋藏了共计1250 Å2的可接触表面积(如图1-B所示）。ICAM-1 β链C末端的Glu-34通过其酸性侧链与Ⅰ结构域MIDAS中的Mg2+离子形成直接配位[36]。 CD4结合到gp120的内部结构域、外部结构域以及桥联片层形成的凹陷中[37]，在CD4上埋藏了742 Å2的可接触表面积，在gp120上埋藏了802 Å2的可接触表面积（如图1-C所示）。gp120通过其多个不连续的区域与CD4的N端两个结构域（D1D2）结合，这些区域包括：来自V1/V2环的一个残基、环ℒD、β15-α3延伸段、β20-β21发夹结构、β23链以及β24-α5连接区。特别地，CD4的C''链与gp120的β15链以反平行方式形成一小段分子间β-折叠，这是稳定相互作用的关键结构特征之一。此外，CD4的Phe43侧链深深插入gp120内部由疏水残基围成的“Phe43”空腔中。 Menin是一个以α-螺旋为主的结构蛋白。MLL中的高亲和力基序MBM1与低亲和力基序MBM2和Menin结合。MBM1结合在Menin的大中央空腔中[38]，该主链采用“U”形构象，其核心是一个由MLL的第9至12位残基构成的β-转角（如图1-D所示）。该β-转角通过Phe9的羰基氧与Arg12的酰胺氢之间的分子内氢键得以稳定。MLL的Phe9、Pro10和Pro13侧链与Menin的疏水接触对二者的结合起着至关重要的作用。MBM2最有可能结合在MBM1结合位点附近，并提供额外的锚点，增强MLL与Menin的相互作用。 上述界面均具备明确的疏水核心区、关键热点残基以及可测定的埋藏面积，且在结构上形成可被小分子插入的“口袋”或“凹槽”。尽管拓扑结构各异，但它们都提供了可设计小分子配体的物理化学空间，是经过验证的PPI干预靶点，代表了小分子靶向PPI的重要机遇。 2 小分子调控蛋白互作的挑战 2.1   靶标筛选挑战 转录是蛋白质合成的第一个重要步骤，通常被称为基因表达的“分子开关”。转录因子可特异性结合基因组DNA序列并启动基因转录进程，以此实现对基因表达水平的调控[39]。其生物学功能依托蛋白-DNA、蛋白-蛋白相互作用共同介导实现[40]，一旦转录因子活性发生异常紊乱，便会深度参与多种疾病的发生与演进过程。因此靶向转录因子-蛋白相互作用也成为了一种有前景的治疗方案。靶向转录因子PPI通常受到以下限制：表面通常大（1500~3000Å2）而平坦，本质上是疏水性的，并且不存在酶活性位点中的深袋，这些特征都不利于小分子药物的设计[40]。Myc作为一种调控细胞生长与增殖的关键转录因子，其过表达与多种肿瘤的发生及恶性进展密切相关。由于蛋白表面缺乏明确的药物结合口袋，长期以来Myc被视为“不可成药”靶点。近年来，研究者围绕Myc/Max异二聚化、BET抑制剂及纳米抗体等策略展开了广泛探索，并取得了一定突破。Myc的致癌活性严格依赖其与Max形成异二聚体，因此，靶向该二聚化界面已成为干预Myc功能的重要策略[41]。围绕这一思路，目前已筛选得到两类作用模式截然不同的小分子先导化合物：一类直接结合Myc的bHLHZip结构域，竞争性解离Myc/Max异二聚体，代表分子为MYCMI-6；另一类通过稳定Max同源二聚体,间接消耗游离Max,从而阻断Myc结合伴侣，典型化合物为KI-MS2-008。二者均具备抗肿瘤候选药物开发价值，可有效抑制Myc依赖型肿瘤细胞增殖。针对MYCN扩增神经母细胞瘤细胞，MYCMI-6的IC50为2.5~6 μmol/L[42]；针对外源性c-Myc修饰的P493-6B细胞，KI-MS2-008的IC50达2.2 μmol/L[43]。然而，上述小分子药物的体内外功效仍较为有限，其药效学指标多维持在微摩尔级别，这与Myc/Max二聚化界面较大（如图2-A所示）、难以高亲和力干预密切相关[44]。此外，大量转录因子的动态灵活性导致结合域可能保持非结构化，直到其结合伴侣（无论是特定DNA基序还是蛋白质）出现[45−47]。转录因子还具有大量的本质无序区域（IDR），这些区域在天然功能状态下不采用折叠构象，无法通过单个3D结构充分描述[48−49]。 动态交互通常被称为模糊交互[50]。动态蛋白互作由于其瞬时性、异质性和无序性，结构难以表征。在炎症和肿瘤（如恶性间皮瘤）中，细胞外的完全还原型HMGB1（frHMGB1）会与趋化因子CXCL12形成异源复合物（frHMGB1•CXCL12）。这个复合物通过激活CXCR4受体，协同促进炎症细胞的募集和肿瘤进展[51]。因此，破坏这个复合物的形成，被视为一个极具潜力的抗炎和抗肿瘤策略。与传统的、具有明确三维结构的PPI不同，frHMGB1•CXCL12是一个典型的“模糊复合物”（如图2-B所示）。HMGB1的酸性IDR即使在与CXCL12结合时，依然保持高度的构象灵活性[52]。并且，HMGB1的酸性IDR并不具有一个单一的结合位点。相反，它像一个“结合云”（binding cloud），其内部存在多个近乎相同的、动态分布的结合位点，能与CXCL12的同一表面形成多价相互作用。正是以上这种动态、模糊的本质，给药物开发带来了独特的挑战，它没有一个固定的构象供小分子去“锁定”，因此很难设计出能与之紧密结合的分子。目前已经有数种小分子化合物被报道能够靶向HMGB1，包括甘草酸、水杨酸衍生物（如二氟尼柳）和双羟萘酸等，这些分子通过直接结合HMGB1,在一定程度上干扰其与CXCL12的异源复合物形成与下游趋化活性。然而，这些化合物的结合亲和力普遍较弱，解离常数（Kd）介于150 μmol/L至15 mmol/L之间，尚未达到传统药物开发所需的纳摩尔级水平[53−55]。 因为蛋白质复合物是动态实体，它们在特定时间和位置在细胞内结合和分解以执行特定任务[56]，所以在靶向多元复合物蛋白互作时，也会面临与动态蛋白互作相似的困难，研发人员不能根据单一的静态结构去进行药物设计。RAF蛋白是RAS-MAPK信号通路的核心，该通路控制着细胞的增殖、分化和存活。HSP90-CDC37分子伴侣系统对RAF蛋白（特别是CRAF和某些致癌BRAF突变体）的正确折叠和功能维持至关重要[57]，CRAF的异常激活是肿瘤的驱动因子，阻断HSP90-CDC37-CRAF的互作，为肿瘤治疗提供了新的思路。Garcia-Alonso等[58]阐明了HSP90-CDC37-CRAF复合物的结构，在这个复合物中，CRAF的激酶结构域处于部分未折叠状态。它的N-叶像一个“线头”一样，穿过HSP90二聚体的中心，被分子伴侣“保护”起来。CDC37蛋白一方面作为“桥梁”，连接HSP90和CRAF；另一方面，它通过一个特定的HxNI基序，模拟了CRAF自身的N-叶结构，与CRAF的C-叶结合，防止其错误折叠或过早激活。研究通过微秒级的原子模拟进一步揭示，这个复合物具有巨大的构象动态性（如图2-C所示）。这也是靶向RAF1-CDC37-CRAF互作的核心挑战，药物分子想要“锁定”一个静止的靶标，面对的却是一个不断“晃动”的靶标，这大大增加了设计难度。并且这些蛋白间的作用往往是瞬时和多价的，这种复杂性使得难以通过破坏单一相互作用来彻底阻断其功能。 2.2   分子设计挑战 与传统酶、受体靶点不同，多数蛋白互作靶点不存在内源性小分子配体，缺少可供优化的天然先导骨架，极大增加了活性分子的发掘难度。同时，PPI界面独特的拓扑特征进一步放大了该开发瓶颈：互作界面通常含有高度疏水性残基，缺乏与已知小分子药物理化性质兼容的明确空腔。为解决该类筛选难题，目前已经有大量研究方法被开发并应用于PPI调节剂的识别。高通量筛选（HTS）的成功取决于是否包含假定命中化合物。传统的高通量筛选库主要由符合“Lipinski五规则”的分子构成，这些分子相对小巧、刚性强，而许多PPI具有更高的分子量和疏水性，与库的适配性差。为应对此问题，虽已开发出多样化的“PPI调节剂库”，但筛选效率低下，更严峻的是，泛测定干扰化合物累积比例高，极易在生化检测中产生假阳性信号，后续结构优化时往往完全失效[59]。 并且HTS不适用于表面存在不连续热点的界面，基于片段的药物设计（fragment-based drug design, FBDD）正好解决了此问题。这是因为FBDD所使用的片段分子尺寸小，其结合行为很少受结合口袋形状和性质的限制。更重要的是，已有研究表明，PPI界面上的热点残基与片段分子的结合位点在空间上存在显著重叠——片段倾向于优先占据那些对结合自由能贡献最大的热点区域，这使得FBDD能够以远高于传统HTS的命中率，在平坦且分散的表面上精准“锚定”关键作用位点，从而为后续先导化合物的优化提供坚实起点[60]。此外，片段因尺寸微小，还可作为分子探针用于探测隐蔽的变构位点，为难以靶向的PPI界面提供间接调控的可能路径。临床成功案例（venetoclax、sotorasib）及超过10种临床在研药物已充分验证了该策略的有效性。然而，FBDD在PPI调节剂筛选中同样受制于其固有瓶颈——片段命中物极弱的初始亲和力（微摩尔至毫摩尔级），这一根本局限在后续研发中引发了双重困境：其一，弱结合信号的识别须依赖SPR、NMR或ITC等高灵敏度生物物理技术，这对设备配置和蛋白样品的纯度与稳定性提出了严苛要求，显著抬高了实验门槛与运行成本；其二，过低的起始活性迫使研发团队经历更多轮次的“设计—合成—测试”迭代，方能将弱结合的片段逐步转化为高活性的先导物，这不仅导致化合物合成总量、时间投入及人力成本均高于传统HTS流程，而且每一步优化均伴随着结合构象重排或活性丧失的风险，进一步加剧了转化的不确定性[61]。但不可否认的是，在各类PPI药物发现技术中，FBDD是目前产出上市药物与临床候选分子最多、产业化价值最高的技术路径。 与FBDD的实验驱动模式不同，基于配体的虚拟筛选（LBVS）与基于结构的虚拟筛选（SBVS）以计算模拟为核心[62]，作为低成本辅助工具被普遍用于压缩候选分子范围，但受PPI无保守配体、复合物构象动态多变等因素影响，虚拟筛选的预测精度与适用性也存在明显短板。 3 展　望 靶向转录因子、动态蛋白及多元蛋白复合物等PPI靶标，其核心挑战已不再局限于传统意义上的“无口袋”或“浅口袋”问题，而是上升为对靶点固有动态性的深度认知与有效干预。这些挑战也从根本上催生了PPI调控领域研究范式的转型：药物设计不再追求“锁定”某一个固定构象，而是转向对整个动态构象集合的精准操控。这一转型的实现，依赖于从靶标识别、分子发现到调控模式创新的全流程革新。 在靶标识别环节，传统的X射线晶体学与冷冻电镜单颗粒分析虽能提供高分辨率的静态结构，却难以捕捉PPI复合物在溶液中的构象异质性与时间依赖性变化。为突破这一局限，增强采样分子动力学模拟通过对反应坐标施加偏置势能，显著提升了蛋白质构象空间的采样效率，使得研究者能够在原子水平上描绘靶点的完整构象景观，识别那些仅在特定构象子态中瞬时暴露的隐蔽口袋与动态热点残基[63]。在此基础上，DynaPIN等开源工具可从分子动力学轨迹中提取动态界面指纹，基于溶剂可及性识别在模拟过程中持续暴露的界面残基——这一“持续性”标准弥补了静态模型仅凭空间邻近性判定热点残基的不足，为后续分子发现提供了更精准的靶标定义[64]。 在分子发现环节，DNA编码化合物库（DEL）技术凭借其超大的化学空间覆盖能力和高效的亲和筛选模式，为PPI调节剂的发现提供了强有力的工具。DEL将小分子共价连接至DNA条形码，使整个库（可达1×105~1×1012个成员）在单管中完成亲和筛选，仅需微克级靶蛋白和数日即可完成[65]。该技术尤其擅长靶向PPI这类平坦、浅表结合表面的挑战性靶点，例如针对转录因子TEAD-YAP的PPI界面，研究者利用色氨酸富集的聚焦DEL（仅8112个成员）成功发现了能够抑制CTGF转录的PPI抑制剂[66]。更为重要的是，DEL已被成功应用于靶向构象动态的挑战性蛋白——Z-α1-抗胰蛋白酶（Z-α1-AT）[67]。这些进展表明，DEL技术不仅能够有效应对PPI界面平坦、缺乏深口袋的结构挑战，还具备靶向动态构象状态的独特能力，已成为PPI调节剂发现领域中不可替代的核心技术之一。 在调控模式创新环节，新兴策略正在从根本上重新定义“小分子药物”的能力边界。传统的PPI抑制剂依赖高亲和力占据靶蛋白的活性界面来“阻断”结合，但这一模式在面对平坦、动态的PPI靶点时往往力不从心。而蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）作为一种“事件驱动”的催化型降解剂，可循环介导多个靶蛋白的降解，因此可在极低浓度下发挥作用，且其降解活性不依赖于对靶蛋白的高亲和力持续占据，从而绕开了传统抑制剂在动态PPI靶点上面临的构象稳定性难题[68]。分子胶降解剂则通过重塑E3泛素连接酶（如CRBN）的表面拓扑结构，诱导靶蛋白与E3连接酶之间形成非天然的PPI，实现对靶蛋白的选择性泛素化与蛋白酶体降解[69]。这一机制的关键优势在于：分子胶不要求靶蛋白自身具备传统的药物结合口袋。此外，近年来出现的非降解型分子胶则通过稳定瞬时PPI来调控蛋白复合物的装配与信号传导，在保留蛋白功能的同时实现信号通路的精细调控，为剂量敏感或构象复杂的靶点提供了更具可控性与可逆性的干预手段[70]。 未来，随着多学科技术的持续迭代与深度整合，动态PPI的调控机制将被进一步阐明，各类新型调控技术的优势也将充分释放，有望推动PPI靶向药物研发走向精准化、动态化与多元化，为复杂难治性疾病的靶向治疗提供更广阔的应用前景。 参考文献： [1] Camps-Fajol C, Cavero D, Minguillón J, et al. 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