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大会由扬州市人民政府主办，同写意专业策划，以“打造生物医药新质生产力”为主题，邀请众多行业领袖和先锋人物一起取势明道，就如何打造中国医药新质生产力，面向未来创新药如何立项，资本寒冬下的创新药BD与出海，GLP-1&小核酸药物以及抗体药的质量与生产四大主题展开深度研讨，为行业发展提供方向性指引。在“转型三部曲”的终章，去年正式剥离仿制药业务的诺华，开始加速在创新产品上的跑马圈地。核药Pluvicto撑起抗肿瘤的大旗之后，这家药企的故事，也眼看在肾病领域延续。4月15日，在世界肾脏病学大会上，诺华公布了Fabhalta（iptacopan）治疗IgAN患者的III期研究的中期分析结果。数据显示，iptacopan能有效降低患者的尿蛋白水平，有望成为首个针对替代补体途径的IgAN治疗药物。近来，IgAN赛道新药获批、高额并购吸引着制药界的关注，并显示出逐渐火热的苗头。但不明确的发病机制，以及并不能说“卖”得很好的首款新药，给这片潜在蓝海蒙上了一层雾霾。诺华有意要带领行业跨进一步。去年，IgAN药物开发明星公司Chinook被浑水做空不到一个月，诺华便宣布以高达35亿美元的价格将其收购。1月，随着关联Biotech信瑞诺医药的卖身，诺华完整拥有了一系列IgAN在研管线。基于这些底气，眼下，诺华正发起对IgAN市场的抢滩。它透露，已经成功获批过一次的首创新药iptacopan，第二项适应症剑指IgAN。这是一个不断扩大的蓝海市场。不过，置身其中的不只有成为纯粹创新药企的诺华。一出好戏，呼之欲出。1“自带管线的药物”此次公布的III期APPLAUSE-IgAN研究，旨在评估iptacopan治疗原发性IgAN成人患者的疗效和安全性。研究的主要终点，是第9个月时通过尿蛋白/肌酐比值评估的蛋白尿水平变化，以及24个月内的年化总肾小球滤过率斜率。结果显示，与安慰剂组相比，iptacopan组患者的蛋白尿水平减少了38.3%。诺华表示，蛋白尿的减少是一个“越来越被认可的”替代指标，与患者的肾衰竭进展相关，并已被用作支持IgAN药物加速批准的临床试验终点。通过此替代终点，FDA已经加速批准了Calliditas Therapeutics的Tarpeyo和Travere Therapeutics的Filspari在IgAN中的应用。基于中期分析的积极结果，诺华已向FDA申请加速批准iptacopan用于治疗IgAN患者的补充新药申请（sNDA），且已获FDA优先审评。若获批准，该药物将成为第一款专门针对替代补体通路的IgAN疗法。在去年10月披露的数据中，iptacopan就展现出了优越性，ODDO BHF的分析师更是用“完美无瑕”盛赞该药物在研究中的表现。当时，分析师们表示，由于iptacopan在IgAN和其他肾脏、血液疾病方面中的前景，其具有成为“自带管线药物（pipeline in a pill，PiP）”的潜力。Iptacopan是诺华开发的一款针对替代补体通路的补体因子B（CFB）抑制剂，于2023年12月获FDA批准上市，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人患者，成为该领域首个口服单药疗法。今年3月，EMA人用药品委员会（CHMP）也建议授予iptacopan的上市许可，用于患有溶血性贫血的成人PNH。与阿斯利康的补体抑制剂Soliris（eculizumab）和Ultomiris（ravulizumab）相比，iptacopan的口服疗法在给药方式上具有优势，阿斯利康的药物则是通过注射或输液方式进行给药。Iptacopan简介，图源：诺华官网Iptacopan曾被Evaluate列为10款值得关注的潜在重磅疗法之一，部分原因就在于该疗法具有治疗多种适应症的潜力。上述适应症之外，Iptacopan目前也在临床阶段探索其他领域的治疗可能，包括C3肾小球疾病（C3G）、免疫复合物膜增殖性肾小球肾炎（IC-MPGN）和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）等补体介导疾病。去年12月，诺华公布该疗法用以治疗C3G患者的APPEAR-C3G临床III期研究数据。与安慰剂相比，接受iptacopan治疗6个月的C3G患者蛋白尿显著减轻。目前尚未有疗法获批用以治疗C3G。至于IgAN，APPLAUSE-IgAN仍在进行中，以检验iptacopan延缓疾病进展的能力。为此，研究者将考量24个月内的年化总肾小球滤过率（eGFR）斜率。这些结果预计将于明年公布。Jefferies的分析师估计，该药的峰值销售额可能达到36亿美元。iptacopan在研，图源：诺华官网240余年“肾病”史诺华与肾病的渊源可追溯到40年前。1983年，FDA批准环孢素（也称环孢素A或环孢多肽A等）用于临床肾移植。这款开创了免疫抑制治疗新时代的产品，最初发现于山德士（诺华公司前身之一）的实验室，如今已被广泛应用于肾脏疾病、器官移植和自身免疫性疾病等治疗中。尽管上市已久，且面临众多仿制药的竞争，根据诺华的财报，环孢素在2022年仍带来3.1亿美元的营收。诺华在肾病领域管线布局但平心而论，环孢素之后的很长一段时间内，诺华管线中并未见到有关肾病研究的身影。近年来，诺华有意扩大对肾病的投入，“心血管、肾脏及代谢疾病”也跃至该公司现阶段聚焦的四大核心领域之一（其他的是免疫学、神经疾病与肿瘤学）。除了紧锣密鼓的筹备iptacopan的相关研究，与其他MNC一样，诺华也在重金买资产。今年伊始，诺华宣布全资收购信瑞诺医药，后者拥有2个处于III期临床的IgAN管线：atrasentan和zigakibart。其中，atrasentan正在全球开展III期试验，中期分析结果积极。Atrasentan是一种强效高选择性内皮素A（ETA）受体拮抗剂，拟用于治疗IgAN患者。36周中期分析显示，研究达到了主要疗效终点，即与安慰剂相比，IgAN患者中的蛋白尿具有统计学意义的显著减少；安全性与先前报告的II期AFFINITY研究IgAN队列的数据一致。根据中期蛋白尿终点分析的结果，诺华计划于今年向FDA提交申请，以期atrasentan在美国得到加速批准。Zigakibart（BION-1301）也已启动III期MRCT研究。这些进展意味着，诺华已手握多款临近商业化的IgAN新药，未来将有望改变IgAN药物的市场格局。2023年财报显示，诺华全年实现营收454亿美元，同比增长10%。其中，在美国和欧洲上市不久的放射配体疗法创新药物Pluvicto，2023年销售额达到9.8亿美元，同比暴涨约261%。某种程度上，诺华已成为潜力无限的“核药”代名词，但大厂头顶的“专利悬崖”乌云也很难挥去。刚成为创新“完全体”的诺华表现不错，同时，因分拆完山德士后利润率骤跌也是不争的事实。到2026年，失去多款药物的独家专利的诺华，还可能损失近百亿美元。在果断舍弃ADC大盘后，诺华确实需要寻找更多潜在的可能性。以IgAN为代表的肾病领域，无疑成为这家药企的掘金之地。3隐秘蓝海的角逐者前几天，福泰制药和Alpine一笔49亿美元的收购，在IgAN这条隐秘的蓝海赛道的水面砸出巨大声响。这笔交易的重点产品，是一款自免药物povetacicept (ALPN-303)，在II期针对IgAN试验中，显示出了同类最佳的潜在疗效，有望在2024年下半年进入III期临床。IgAN是最为常见的一种原发性肾小球疾病，每年全球每百万成年人中，约有25人被新诊断为IgAN。援引弗若斯特沙利文的数据，全球IgAN治疗药物市场预计从2020年的5.67亿美元，增至2025年的11.96亿美元，2020年至2025年复合年增长率达16.1%，2025年全球IgAN患者总数将达到近1000万人。从市场格局看，全球仅Nefecon、Sparsentan以及盐酸地拉卓（日本）获批治疗IgAN。Sparsentan由Travere开发，2023年2月获得FDA加速批准，成为首个IgAN非免疫抑制疗法。Nefecon则是全球首个IgAN靶向治疗药物，于2021年12月获得FDA批准，现已成为首个同时被FDA、EMA、NMPA三大药监机构批准用于治疗IgAN的创新药物。Nefecon在上市首年销售额达3680万美元，2023年销售额破1亿美元。可能是由于IgAN在美国属于罕见病，Nefecon的商业化成绩算不上亮眼。不过相较于仅有13至15万名患者的美国，国内IgAN患者规模则要大得多。目前，我国预计有260到430万左右潜在IgAN患者。照此说，Nefecon或将在我国获得新的增长点。参赛选手逐渐集聚。与Calliditas签订独家授权许可协议的云顶新耀，自然是跑在第一名的选手，拥有在大中华地区、新加坡、韩国开发以及商业化Nefecon的权利。由荣昌生物开发，曾在红斑狼疮治疗的临床研究中取得成功的泰它西普，去年在IgAN中的II期临床研究中也取得了阳性结果，用药24周后，患者尿蛋白水平较基线下降了49%。作为国内首个进入临床阶段的MASP-2单抗，康诺亚的CM338也显示出对肾组织C3、C4、IgA沉积有良好的抑制作用。另外，恒瑞医药、创胜集团、麦济生物等药企也有相关产品处于临床在研阶段。逐渐繁荣之余，IgAN药物研发市场也受到了不少负面消息的冲击。去年8月，刚获得FDA批准仅半年的Sparsentan，在跟厄贝沙坦（Irbesartan）“头对头”的较量中，错过了III期研究的次要终点；10月，另一家明星公司Omeros披露，靶向补体系统MASP-2的单抗Narsoplimab（OMS721）治疗晚期IgAN的III期临床（ARTEMIS-IGAN）失败，并终止这一产品在IgAN适应症的开发。这片蓝海之所以“隐秘”，自然是因为存在着不少未知。不过，探索的过程中总会经历各种挑战，比如安全性、有效性、可生产性甚至药物经济学等的疑问或困难，技术总会在这个过程中得到进一步的迭代，成功会为勇敢者加冕。期待越来越多新靶点、新技术的探索，揭开IgAN的神秘面纱。参考文章：1、Novartis touts surrogate endpoint win, nabs priority review for Fabhalta in IgAN；fiercepharma2、355亿巨额并购，IgA肾病赛道起风了；氨基财经3、对话韩照中博士：不意外的IgA肾病III期失败，我们从中学到什么？；同写意更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

关注并星标CPHI制药在线       4月10日，Vertex Pharmaceuticals（福泰制药） 和Alpine Immune Sciences共同宣布，两家公司已达成最终协议：Vertex将以每股65美元的价格收购Alpine，总价约49亿美元现金。该交易获得了Vertex和Alpine董事会的一致批准，预计将于本季度晚些时候完成。       此次收购将为Vertex带来什么？       Alpine公司成立于2015年，公司致力于Fc融合蛋白、细胞治疗、单克隆抗体等免疫疗法的开发。公司通过改善天然的IgSF或TNFSF / TNFRSF蛋白的活性，将它们转化为具有增强结合多个靶标能力的候选药物，并应用于癌症、自免和炎症性疾病的治疗。       Alpine核心产品povetacicept (ALPN-303) 是一种高效的B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）双拮抗剂。BAFF属于肿瘤坏死因子（TNF）配体超家族的一种细胞因子。APRIL也是一种TNF成员，研究发现自免疾病患者APRIL mRNA的表达水平明显高于正常人。       通过II期临床研究发现，povetacicept在 IgA肾病（IgAN）方面显示出了同类产品中最佳的潜在疗效，预计今年下半年将启动III期临床研究。       通过此次收购，Vertex将会切入IgA肾病领域，而这是一个巨大的尚未被满足的市场。       被巨头看中的金矿       免疫球蛋白A（IgA）肾病是全球最常见的原发性肾小球肾炎，也是一种严重的进行性自身免疫性肾病，是导致慢性肾病（CKD）和肾功能衰竭的主要病因。IgA肾病进展会伴发肾小球硬化、肾间质纤维化、蛋白尿和高血压等。其中50%的IgA肾病患者在30年内会进展为终末期肾病（ESRD）。ESRD的标准治疗是透析或肾移植，尚无针对性治疗药物，严重影响患者生活质量。       IgA肾病在东亚人群中的发病率最高。一项跨国研究的系统回顾表明，IgA肾病全球总体人口发病率至少为2.5/10万，并且发病人群呈现较大地域差异。2022年，美国IgA肾病患者人数在6.3万至27.3万不等，而中国患者人数最高突破290万。弗若斯特沙利文的报告预测，2030年全球IgA肾病患者总数或将达到1020万人（包括中国240万人）。全球IgA肾病治疗药物市场预计将从2020年的5.67亿美元增至2025年的11.96亿美元，复合年增长率达16.1%。       尽管患者群体规模庞大，但目前针对IgA肾病的获批药物仅两款，分别为云顶新耀/Calliditas的布地奈德迟释胶囊（耐赋康，TARPEYO）及TRAVERE公司的司帕生坦片（TRAVERE）。       因此，IgA肾病领域存在巨大的未满足需求，这也是药企重金入局的原因。       诺华等重金入局，IgA肾病在研新药蓄势待发       作为竞争格局较好的自免适应症，IgA肾病吸引到一众药企关注。2023年6月，诺华以35亿美元收购肾病专科公司Chinook Therapeutics，该公司核心产品有两款：一款处于III期临床阶段的内皮素A（ETA）小分子拮抗剂atrasentan，另一款是抗APRIL单克隆抗体zigakibart，两者均拟用于治疗IgA肾病。       在III期ALIGN研究中，评估了atrasentan对比安慰剂用于肾功能进行性丧失风险的IgA肾病患者的疗效和安全性。研究主要终点为36周时，患者蛋白与肌酐浓度比（UPCR）较基线的变化，次要终点包括136周肾小球滤过率（eGFR）较基线的变化，以及安全性和耐受性。期中分析结果显示，与安慰剂组相比，atrasentan治疗组展现出具有统计学意义和临床意义的蛋白尿减少，安全性与既往研究一致。诺华计划在2024年递交atrasentan的上市申请。       zigakibart是一种结合并阻断APRIL的新型人源化单克隆抗体，通过阻断APRIL与其受体的作用，耗竭降低致病性半乳糖缺陷型IgA1(Gd-IgA1)的产生，并阻断致病性免疫复合物的生成，潜在改变IgA肾病的治疗进程，目前处于临床II期阶段。       在中国，智康弘义研发的ETA小分子拮抗剂SC0062，正在开展针对IgA肾病和糖尿病肾脏病的II期临床研究。另外国内的荣昌生物（泰它西普）、康诺亚（cm-338）等公司也在IgA肾病领域有所布局。       从目前研发进展来看，近几年将是IgA肾病领域临床爆发的重要阶段，全球IgA肾病市场广阔且竞争格局较好，是值得关注的潜力赛道。       参考来源：       1. Micaela Gentile, Luis Sanchez-Russo, Lendoardo V. Riella, et al.Immune abnormalities in IgA nephropathy. Clinical Kidney Journal. 08 Feb, 2023. Sfad025.       2. Evans LS, Lewis KE, DeMonte D, et al. Povetacicept, an Enhanced Dual APRIL/BAFF Antagonist That Modulates B Lymphocytes and Pathogenic Autoantibodies for the Treatment of Lupus and Other B Cell-Related Autoimmune Diseases. Arthritis Rheumatol. 2023.       3. https://www.calliditas.se/en/fda-grants-calliditas-therapeutics-accelerated-approval-of-tarpeyo-budesonide-to-reduce-proteinuria-in-iga-nephropathy-3927/.   【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~