Viltolarsen

RNA疗法技术创新与治疗应用年度发展态势 杨若南，施慧琳，王 琼，张永娟，孙迟临，李祯祺* （中国科学院上海生命科学信息中心，中国科学院上海营养与健康研究所，上海200031） 摘 要：随着化学修饰技术、递送技术的协同创新突破，以小核酸药物与mRNA药物为代表的RNA疗法领域正快速迈向临床转化与应用拓展的新阶段，并迅速崛起为全球生物医药创新的核心前沿。本文系统梳理分析了2025年RNA疗法在技术、基础和临床研究及产业化方面的研究进展，研判未来发展趋势，并提出未来重点方向。研究发现，序列设计、化学修饰技术与递送系统不断优化演进，向精细化、智能化与多器官递送发展，人工智能赋能显著提升研发效率与精准度。同时，对RNA疗法作用机制、治疗策略及新兴技术潜力的不断深化与探索，共同推动RNA疗法在临床应用上从遗传病、传染病等向癌症、心血管疾病等慢性病延伸，产业规模进一步扩大，而中国正成为关键技术发源地。 关键词：RNA疗法；小核酸药物；mRNA疫苗/药物；递送技术     RNA疗法主要是指以RNA为活性成分，通过调控基因表达或补充功能性蛋白等发挥治疗作用的疗法，其理论突破催生了RNA药物的诞生。依据分子大小的不同，RNA药物目前主要可分为小核酸药物和大分子RNA药物，小核酸药物通常由15-30个核苷酸组成，包括单链或双链结构。从作用机制来看，小核酸药物可细分为作用于基因调控层面的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）、小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）、微小RNA（microRNA，miRNA）、小激活RNA（small activating RNA，saRNA）等，以及直接靶向蛋白质的适配体（aptamer）。小核酸药物通过碱基互补配对结合靶标RNA或DNA，通过不同机制精准调控基因表达。与小分子、抗体等传统药物相比，此类药物具有高度特异性，可通过序列设计靶向传统药物难以触及的致病基因，在mRNA层面实现精准调控，目前已广泛应用于遗传病、肿瘤、病毒感染及代谢性疾病等领域。大分子RNA药物目前主要包括信使RNA（messenger RNA，mRNA）和环状RNA（circular RNA，circRNA）。mRNA通过在细胞内被核糖体翻译，直接指导合成治疗性蛋白或抗原，用于疫苗开发具有快速设计与生产、灵活快速应对病毒变异等优势。新兴的环状RNA因其独特的闭合环状结构，稳定性与持续表达潜力较线性RNA更优。经工程改造的circRNA不仅可实现蛋白质翻译，还可作为miRNA海绵、蛋白质支架或免疫传感器配体，参与基因调控、信号转导和免疫激活，展现出作为疫苗与治疗药物的多重应用前景（图1）。 图1  RNA疗法研发体系图 早期RNA分子因体内稳定性差、递送效率低和天然免疫原性较强等核心挑战而发展缓慢。近年来，随着基础研究的不断深入、关键技术的不断突破、临床转化与产业化进程的持续加速，该领域步入产业化爆发阶段。截至2025年，全球已有23款小核酸药物获批，其中ASO药物13款、siRNA药物8款、RNA适配体药物2款。此外，还有多款用于新冠病毒及呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）感染的mRNA疫苗获批上市。其中，2025年全球获批上市的siRNA药物2款，ASO药物1款。1 RNA疗法的技术创新进展     RNA药物在开发过程中面临一系列固有挑战：其在体内容易被核酸酶快速降解，因分子本身携带负电荷而难以跨越细胞膜屏障，且易引发不必要的先天免疫反应。为系统克服这些瓶颈，需对RNA序列与结构进行理性设计，从源头优化其功能特性；进一步，进行核苷酸的骨架、核糖或碱基的化学修饰，以显著增强其稳定性、降低免疫原性并改善其药代动力学行为；最后构建高效低毒的递送系统，以保护RNA分子、协助其进入靶细胞，并实现组织特异性递送。1.1 序列结构设计精细化，AI驱动理性设计突破     序列结构设计是RNA药物发挥疗效的关键，针对不同类型RNA药物的作用机制，其设计策略也存在显著差异。小核酸药物的序列设计是其靶向作用的基础，核心在于通过精确的碱基配对实现对目标RNA的高特异性和高亲和力识别，从而决定治疗活性与脱靶风险。而mRNA药物的序列设计主要通过优化编码区和非翻译区来调控蛋白质表达水平、分子半衰期及免疫原性。例如，针对疫苗应用，可保留适度免疫刺激性以增强免疫应答；用于蛋白质替代治疗时，则需实现高效、持久且安全的蛋白质表达，已有研究证实优化mRNA非翻译区元件能显著提升蛋白产量[1]。同时，由于序列较长的mRNA通常免疫原性较高，需最大限度降低免疫激活。在此基础上，新兴的环状mRNA凭借闭合环状结构展现出优于线性mRNA的稳定性和更低的免疫原性。然而，传统环状mRNA缺乏5′端帽子结构，主要依赖内部核糖体进入位点（IRES）启动翻译，效率受限。针对这一瓶颈，日本名古屋大学的研究人员通过共价或非共价两种方式引入m7G帽结构，使环状mRNA的翻译效率较使用IRES序列提升了200倍，且该技术与化学修饰兼容，进一步减少了免疫刺激效应[2]。     随着对核酸结构与功能关系认知的深入，序列设计已从早期的经验依赖和规则驱动，进入人工智能（AI）驱动的理性设计阶段，有望解决传统设计过程繁琐、效率低下的问题，生成式模型在mRNA优化与ASO靶点筛选中成效初显。北京衡昱生物与美国麻省理工学院联合开发的生成式AI驱动平台GEMORNA，可进行mRNA序列的定向设计与优化，有效兼顾其翻译效率与稳定性[3]。原中国科学院上海免疫与感染研究所（现上海药物研究所）也推出了AI辅助设计平台mRNAdesigner，降低了设计门槛[4]。针对小核酸药物，eSkipFinder[5]和ASOptimizer[6]分别解决了外显子跳跃ASO设计和高效靶点筛选的需求。然而，现有AI工具在跨靶点泛化能力、协同优化方面仍显不足，且对非编码区调控元件的系统性设计规则尚未建立。未来构建可解释、可迁移的智能设计平台，是技术突破的重点方向。1.2 化学修饰技术持续优化，从稳定性提升到智能化调控     化学修饰对优化ASO、siRNA、mRNA和适配体的稳定性、特异性、安全性和疗效至关重要。目前的修饰类型主要包括：①磷酸骨架：硫代磷酸酯（PS）和磷酸二氨基吗啉代寡核苷酸（PMO）等；②核糖：2′-O-甲基（2′-OMe）、2′-氟（2′-F）、2′-甲氧基乙基（2′-MOE）等；③碱基：假尿苷（Ψ）、N1-甲基假尿苷（m¹Ψ）及5-甲基胞嘧啶等；④末端：5′端加帽和3′端修饰；⑤偶联化合物：N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）、抗体、脂质、肽等。不同RNA药物需依据作用机制和序列组成进行独特修饰。     目前的小核酸药物的化学修饰主要集中在2′‑OMe、2′‑MOE、2′‑F等2′‑糖环修饰和硫代磷酸骨架，以及对特定分子的共价共轭。此外，具有独特构象调控作用的修饰，如锁核酸与解锁核酸为药物设计提供了更精细的调控手段。近年来，通过化学修饰技术实现小核酸药物的靶向智能化与响应动态化成为新的方向之一。利用pH、酶或光等环境敏感连接子构建前药型寡核苷酸，可实现病理微环境选择性激活，显著降低了脱靶效应，提高了药物的可控性和安全性。例如，德国明斯特大学等机构开发了一种基于光控的磷二胺吗啉寡核苷酸嵌合体，在活体斑马鱼胚胎中实现了对目标蛋白表达的精确光诱导[7]。北京大学开发了一种酶响应型环状ASO，仅在肿瘤细胞高表达的NQO1酶激活下释放线性ASO，促进靶标RNA降解[8]。然而，这种微环境响应型动态调控仍面临体内复杂微环境中响应元件的激活精准度不足，以及前药释放动力学与治疗窗的匹配难题等核心挑战。     mRNA、circRNA等可翻译RNA的化学修饰旨在精准平衡稳定性、翻译效率与免疫原性。目前，碱基修饰是其提升成药性的主流策略，尤以Ψ及其衍生物m¹Ψ最为关键，它们已成功应用于上市mRNA疫苗。这些修饰能有效逃避天然免疫识别并大幅提升翻译效率，近期研究进一步揭示了其免疫逃逸机制，如有研究揭示Ψ修饰能改变RNA构象使其免于被溶酶体核酸酶切割，且避免被TLR7/8免疫受体识别，从而实现免疫规避[9]；另有研究发现E3泛素连接酶TRIM25可通过质子感知，特异性地识别并清除通过内吞途径进入细胞的外源RNA，并解释了常用的m1Ψ修饰通过降低mRNA与TRIM25的结合，助其逃逸细胞质层的免疫监视[10]。此外，m⁵C等修饰亦能通过调节密码子-反密码子相互作用和核糖体动力学提高蛋白产量。除碱基修饰外，核糖2′位修饰虽在小核酸药物中广泛应用于增强核酸酶稳定性，但受限于体外转录（IVT）工艺，长链mRNA难以实现该类位点特异性修饰。近期，日本京都大学等机构通过完全化学合成方法，成功在mRNA开放阅读框密码子首位引入位点特异性2'-F修饰，在显著增强稳定性的同时维持了翻译效率，为解决这一难题提供了新路径[11]。但该技术路径面临合成成本高、对蛋白质折叠及长期安全性影响不明等瓶颈。1.3 递送技术多元化发展，肝外靶向持续突破     高效、靶向的递送技术是RNA药物发展的核心。目前最为成熟的递送技术主要为脂质纳米粒（lipid nanoparticle，LNP）和GalNAc偶联技术。其中，LNP由可电离脂质、辅助磷脂、胆固醇及聚乙二醇修饰的脂质组成，凭借其高效封装能力、核酸酶防护及内体逃逸机制，已成为mRNA疫苗的主流载体，早期曾获批应用于siRNA药物。GalNAc则通过共价连接三价配体，靶向肝细胞高表达的去唾液酸糖蛋白受体，实现寡核苷酸的高效肝富集，推动了多款siRNA药物的成功上市。     然而，现有技术仍存在显著局限。LNP系统面临递送效率与生物安全性难以兼顾、易引发固有免疫反应等核心挑战。更为重要的是，由于LNP的天然肝趋向性和GalNAc技术的肝组织特异性，向中枢神经系统、实体肿瘤、肺部等复杂肝外器官实现系统性精准递送仍是领域内的根本性挑战，极大地限制了RNA药物的临床应用范围。因此，RNA药物递送技术目前主要聚焦于肝靶向LNP载体性能的深度优化与肝外组织的主动靶向突破。     为提升LNP的整体性能，研究人员正从理论、组分及筛选手段等多维度对其进行迭代升级。近期研究发现，LNP不仅能递送药物，还能辅助抗原递呈并调节细胞定位，与mRNA药物共同作用优化T细胞免疫应答[12]。在组分优化方面，威斯津生物利用多氮可电离脂质替代传统单氮脂质，有效解决了内涵体逃逸效率与脂质毒性难以平衡的难题，基于该LNP的多款mRNA药物已进入临床阶段；中国科学技术大学则通过系统调控N/P比与组分配比，成功构建了低免疫原性LNP递送平台，显著降低了由载体引起的非特异性炎症反应[13]。美国麻省理工学院研发的新型纳米颗粒AMG1541采用具有环状结构与酯键尾部的可电离脂质，通过显著提升内体释放效率，实现剂量降低至原来的1/100，有效平衡了高递送效率与生物可降解性[14]。在筛选手段上，AI技术的应用极大解决了多组分系统的组合优化难题。剂泰科技的AI纳米递送平台NanoForge可通过高效搜索与虚拟筛选，将LNP研发周期从数月缩短至数天。美国麻省理工学院开发的深度学习模型COMET，能建模LNP组分的复杂相互作用并精准预测递送效率，成功筛选出高性能新配方[15]。     为实现多组织器官的特异性靶向，研究人员正积极开拓更为多元化、具备主动靶向能力的新型递送工具箱。一种策略是改造LNP。美国西奈山伊坎医学院在改造LNP实现大脑与肺等器官靶向方面取得系列重要进展：如通过将可跨越血脑屏障的小分子结构整合入LNP核心脂质，开发了MK16 BLNP系统，可将mRNA高效递送至大脑神经元与星形胶质细胞[16]；利用血清素配体SR-57227衍生的可电离脂质，并结合细胞穿透肽Tat进行表面修饰开发了OS4T LNP，可实现胶质母细胞瘤的特异性靶向，白介素-12 mRNA的递送与表达效率提升50倍以上[17]；将编码特定抗菌肽的mRNA以具备抗炎功能的三硫键脂质纳米颗粒包裹，有效递送至肺部，克服了传统抗菌肽递送难和半衰期短的问题[18]。除对LNP改造外，GalNAc技术在肝靶向上的成功，为配体/抗体介导的主动靶向等肝外递送策略提供了重要的范式参考，但肝外递送需根据不同组织的受体和微环境，重新设计与筛选适配的配体体系。抗体-寡核苷酸偶联物（antibody–oligonucleotide conjugate，AOC）技术可通过抗体靶向特定受体实现向肌肉、心肌及中枢神经系统等肝外组织的主动靶向。美国耶鲁大学利用单抗TMAB3将治疗性RNA递送至高表达转运蛋白ENT2的癌细胞中，递送效率较正常细胞提高1 500倍，有效抑制了肿瘤生长[19]。诺华旗下的美国Avidity Biosciences（以下简称Avidity）和Dyne Therapeutics等公司在AOC领域处于领先地位，采用靶向转铁蛋白受体1（transferrin receptor 1，TfR1）的单抗或抗原结合片段实现siRNA向肌肉组织的靶向递送，其中Avidity公司开发的Del-desiran作为首个基于TfR1的肌肉递送siRNA产品已进入Ⅲ期临床。美国Alnylam公司开发的2'-O-十六烷基（C16）共轭技术可实现对中枢神经系统、眼部和肺部等非肝脏组织的靶向递送。基于该技术开发用于阿尔茨海默病的siRNA药物ALN-APP，目前已取得初步的临床验证。尽管AOC、C16共轭等技术为肝外递送开辟了新路径，但其疗效仍受限于靶向配体的体内稳定性与非肝组织的内体逃逸效率这两大瓶颈。未来需要在提升靶向穿透能力的同时，全面评估新型递送系统的长期安全性。2 RNA疗法的基础与临床研究进展     2025年，RNA疗法领域迎来了丰收之年，多款产品的获批以及多项关键临床试验结果的公布，验证了各项技术平台尤其是小核酸药物和mRNA技术的可行性与潜力。而对其作用机制的深入理解、治疗策略与应用的创新探索将进一步推动药物和疫苗的临床转化进程。环状RNA疗法作为新兴技术目前已快速步入临床概念验证阶段。2.1 小核酸药物     目前全球已获批的小核酸药物主要集中于罕见遗传性疾病（表1），以ASO和siRNA药物为主。从作用机制来看，siRNA药物和部分ASO药物通过诱导靶mRNA降解实现基因沉默，而另一部分ASO药物则通过纠正RNA剪接来恢复基因功能。 表1全球已获批的小核酸药物 名称 研发机构 适应证 批准时间/机构 给药方式 类型 福米韦生（Fomivirsen） 美国Ionis公司、瑞士诺华公司 CMV视网膜炎 1998年FDA 玻璃体 ASO Macugen 美国辉瑞公司、Eyetech 新生血管性年龄相关性黄斑变性 2004年 玻璃体 适配体 米泊美生（Mipomersen） 美国Ionis公司、法国赛诺菲 纯合子型家族性高胆固醇血症 2013年FDA 皮下 ASO Eteplirsen 美国Sarepta公司 51外显子跳跃杜氏肌营养不良症 2016年FDA 静脉 ASO 诺西那生（Nusinersen） 美国Ionis公司、美国渤健制药公司 脊髓性肌萎缩症 2016年FDA 鞘内 ASO Inotersen 美国Ionis公司 遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变性多发性神经病 2018年FDA 静脉 ASO Patisiran 美国Alnylam公司 遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变性多发性神经病 2018年FDA 静脉 siRNA Volanesorsen 美国Ionis公司 家族性乳糜微粒血症综合征 2019年EMA 皮下 ASO Givosiran 美国Alnylam公司 成人急性肝卟啉症 2019年FDA 皮下 siRNA Golodirsen 美国Sarepta公司 53外显子跳跃杜氏肌营养不良症 2019年FDA 静脉 ASO Viltolarsen 日本新药株式会社（Nippon   Shinyaku） 53外显子跳跃杜氏肌营养不良症 2020年FDA 静脉 ASO Lumasiran 美国Alnylam公司 1型原发性高草酸尿症 2020年EMA 皮下 siRNA Inclisiran 美国Alnylam公司、诺华 纯合子家族性高胆固醇血症 2020年EMA、2021年FDA 皮下 siRNA Casimersen 美国Sarepta公司 45外显子跳跃杜氏肌营养不良症 2021年FDA 静脉 ASO Vutrisiran 美国Alnylam公司 遗传性转甲状腺素蛋白介导（hATTR）淀粉样变性 2022年FDA、EMA 皮下 siRNA Tofersen 美国Biogen公司、美国Ionis公司 超氧化物歧化酶1（SOD1）突变所致的肌萎缩侧索硬化 2023年FDA 鞘内 ASO Nedosiran 美国Dicerna   Pharmaceuticals（诺和诺德收购） 1型原发性高草酸尿症 2023年FDA 皮下 siRNA Izervay 美国Iveric   Bio（安斯泰来收购） 干性黄斑变性继发的地理萎缩（GA） 2023年FDA 玻璃体 适配体 Eplontersen 美国Ionis公司 遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变性多发性神经病（ATTRv-PN） 2023年FDA 皮下 ASO Olezarsen 美国Ionis公司 家族性乳糜微粒血症综合征 2024年FDA 皮下 ASO Fitusiran 法国赛诺菲、美国Alnylam公司 血友病A/B 2025年FDA 皮下 siRNA Donidalorsen 美国Ionis公司 遗传性血管性水肿 2025年FDA 皮下 ASO Plozasiran 法国赛诺菲、美国Arrowhead公司 家族性乳糜微粒血症综合征 2025年FDA 皮下 siRNA 注：表格中FDA为美国食品药品监督管理局，EMA为欧洲药品管理局。     随着基础研究的深入，小核酸药物的应用边界正快速扩展。有研究利用患者来源类器官构建疾病模型以精准筛选候选药物[20]，探索产前ASO干预将脊髓性肌萎缩症治疗窗口前移[21]，并尝试通过调控PD-L1等免疫检查点重塑肿瘤微环境[22]。这些探索为小核酸药物拓展至更广泛疾病奠定基础。长效降脂siRNA药物克司兰钠（Inclisiran）的全球获批标志小核酸药物进入重大慢性病领域，此后，针对高血压、代谢性脂肪肝、乙肝、阿尔茨海默病乃至肥胖症等高发慢病的小核酸药物研发开始加速推进，其适应证正逐渐实现从遗传病/罕见病向常见慢性病的跨越。2.1.1 小核酸药物的遗传性罕见病治疗临床进展     小核酸药物研发在机制复杂的罕见病领域不断深入和延伸，并形成了从临床早期探索到获批上市再到迭代优化的完整布局，其治疗策略主要围绕基因沉默与RNA剪接修正两大核心机制展开。     基于基因沉默策略，小核酸药物研发在突破新适应证的同时，也在不断实现迭代升级。2025年获批的用于遗传性血管性水肿的Donidalorsen和用于血友病的Fitusiran填补了相关领域的小核酸药物空白。临床在研药物中，多款针对罕见神经系统及肌肉疾病的药物已进入临床Ⅲ期（表2）。其中美国Ionis公司开发的ION582和Ultragenyx公司的Apazunersen，于2025年先后获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）用于治疗天使综合征的突破性疗法认定。Avidity公司的AOC药物Delpacibart etedesiran有望成为1型强直性肌营养不良首个获批的突破性疗法。美国Ionis公司的Zilganersen在针对亚历山大病的关键研究中取得积极顶线结果，成为首个证明具有临床意义和疾病改善作用的研究药物，已获美国FDA突破性疗法、孤儿药等多项认定。此外，另有多款处于临床Ⅰ期的在研药物也展现出良好潜力。瑞士罗氏公司针对天使综合征的Rugonersen在Ⅰ期临床试验中呈现出良好的安全性及症状改善效果[23]。德国慕尼黑大学等机构利用ASO药物Elsunersen对早发型SCN2A发育性癫痫性脑病患儿的治疗尝试，初步表明其安全性良好并能减少癫痫发作[24]。     对于已有药物获批的疾病，新一代疗法借助技术优化，在给药频率、安全性以及患者依从性方面实现了显著提升。以家族性高乳糜微粒血症为例，此前已有两款ASO药物获批上市，分别为美国Ionis公司于2019年获批的Volanesorsen和2024年获批的Olezarsen，2025年获批的普乐司兰钠（Plozasiran）是首个用于该疾病的siRNA药物。这三款药物均以载脂蛋白C-Ⅲ（apolipoprotein C-Ⅲ，APOC3）为靶点，但给药频率从每周一次降至每月一次再到现在的每三个月一次，患者依从性显著提高。同样地，在转甲状腺素蛋白淀粉样变性治疗领域，新一代在研药物Nucresiran可实现每半年或一年给药一次，相较于此前获批的Patisiran、Vutrisiran、Eplontersen，给药频率也进一步降低。     基于RNA剪接修正机制直接修复基因功能的ASO药物，主要用于脊髓性肌肉萎缩症、杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）等遗传病的治疗。如诺西那生钠（Nusinersen）通过促进SMN2基因第7号外显子的包含，有效提升功能性SMN蛋白水平。而在DMD领域，Eteplirsen、Golodirsen、Viltolarsen和casimersen等药物则通过诱导特定致病外显子跳跃，恢复抗肌萎缩蛋白编码序列的阅读框，产生虽截短但具有部分功能的重组蛋白。2025年，该领域持续取得突破性进展，尤其是针对外显子44跳跃的DMD。其中，Avidity公司的抗体偶联药物Delpacibart zotadirsen（del-zota）最新临床数据显示，持续接受治疗一年的患者在多项运动功能指标上呈现出显著改善，逆转了疾病进展的自然轨迹，该药物已获得美国FDA授予的突破性疗法认定。与此同时，另一款ASO药物Brogidirsen在其Ⅰ/Ⅱ期临床研究中也显示出可显著恢复患者肌肉中的抗肌萎缩蛋白水平[25]。     表2 罕见遗传性疾病领域Ⅲ期临床及计划申请上市阶段的小核酸药物 药物类型 药品名称 研发机构 靶点 适应证 递送技术 ASO Apazunersen 美国Ultragenyx Pharmaceutical公司 UBE3A-ATS 天使综合征 - Ion582 美国Ionis公司 UBE3A-ATS 天使综合征 - Elsunersen 美国Ionis公司 Nav1.2 发育性癫痫性脑病 - Salanersen 美国渤健公司、美国Ionis公司 SMN 脊髓性肌萎缩症 - Sepofarsen 法国Théa公司、荷兰ProQR公司 CEP290 先天性黑蒙症、Leber遗传性视神经病变 - Ulefnersen 日本大冢制药、美国Ionis公司 FUS 肌萎缩侧索硬化症 - Zilganersen 美国Ionis公司 GFAP 亚历山大病 - Zorevunersen 美国渤健公司、美国Stoke Therapeutics公司 Nav1.1 癫痫发作、Dravet综合征 - Ultevursen 法国Théa公司、荷兰ProQR公司 usherin 视网膜色素变性、ⅡA型乌谢尔综合征 - siRNA ADX-324 美国Adarx公司 KLKB1 遗传性血管性水肿 GalNac Cemdisiran 美国Alnylam公司、美国再生元公司 C5 重症肌无力 GalNac Fazirsiran 日本武田、美国Arrowhead公司 A1AT α1-抗胰蛋白酶缺乏症 GalNac Nucresiran 美国Alnylam公司 TTR 转甲状腺素蛋白淀粉样变/转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病、转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病 GalNac Zodasiran 美国Arrowhead公司 ANGPTL3 纯合子型家族性高胆固醇血症 GalNac Delpacibart etedesiran 美国Avidity Biosciences公司（瑞士诺华旗下） DMPK 强直性肌营养不良 AOC Delpacibart braxlosiran 美国Avidity Biosciences公司（瑞士诺华旗下） DUX4 面肩肱型肌营养不良症 AOC Delpacibart Zotadirsen 美国Avidity Biosciences公司（瑞士诺华旗下） DMD基因外显子44 杜氏肌营养不良症 AOC 2.1.2 小核酸药物的慢病治疗临床进展     除罕见疾病外，基于基因沉默这一核心机制，小核酸药物正从罕见病延伸至心血管代谢疾病、感染性疾病、神经退行性疾病及肥胖症等主流慢性病领域，彰显出变革未来慢性疾病管理模式的巨大潜能。     心血管代谢疾病是当前小核酸药物最活跃的研发方向之一。继靶向PCSK9的已上市siRNA药物Inclisiran验证了半年一次给药的长效降脂可行性后，针对其他关键血脂靶点的研究快速推进。例如针对新兴风险标志物脂蛋白a[Lp(a)]，安进的Olpasiran[26]、礼来的Lepodisiran[27]以及诺华的Pelacarsen等多款药物已进入临床后期阶段。同时，针对甘油三酯代谢，礼来的Solbinsiran[28]通过靶向肝脏ANGPTL3 mRNA，为混合型血脂异常患者提供了新的治疗选择，目前正处于Ⅱ期临床。这些作用于不同通路的药物为血脂异常的个性化综合管理提供了更多可能。在高血压治疗方面，以靶向血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）的siRNA为代表的新一代疗法正取得突破。例如，美国Alnylam与罗氏开发的Zilebesiran在Ⅱ期临床试验中显示，单次皮下注射可长效降低血清AGT水平与收缩压达数月之久[29]，并已基于积极数据推进至关键Ⅲ期研究，有望将高血压治疗从每日服药革新为数月一次干预。此外，针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，靶向二酰基甘油酰基转移酶2（diacylglycerol acyltransferase 2，DGAT2）的ASO药物ION224在Ⅱ期临床试验中显示可显著改善患者肝脏组织学特征[30]。     在慢性感染性疾病方面，乙肝领域的小核酸药物研发进展迅速。美国Ionis公司与葛兰素史克（GSK）开发的ASO药物Deprovision的Ⅲ期临床试验正稳步推进，计划于2026年提交上市申请。我国浩博医药的ASO药物AHB-137也已进入Ⅲ期临床，近期公布的Ⅱa期临床试验数据显示，其24周单药治疗实现了30%的临床治愈率。     小核酸药物也为阿尔茨海默病等神经退行性疾病带来治疗新希望。目前临床在研药物采取了差异化的靶点策略。如美国Alnylam公司的Mivelsiran（ALN-APP）与美国Ionis公司的ION269靶向淀粉样前体蛋白（APP）基因，而美国Arrowhead公司的ARO-MAPT及美国Ionis公司的BIIB080则靶向微管相关蛋白tau基因。     针对减重这一热门新兴领域，国内外多家公司正积极布局siRNA药物，靶点上主要围绕INHBE和脂肪细胞的ALK7。美国Wave公司的WVE-007和美国Arrowhead公司的ARO-INHBE、ARO-ALK7，均在早期临床试验中已率先显示出积极的减脂潜力，单次治疗或与GLP-1类药物联用可使内脏脂肪、肝脏脂肪等多个关键指标显著减少。其中，得益于美国Arrowhead公司的肝外递送技术的突破，ARO-ALK7成为全球首款靶向脂肪细胞ALK7并取得初步临床验证的siRNA药物。2.2 mRNA疫苗/药物     以新冠mRNA疫苗的成功为起点，mRNA技术已从应对突发公共卫生事件的应急工具，快速演变为一个高度可编程、模块化的体内蛋白质合成平台。通过序列设计即可编码任意蛋白，实现抗原、酶、抗体及细胞因子等的按需生产，从而在传染病预防、肿瘤免疫治疗和罕见病/慢性病蛋白替代三大方向同步突破。     依托这一高度可编程的平台优势，mRNA技术的应用边界正迅速拓宽，研发重心已从单一病毒防护向构建全面的医疗应用延伸。在传染病预防领域，mRNA平台已拓展至结核等难防病原体，例如美国哈佛大学通过挖掘CD4 T细胞抗原库开发了效果超越卡介苗的新型结核病三价mRNA疫苗[31]。在复杂疾病治疗方面，mRNA作为临时体内工厂展现出独特优势，美国博德研究所等利用mRNA技术使老年小鼠肝细胞表达关键免疫信号DLL1、FLT3L和IL-7，从而促进新生免疫细胞产生，提升衰老个体的免疫应答和抗肿瘤能力[32]。面向更广泛的慢病管理需求，日本大阪大学等机构开发了一种由三个mRNA组成的新型智能响应型mRNA系统，能响应体内多种疾病标志物，自主动态调节蛋白表达[33]，表明mRNA药物正迈向动态精准治疗的新阶段。2.2.1 预防性mRNA疫苗的传染病预防临床进展     在预防性疫苗方面，随着疫情形势变化，相关企业正积极将mRNA平台拓展至流感、RSV、带状疱疹等其他传染病领域，并从单一疫苗向联合疫苗迈进。2025年，该领域取得多项重要进展。美国辉瑞公司的四价流感mRNA疫苗在Ⅲ期临床试验中证实其效果优于传统灭活疫苗[34]。美国Moderna公司开发的COVID-19与流感联合疫苗mRNA-1083，在Ⅲ期试验中显示对四种病毒株提升20%~40%的免疫应答[35]。针对带状疱疹，深信生物、艾博生物等多家国内企业开发的mRNA疫苗已进入临床Ⅱ期，部分采用冻干工艺提升了储运便利性。在攻克艾滋病毒（HIV）的难题上，美国斯克里普斯研究所通过Ⅰ期临床试验验证，利用分阶段mRNA疫苗策略可有效引导人体产生广谱中和抗体，为开发有效的预防疫苗开辟了新路径[36]。2.2.2 mRNA肿瘤疫苗的抗肿瘤治疗临床进展     随着技术平台趋于成熟，mRNA肿瘤疫苗已成为后疫情时代极具前景的应用方向，主要分为个体化与通用型两类（表3）。     个体化mRNA疫苗旨在激发持久且特异性的抗肿瘤免疫。由美国Moderna公司与默沙东联合开发的mRNA-4157进展最为显著，已进入Ⅲ期临床。其Ⅱ期数据显示，与帕博利珠单抗联用可使高危黑色素瘤术后患者的2.5年总生存率达到96%，该疫苗的临床适应证也已拓展至肾细胞癌、尿路上皮癌等多个癌种。德国BioNTech公司开发的个体化疫苗Cevumeran（BNT122）在一项临床研究中显示，与化疗及阿替利珠单抗联用后，能产生疫苗诱导T细胞反应的胰腺癌患者，其长期无复发生存期显著优于无反应者[37]。     在通用型疫苗的研发中，进度最快的候选药物也已推进至临床后期，例如德国BioNTech公司靶向HPV E6/E7的疫苗BNT113，目前正处于Ⅱ/Ⅲ期临床阶段。 表3进入临床阶段的mRNA肿瘤疫苗研发情况 药品名称 研发机构 抗原类型/靶点 疾病 全球最高研发阶段 Intismeran   autogene（mRNA-4157） 美国默沙东、美国Moderna公司 个体化抗原 非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、尿路上皮癌、皮肤鳞状细胞癌、非肌层浸润性膀胱癌 Ⅲ期临床 Cevumeran（BNT122） 德国BioNTech公司 个体化抗原 黑色素瘤、结直肠癌/胰导管腺癌 Ⅱ期临床 GRANITE-001 美国Gritstone公司 个体化抗原 非小细胞肺癌、尿路上皮癌、结直肠癌、胃食管癌 Ⅱ/Ⅲ期临床 奥基司米瑞 瑞士罗氏、德国BioNTech公司 个体化抗原 非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、胰腺癌、头颈癌、黑色素瘤、肾癌/膀胱癌、尿路上皮癌、结直肠癌 Ⅱ期临床 LK101 立康生命科技 个体化抗原 非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝细胞癌 Ⅱ期临床 iNeo-Vac-R01 纽安津 个体化抗原 肝内胆管癌、消化道癌症 Ⅰ/Ⅱ期临床 CVGBM CureVac（德国BioNTech公司旗下） 个体化抗原 胶质母细胞瘤、星形细胞瘤 Ⅰ/Ⅱ期临床 BNT113 德国BioNTech公司 通用型肿瘤相关抗原 （HPV E6、HPV E7） HPV-16阳性头颈癌 Ⅱ/Ⅲ期临床 BNT111 德国BioNTech公司 通用型肿瘤相关抗原（NY-ESO-1、MAGE-A3、酪氨酸酶、TPTE） 黑色素瘤 Ⅱ期临床 CV9202 CureVac（德国BioNTech公司旗下）、德国勃林格殷格翰 通用型肿瘤相关抗原（NY-ESO-1、MAGEC2、survivin、Muc1、5T4、MAGEC1） 非小细胞肺癌 Ⅱ期临床 BNT116 美国再生元、德国BioNTech公司 通用型肿瘤相关抗原（MAGEA3、MAGEA4、CLDN6、PRAME、KKLC1、MAGEC1） 非小细胞肺癌 Ⅱ期临床 Gindameran 德国BioNTech公司 通用型肿瘤相关抗原（NY-ESO-1、MAGEA3、TYR、TPTE）  黑色素瘤 Ⅱ期临床 mRNA-4359 美国Moderna公司 通用型免疫调节疫苗（PDL1、IDO） 实体瘤（黑色素瘤、非小细胞肺癌、非肌层浸润性膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌、微卫星稳定结直肠癌、基底细胞癌、三阴性乳腺癌） Ⅰ/Ⅱ期临床 AFN0328 安科生物、阿法纳生物 通用型肿瘤相关抗原 宫颈癌、肛门癌、宫颈上皮内瘤变、外阴癌、阴道癌、阴茎癌 Ⅰ/Ⅱ期临床 RG002 仁景生物 通用型肿瘤相关抗原 宫颈上皮内瘤变、HPV相关癌症、HPV引起癌前病变 Ⅰ/Ⅱ期临床 EI-201 比利时eTheRNA   immunotherapies公司 通用型肿瘤相关抗原（HPV E6、HPV E7） HPV相关癌症（宫颈癌、肛门癌、外阴癌、阴道癌、口咽癌、阴茎癌） Ⅰ/Ⅱ期临床 EVM14 云顶新耀 通用型肿瘤相关抗原 头颈部鳞状细胞癌、鳞状非小细胞肺癌 Ⅰ/Ⅱ期临床 2.2.3 mRNA药物的罕见病和慢病治疗临床进展     mRNA药物通过在体内编码生成相应的酶、抗体、调节因子等蛋白质，正逐步在罕见病、肿瘤以及其他慢性病领域展现潜在优势。     在罕见遗传代谢病领域，mRNA作为一种体内酶替代疗法策略得到深入验证，解决了传统蛋白药物难以高效入胞的难题，多条管线已进入临床Ⅱ期（表4）。该领域的先驱美国Moderna公司布局了多款核心药物，其中用于治疗甲基丙二酸血症的mRNA-3705和用于丙酸血症的mRNA-3927均已进入Ⅰ/Ⅱ期临床，并初步验证了其安全有效性。     在肿瘤治疗领域，与mRNA肿瘤疫苗通过表达抗原激活抗肿瘤免疫反应不同，mRNA药物主要通过表达治疗性的双特异性抗体或免疫调节细胞因子，实现灵活可控的免疫治疗。如德国BioNTech公司的BNT142编码靶向CLDN6/CD3的双抗，以及美国Moderna公司的mRNA-2808编码靶向BCMA/CD3或GPRC5D/CD3的双抗，均在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中探索用于实体瘤或多发性骨髓瘤的治疗。这种模块化设计便于快速迭代靶点，且mRNA的短暂表达特性有助于控制免疫毒性风险。同时，通过表达免疫刺激细胞因子来激活肿瘤微环境的策略也备受关注，如艾博生物的ABO2011与嘉晨西海的JCXH-211等药物，旨在重塑免疫应答。     在慢性病领域，局部递送型mRNA药物取得了突破性进展。进展最快的为瑞宏迪医药开发的RGL-2102，已进展至Ⅱ/Ⅲ期临床，这是全球首个获批临床的外用型mRNA药物，通过在伤口局部递送编码人肝细胞生长因子的mRNA，刺激血管新生和肉芽组织形成，加速愈合，为严重肢体缺血和糖尿病足等患者带来全新治疗思路。 表4 临床阶段的mRNA药物研发情况 药品名称 研发机构 靶点 疾病 全球最高研发阶段 ARCT-810 美国Arcturus公司、CureVac（德国BioNTech公司旗下） OTC 鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症 Ⅱ期临床 ARCT-032 美国Arcturus公司 CFTR 囊性纤维化 Ⅱ期临床 RCT-2100 美国ReCode   Therapeutics公司 CFTR 囊性纤维化 Ⅰ/Ⅱ期临床 VX-522 美国福泰制药、美国Moderna公司 CFTR 囊性纤维化 Ⅰ/Ⅱ期临床 RCT-1100 美国ReCode   Therapeutics公司 DNAI1 原发性纤毛运动障碍 Ⅰ/Ⅱ期临床 mRNA-3705 美国Moderna公司 MUT 甲基丙二酸血症 Ⅰ/Ⅱ期临床 mRNA-3927 美国Moderna公司 PCCA、PCCB 丙酸血症 Ⅰ/Ⅱ期临床 mRNA-3283 美国Moderna公司 PH4H 苯丙酮尿症 Ⅰ/Ⅱ期临床 RTT-1 日本Grann   Pharmaceuticals公司 -e 瑞特综合征 Ⅰ期临床 SPOT-mRNA03 思珀诺因 dystrophin 假肥大性肌营养不良 Ⅰ期临床 DSL101 星核迪赛 ATP7B 威尔逊病 Ⅰ期临床 mRNA-2808 美国Moderna公司 BCMA、CD3、GPRC5D、FCRL5 多发性骨髓瘤 Ⅰ/Ⅱ期临床 ABO2011 艾博生物 IL-12 实体瘤 Ⅱ期临床 BNT142 德国BioNTech公司 CD3、CLDN6 实体瘤 Ⅰ/Ⅱ期临床 STX-001 美国Strand   Therapeutics公司 IL-12 实体瘤 Ⅰ/Ⅱ期临床 MTS105 剂泰医药 CD3、GPC3 肝细胞癌 Ⅰ期临床 JCXH-211 嘉晨西海 IL-12 实体瘤 Ⅰ期临床 PMC2129G12 远泰生物 CD3、EpCAM EpCAM阳性的晚期恶性实体瘤（肝癌、结直肠癌、乳腺癌等） Ⅰ期临床 mRNA-4203 美国Moderna公司、荷兰Immatics公司 PRAME 黑色素瘤、滑膜肉瘤 Ⅰ期临床 RGL-2102 瑞宏迪医药 HGF 糖尿病足 Ⅱ/Ⅲ期临床 ETH47 德国Ethris公司 IFNλ 病毒感染、哮喘 Ⅱ期临床 VMB-100 瑞士Versameb公司 IGF-1 压力性尿失禁、混合性尿失禁 Ⅱ期临床 2.3 环状RNA     环状RNA作为新兴技术的潜力正在被加速发掘，其功能涵盖了蛋白编码与非编码功能调控，基于多重功能机制的疫苗/药物潜力不断挖掘，为临床应用奠定了坚实基础。在蛋白质编码表达功能方面，环状RNA与mRNA相似，均可作为预防性疫苗、治疗性疫苗及治疗性药物发挥作用。有研究发现通过关节内局部递送编码RNA结合蛋白Musashi2的环状RNA，能够有效逆转骨关节炎的病理状态[38]。与传统mRNA及普通环状RNA疫苗相比，基于小环状RNA开发的新型癌症疫苗可有效避免蛋白激酶R激活，实现了低毒、10倍强效且长效的抗原特异性T细胞反应[39]。值得关注的是，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心基于环状RNA的蛋白质支架特性，开发出一种环形RNA适配体，通过抑制蛋白激酶R异常激活来治疗阿尔茨海默病[40]。     随着技术平台的成熟，环状RNA药物已初步进入临床验证阶段。目前，国内企业在临床推进进度上处于国际前列（表5）。当前临床阶段的环状RNA主要基于蛋白质编码机制，应用方向覆盖了预防性疫苗、治疗性疫苗和治疗性药物，其中治疗性药物的开发最为活跃。转录本生物的RXRG001是全球首个获美国FDA许可进入临床试验的环状RNA药物，用于治疗放射性口干症，目前已完成Ⅰ/Ⅱ期临床试验的首例患者给药。环码生物围绕心血管疾病布局了多款产品，HM2002通过编码血管内皮生长因子促进心肌血管新生，用于治疗缺血性心脏病/缺血性心力衰竭，另一款HM2003用于慢性肢体威胁性缺血的治疗，已获FDA孤儿药资格认定。圆因生物的TI‑0093通过表达HPV E6/E7抗原激活免疫系统治疗肿瘤，是全球首个在肿瘤治疗领域开展临床研究的环状RNA药物。 表5临床阶段的环状RNA药物研发情况 类型 药品名称 研发机构 靶点 疾病 全球最高研发阶 治疗性药物 RXRG001 转录本 AQP1 放射引起的口腔干燥 Ⅰ/Ⅱ期临床 治疗性药物 HM2002 环码生物 VEGF 冠心病、缺血性心力衰竭 Ⅰ期临床 治疗性药物 HM2003 环码生物 - 肢体缺血性疾病 Ⅰ期临床 治疗性疫苗 TI-0093 圆因生物 HPV E6/HPV E7 实体瘤、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、HPV相关肿瘤 Ⅰ期临床 预防性疫苗 TI-0010 圆因生物 SARS-CoV-2 新型冠状病毒感染 Ⅰ期临床 3 RNA疗法的产业化进展     随着核心技术突破与临床价值确证，小核酸药物产业正从技术验证迈向规模化商业拓展，多款产品持续彰显其在罕见病与慢性病领域的临床价值和商业潜力，全球市场高速增长。如治疗脊髓性肌萎缩症的首款药物诺西那生钠自2016年上市后销售额迅速增长，长期位居小核酸药物销售首位。降脂药英克司兰钠凭借“一年两针”的长效优势，销售额从2021年的1 200万美元激增至2024年的7.54亿美元，正迅速跻身“重磅炸弹”药物行列。     而高额的战略合作与并购也推动着产业格局重塑，2025年，RNA疗法领域的交易热度空前，各大跨国巨头如诺华、礼来、罗氏及GSK等纷纷通过授权或收购的方式获得各平台技术以及潜在的临床管线权益等（图2）。研发竞争核心聚焦递送技术与适应证拓展。在平台技术方面，肝外组织递送技术是当前合作的热门焦点。如圣因生物的组织选择性递送技术LEAD（ligand and enhancer assisted delivery，新型配体与增效基团协同递送）平台，美国Avidity公司的AOC平台，美国Manifold Bio公司合作开发AI驱动的脑部递送技术，以及韩国ABL Bio公司用于神经退行性疾病研究的血脑屏障穿梭平台等。在研发管线方面，合作大多集中于siRNA药物与ASO药物，适应证以降脂降压等心血管代谢疾病和中枢神经系统疾病为主。 图2  2025年RNA疗法领域重要技术平台/研发管线的交易/合作     值得一提的是，中国的创新力量在其中正成为关键技术发源地。舶望制药、圣因生物、迈威生物等已成为国际巨头如诺华、礼来、罗氏等的合作伙伴，且交易金额已达到国际水平，最高的潜在总金额高达52亿美元。从交易内容看，主要以siRNA的药物研发管线为主，覆盖心血管、代谢、神经系统等多个疾病领域。圣因生物的LEAD肝外递送平台因其在解决肝外组织靶向递送这一行业核心难题上的巨大潜力，成为吸引高额交易的关键技术资产。4 展望     作为引领生物医药范式变革的战略性前沿，RNA疗法凭借其精准靶向与灵活设计的优势，初步展现了在遗传病、传染病及肿瘤防治领域的突破性潜力。但递送效率、组织选择性及长期安全性仍是核心瓶颈。未来，该领域将通过关键技术突破、基础研究深化、临床应用拓展以及与AI的深度融合，实现从“可及治疗”向“精准长效治疗”的范式跨越。     一是关键技术突破聚焦肝外递送与智能修饰。针对脑、肺、肿瘤等难治部位的靶向递送系统将成为研发核心，通过配体修饰LNP或开发新型载体，显著提升RNA在特定组织的富集。同时，RNA化学修饰技术正从基础优化迈向智能精准调控，实现对病灶的时空特异性激活与按需释放，并发掘具有新功能的修饰分子。     二是基础科学的深化将解锁全新的药物机制与应用范畴。系统解析疾病在RNA层面的致病机制，利用多组学技术发掘可干预RNA序列，以拓展疗法适应证。同时，深入揭示非编码RNA功能、RNA修饰调控规律及分子结构与稳定性之间的内在关联，为设计下一代高效、低免疫原性的RNA治疗分子提供根本指导。     三是临床应用生态将呈现多元化与长效化发展。随着技术成熟，更多遗传性罕见病患者将实现从无到有、从有到优的治疗；长效RNA疗法有望从根本上改善心血管代谢等慢性病患者的生活质量，减轻医疗体系负担；mRNA肿瘤疫苗将与CAR-T疗法、免疫检查点抑制剂等联合，成为构建肿瘤领域多维度免疫治疗体系的关键支柱。     四是人工智能深度赋能研发全链条。AI技术将贯穿从序列设计、载体筛选到药效预测的全过程，提升开发效率与成功率，缩短研发周期。     最终，随着前沿科学、颠覆技术、敏捷监管与可持续市场协同形成良性生态，将激发RNA技术的巨大科学潜力，引领医学进入可编程、精准化与一体化和技术普惠的新时代。 收稿日期：2026-01-09   修回日期：2026-02-06 基金项目：国家实验室专项项目（GZNL2024A01026)                             *通信作者：E-mail：lizhenqi@sinh.ac.cn 李祯祺，硕士，中国科学院上海营养与健康研究所（中国科学院上海生命科学信息中心） 副研究馆员，产业情报与区域发展研究中心副主任。主要从事生命科学与生物技术领域的情报研究工作。作为课题/子课题负责人或项目骨干/高级研究人员参与国家重点研发计划等项目20余项；撰写中英文科技论文近40篇，参编国家部委和重要智库机构的专著30余册。先后获得华东科技情报成果奖6项、上海科技情报成果奖8项，以及华东科技情报优秀工作者、上海科技情报优秀工作者称号等荣誉。 参考文献 [1]Krawczyk PS, Mazur M, Orzeł W, et al. 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1 什么是小核酸药物以及具体的分类1.1 定义和核心特征 小核酸药物是一类以短链核酸（DNA 或 RNA）为活性成分的药物，通过与特定核酸序列互补配对或形成特定三维结构，在转录、RNA 稳定性、翻译或染色体水平精准调控基因功能。 核心特征（区别于传统药物）： 维度 小核酸药物 靶点 DNA / RNA（而非蛋白） 特异性 序列决定，理论上可“为每个基因定制” 设计方式 理性设计 + 计算预测 作用层级转录、剪接、RNA稳定性、翻译 可编程性 极强（非常适合 AI 设计）1.2 小核酸药物的主要分类（按作用机制）① 反义寡核苷酸（ASO, Antisense Oligonucleotide） 定义：单链 DNA / RNA，与靶 mRNA 互补结合，抑制或改变其功能。 作用机制（两大类）： RNase H1 依赖型（最常见） ASO + mRNA → 杂交双链，招募 RNase H1，降解靶 mRNA Steric-blocking 型 不降解 mRNA，阻断剪接位点 / 翻译起始，改变外显子使用 特点： 化学修饰最多，设计自由度最高，AI 设计研究最成熟 维度 内容典型长度 15–25 nt核酸类型 DNA / RNA（常含多种化学修饰）链结构 单链主要靶点 mRNA、pre-mRNA、lncRNA调控层级 转录后调控 / RNA 加工作用方向 抑制表达或改变剪接（非激活）②适配体（Aptamer） 定义：单链 DNA / RNA 折叠成三维结构，直接结合蛋白或小分子。（本质：“核酸版本的抗体”） 特点： 优点 不足 高亲和力 稳定性差 体外筛选快 体内半衰期短 AI应用难点： 结构预测难；数据主要来自 指数富集的配体系统进化技术(Systematic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment，SELEX)③小干扰 RNA（siRNA） 定义：双链 RNA（~21–23 nt），模拟内源 RNAi 机制。 作用机制： 进入细胞，导入 RNA诱导沉默复合体（RISC），guide strand 精准配对，靶 mRNA 被切割 特点： 优点 局限 沉默效率极高 递送依赖性强 机制明确 易脱靶④微 RNA（miRNA）药物 定义：miRNA 是一类内源性的小非编码 RNA（~22 nt），通过与靶 mRNA 的 3′UTR 区域部分互补结合，在转录后水平对多个基因进行广谱调控。 作用机制： miRNA 的调控遵循“一对多”模式（不需要完全互补，单个miRNA可调控数十至数百个基因）： miRNA 由 pri-miRNA → pre-miRNA → mature miRNA       ↓ 成熟 miRNA 装载进入 RISC 复合体       ↓ miRNA 的 seed 区（2–8 nt） 与 mRNA 3′UTR 部分互补       ↓ 结果： 翻译抑制 mRNA 去腺苷化与降解（非直接切割） 特点： 特点 说明 调控层级 转录后调控 特异性 中等（依赖 seed 区） 调控范围 广（基因网络） 脱靶风险 高 生物学角色 发育、肿瘤、免疫 药物化难度 高⑤piRNA（Piwi-interacting RNA） 定义：piRNA 是一类与 PIWI 蛋白特异结合的小 RNA（24–31 nt），主要在生殖细胞中表达，用于抑制转座子、维持基因组稳定性。 作用机制： piRNA 机制不依赖 Dicer（核糖核酸内切酶），路径独特： 转录后沉默： piRNA–PIWI 复合体 与转座子 RNA 高度互补，直接切割转座子 RNA 转录水平沉默： 招募表观遗传调控因子，诱导 DNA 甲基化 / 组蛋白修饰，长期抑制转座子转录 特点： 特点 说明 调控层级 转录 + 转录后 主要功能 抑制转座子 表达位置 生殖系为主 特异性 高 临床应用 极早期 药物潜力 探索阶段⑥saRNA（small activating RNA） 定义：saRNA 是一类能够诱导靶基因转录激活的小双链 RNA（~21 nt），通过靶向基因启动子或上游调控区域，增强基因表达。 作用机制： saRNA 的机制与 siRNA 方向相反 saRNA 装载进入 Argonaute（AGO）蛋白 识别启动子区域（DNA 或 promoter-associated RNA） 招募：转录激活复合体，表观修饰酶 结果： 染色质开放 RNA Pol II 招募增加 靶基因表达上调 特点： 特点 说明 调控方向 激活（非沉默） 靶点层级 转录水平 机制成熟度 低 脱靶风险 高 应用阶段 早期探索 潜在用途 抑癌基因激活比较 不同类型小核酸药物的多维度系统比较： 维度 ASO Aptamer siRNA miRNA piRNA saRNA核酸类型 DNA / RNA DNA / RNA RNA RNA RNA RNA链结构 单链 单链 双链 双链前体 → 单链 单链 双链典型长度 15–25 nt 20–80 nt 21–23 nt ~22 nt 24–31 nt ~21 nt主要靶点 mRNA 蛋白 / 小分子 mRNA 多个 mRNA 转座子 RNA 基因启动子作用层级 RNA 剪接 / 稳定性 / 翻译 蛋白功能 RNA 降解 转录后网络调控 表观 & 基因组稳定 转录激活核心机制 RNase H / steric block 三维结构结合 RISC 切割 seed 区部分互补 PIWI 复合体 转录激活复合体作用特异性 ★★★★☆ ★★★★☆ ★★★★☆ ★★☆☆☆ ★★★☆☆ ★★☆☆☆脱靶风险 中 低 中 高 中 高化学修饰依赖度 ★★★★★ ★★★☆☆ ★★★★☆ ★★★☆☆ ★★☆☆☆ ★★★☆☆常见化学修饰 PS、2′-MOE、LNA PEG、修饰碱基 2′-F、2′-OMe 2′-OMe 少 2′-OMe主要递送方式 裸注射 / GalNAc PEG 化 LNP / GalNAc LNP 不成熟 LNP组织靶向能力 中 中 高（肝） 低 低 低免疫激活风险 中 低 中 高 未知 中临床成熟度 ★★★★★ ★★★☆☆ ★★★★☆ ★★☆☆☆ ★☆☆☆☆ ★☆☆☆☆已批准药物数 多（>10） 极少 多（>5） 少 无 无AI 设计成熟度 ★★★★★ ★★☆☆☆ ★★★★☆ ★★☆☆☆ ★☆☆☆☆ ★★☆☆☆AI 主要任务 序列 + 修饰 + 剪接 结构预测 序列 + 脱靶 网络建模 基础研究 机制探索典型应用场景 遗传病、剪接异常 靶向阻断 肝病、代谢病 肿瘤 基础研究 基因激活2 小核酸药物的应用现状和前景 药物名称 类别 批准年份 适应症 作用机制 状态 使用的递送系统Fomivirsen ASO 1998 CMV 视网膜炎 靶向 CMV mRNA 以阻止病毒蛋白产生 已撤市 玻璃体腔注射Pegaptanib 适配体 2004 AMD (老年性黄斑变性) 结合 VEGF165 以减少新生血管形成和渗漏 已撤市 玻璃体腔注射Mipomersen ASO 2013 HoFH (纯合子家族性高胆固醇血症) RNase H 介导的 ApoB-100 mRNA 降解 已撤市 皮下注射Eteplirsen ASO 2016 DMD (外显子 51) 诱导外显子 51 跳跃以恢复肌营养不良蛋白阅读框 在市 基于 PMO 的化学修饰Nusinersen ASO 2016 SMA (脊髓性肌萎缩症) 促进 SMN2 前体 mRNA 中的外显子 7 包含 在市 鞘内注射Inotersen ASO 2018 hATTR (遗传性转铁蛋白淀粉样变性) RNase H 依赖性 TTR mRNA 切割 在市 皮下注射Patisiran siRNA 2018 hATTR (遗传性转铁蛋白淀粉样变性) 使用脂质纳米颗粒进行 RISC 介导的 TTR mRNA 静默 在市 脂质纳米颗粒 (LNP) 配方Golodirsen ASO 2019 DMD (外显子 53) 外显子 53 跳跃以恢复肌营养不良蛋白功能 在市 基于 PMO 的化学修饰Volanesorsen ASO 2019 FCS (家族性乳糜微粒血症综合征) RNase H 切割 APOC3 mRNA 在市 皮下注射Givosiran siRNA 2019 AHP (急性肝卟啉症) 减少肝脏中的 ALAS1 mRNA，降低神经毒性中间体 在市 脂质纳米颗粒 (LNP) 配方Viltolarsen ASO 2020 DMD (外显子 53) 类似于 golodirsen 在市 基于 PMO 的化学修饰Lumasiran siRNA 2020 PH1 (原发性高草酸尿症 1 型) 静默编码乙醇酸氧化酶的 HAO1 在市 GalNAc 偶联 siRNACasimersen ASO 2021 DMD (外显子 45) 外显子跳跃以部分恢复肌营养不良蛋白 在市 基于 PMO 的化学修饰Inclisiran siRNA 2021 高胆固醇血症 抑制 PCSK9 表达以降低 LDL-C 在市 GalNAc 偶联 siRNAVutrisiran siRNA 2022 hATTR (遗传性转铁蛋白淀粉样变性) GalNAc 偶联 siRNA 静默 TTR 在市 GalNAc 偶联 siRNATofersen ASO 2023 ALS (SOD1 相关肌萎缩侧索硬化) 降解 SOD1 mRNA 以减少突变蛋白 在市 基于 PMO 的化学修饰Eplontersen ASO 2023 hATTR (遗传性转铁蛋白淀粉样变性) RNase H1 依赖性 TTR mRNA 降解 在市 基于 PMO 的化学修饰Avacincaptad pegol 适配体 2023 地图样萎缩 (AMD) 抑制补体 C5 激活 在市 玻璃体腔注射Nedosiran siRNA 2023 PH1 (原发性高草酸尿症 1 型) 靶向 LDHA 以减少肝脏草酸产生 在市 GalNAc 偶联 siRNAFitusiran (Qitlia) siRNA 2025 血友病 A/B 静默抗凝血酶以重新平衡凝血功能 在市 GalNAc 偶联 siRNA ASO: 反义寡核苷酸；siRNA: 小干扰 RNA；PMO: 磷酰二胺吗啉代寡聚体；GalNAc: N-乙酰半乳糖胺。 截至 2025 年 5 月，共有 22 种小核酸疗法获得 FDA 或 EMA 批准（13 种 ASO，7 种 siRNA，2 种适配体）。 目前，小核酸药物不再是概念验证阶段，而是已经成为继小分子、抗体之后的第三类重要药物形态，但成功主要集中在少数类型和少数疾病上。2.1 已获批药物主要集中在两类 类型 临床状态 代表疾病ASO 最成熟 SMA、DMD、ATTRsiRNA 成熟 高胆固醇、淀粉样变 目前绝大多数获批小核酸药物都靶向肝脏或中枢神经系统，这与递送技术成熟度高度相关。2.2 适应症分布具有明显“技术驱动”特征 当前主要应用领域： 遗传病 单基因致病 靶点清晰 代谢性疾病 PCSK9、TTR 神经系统疾病 SMA、ALS 部分罕见病 尚未大规模突破的领域： 实体瘤 自身免疫病 感染性疾病2.3 小核酸药物的未来前景 从“沉默基因”走向“精细调控” 未来趋势不再是简单 knockdown，而是： 剪接调控 等位基因特异沉默 基因激活（saRNA） “调控方式多样化”是重要方向 递送系统将决定下一波突破 重点发展方向： 非肝脏靶向 GalNAc 类似物 肿瘤微环境响应递送 BBB 穿透递送 AI 将成为核心推动力（非常关键） AI 的真实价值不在“生成序列”，而在于： 多目标优化（效力 + 安全性 + 稳定性） 化学修饰模式学习 脱靶与免疫风险预测 闭环实验设计 新兴应用场景 方向 潜力肿瘤个体化治疗 高罕见病定制 ASO 已在发生联合疗法 与抗体、小分子RNA 药物平台化 高3 小核酸药物目前的难点 不是“小核酸本身没用”，而是“很难安全、稳定、精准地把它送到该去的地方，并且长期起作用”。3.1 递送（Delivery） 目前绝大多数获批小核酸药物都靶向肝脏或中枢神经系统，这与递送技术成熟度高度相关 为什么小核酸特别“难送”？：分子小，带电，很容易被身体清除 肝脏（成功）： N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine，GalNAc）作为一种小分子配体，能被肝细胞特异识别 脂质纳米颗粒（LNP，Lipid Nanoparticle）把 RNA 包在“脂质小泡”里，目前最成熟 其他组织（困难）： 穿血脑屏障；肿瘤组织异质性；免疫系统清除3.2 稳定性与化学修饰（Chemical modification） 为什么需要“化学修饰”？:未经修饰的小核酸在体内几分钟～几小时就被降解，几乎没有药物价值，因此必须进行化学修饰。 矛盾点： 修饰越多 → 越稳定 但修饰越多 → 副作用风险也越大 例如，PS（Phosphorothioate，硫代磷酸骨架） 优点：提高稳定性 缺点：容易与非目标蛋白结合 → 潜在毒性3.3 脱靶效应（Off-target effects）与安全性 脱靶效应 什么是“脱靶”（Off-target effect）？ 药物除了目标基因，还影响了不该影响的基因 miRNA / saRNA：网络效应强，不可控风险 ASO / siRNA 作用相对精准，但仍可能脱靶 ASO：PS 骨架 → 非特异蛋白结合 PS骨架：Phosphorothioate（硫代磷酸酯）骨架修饰，这是ASO中最常见的化学修饰，用硫原子取代磷酸二酯键中的氧原子，可增强核酸酶抗性并提高药效 siRNA：seed 区脱靶 seed区：指siRNA引导链5'端第2-8位核苷酸区域，是识别靶标mRNA的关键部位 免疫激活问题 身体把小核酸当作“病毒 RNA”，启动免疫反应，产生炎症或毒性 某些序列或修饰，容易激活免疫系统，是临床失败的重要原因之一4.4 临床转化失败率仍高 很多小核酸药物，在小鼠中非常有效，却在临床试验中失败 常见失败原因： 动物与人类递送机制不同，免疫反应不同 长期给药后，慢性毒性才出现 剂量：动物安全 ≠ 人体安全4.5 小结 小核酸药物目前的难点主要包括： ① 难以递送到非肝脏组织； ② 依赖复杂化学修饰但存在安全性权衡； ③ 脱靶效应和免疫激活风险； ④ 动物实验向临床转化成功率低。5 序列、化学修饰、递送系统层面分别可以如何优化小核酸药物 同一个小核酸分子，需要在三个层面同时被优化，才能成为真正的药物。 层面 解决的核心问题 序列（Sequence） “这个分子会不会起作用？” 化学修饰（Chemical modification） “它在人体里能不能活下来？” 递送系统（Delivery system） “它能不能到达正确的地方？”5.1 序列层面的优化（Sequence optimization）① 序列优化是在优化什么？ 序列决定了“识别谁”和“识别得准不准”② 序列层面主要解决哪些问题？ 问题 解释效力不足 不能有效抑制或调控目标基因脱靶效应 误伤其他基因结构不利 自身折叠，影响作用③ 主要序列优化思路 提高“互补性”，但不是越强越好 小核酸通过碱基互补配对识别目标 RNA，但是过强的结合，反而可能增加副作用 因此要在结合强度（可能不需要那么强）与特异性（需要）之间找到平衡 避免“容易脱靶的序列模式” 尤其注意，seed 区（Seed region，指小 RNA 中最关键的识别区域）错配也可能结合其他基因 考虑 RNA 二级结构（Secondary structure） 二级结构：RNA 自己折叠成的局部结构 如果目标区域被“折起来”，小核酸就不容易结合④一句话总结： 序列优化的目标，是在保证有效作用的前提下，尽可能减少脱靶和不必要的结合。5.2 化学修饰层面的优化（Chemical modification）①为什么一定要化学修饰？ 未经修饰的小核酸，会被核酸酶快速降解，在体内“活得太短”，几乎不可能作为药物使用。②什么是“化学修饰”？ 化学修饰（Chemical modification）指的是对核酸的 骨架、糖或碱基 做化学改造，但不改变原本的序列信息③常见修饰 PS —— Phosphorothioate（硫代磷酸骨架） 把普通磷酸骨架中的一个氧换成硫，大幅提高稳定性 缺点：容易与非目标蛋白结合，可能带来毒性 2′-OMe —— 2′-O-methyl（2′-O-甲基） 修饰 RNA 糖环上的 2′ 位点，提高稳定性，降低免疫激活风险 LNA —— Locked Nucleic Acid（锁定核酸） 把糖环“锁住”，显著增强结合能力 缺点：过强的结合可能导致副作用④一句话总结 化学修饰让小核酸“活下来”，但必须精细设计，否则会引入新的问题。5.3 递送系统层面的优化（Delivery system）①为什么递送是“最大难点”？ 小核酸药物的成功，往往不是因为分子设计得多好，而是“送对了地方”。②什么是“递送系统”？ 帮助小核酸，不被降解，到达特定组织。进入细胞③两种成功递送方式 LNP —— Lipid Nanoparticle（脂质纳米颗粒） 用脂质把 RNA 包起来，保护 RNA 目前主要适用于肝脏 GalNAc —— N-acetylgalactosamine（N-乙酰半乳糖胺） 一种能被肝细胞识别的小分子，可以“精准送入肝细胞” GalNAc 是 siRNA 和 ASO 成功的关键推手之一④一句话总结 递送系统决定了小核酸药物“能治哪些病”。5.4 小结 小核酸药物的优化是一个分层次的系统工程： 在序列层面提高靶向性和效力，在化学修饰层面增强稳定性并控制毒性，在递送系统层面实现组织和细胞特异性。 当前临床成功主要得益于这三方面的协同优化，而未来突破仍将依赖于递送技术和精细化设计的进展。6 AI 设计可以如何帮助克服困难 小核酸药物的设计空间太大，人类无法靠经验穷举。 AI 不是“自动发明药物”，而是帮助研究者在极其复杂的设计空间中，做出更少错误、更高成功率的选择。 把这个“设计空间”拆开来看： 层面 人工面临的问题 序列 可选序列成千上万 化学修饰 修饰种类 × 位置组合爆炸 递送系统 试错成本极高 AI 的价值就在于：在这些层面“提前预测失败”。6.1 AI 在“序列设计”层面如何帮助？ 当前困难： 很多序列在细胞中有效，但在动物或人体中失败 我们很难提前知道，哪个序列更有效，哪个更容易脱靶 AI 能做什么？ ①预测“效果强不强” AI 可以学习已知小核酸序列，与它们在实验中表现出的基因抑制效果 ②预测“会不会脱靶” AI 可以同时比较一条序列，与人体中大量 RNA 序列的潜在匹配 ③减少“明显失败的序列” AI 的第一价值不是找到“最完美序列”，而是尽早排除“注定失败”的序列6.2 AI 在“化学修饰”层面如何帮助？ 当前困难： 化学修饰可以提高稳定性，降低免疫反应 但是修饰类型很多，修饰位置不同，效果完全不同 AI 能做什么？ ①学习“修饰模式” AI 可以从已有实验数据中学习，哪些修饰，出现在序列的哪些位置，更可能稳定、低毒、不影响活性 ②预测“稳定性 vs 风险”的平衡 修饰越多 → 越稳定 修饰越多 → 副作用风险越大 AI 可以帮助预测，某种修饰组合，更偏向“安全”还是“危险”6.3 AI 在“递送系统”层面如何帮助？ 当前困难： 递送实验昂贵、周期长、很难系统测试 目前成功几乎只集中在肝脏递送 AI 能做什么？ ①预测“哪种递送更可能成功” AI 可以整合，分子特征，递送材料特性，已有动物实验结果 帮助回答，“某种递送方式，在某种组织中，成功概率大不大？” ②减少盲目试错 递送系统的失败成本极高，即使 AI 只能淘汰一半失败方案，也已经非常有价值6.4 小结 AI 设计通过学习已有实验数据，在序列选择、化学修饰组合和递送策略筛选等方面，帮助研究者减少试错、降低脱靶和毒性风险，从而提高小核酸药物从设计到临床成功的整体概率。7 目前AI在小核酸药物中的应用（AI-powered design platforms） AI-powered design platforms 是指将机器学习模型与小核酸药物设计流程深度整合，用于序列选择、脱靶预测、化学修饰和候选分子优先级排序的综合系统。7.1 序列设计与效力预测平台 这列平台以ASO/siRNA序列设计为核心 经典功能： Efficacy prediction效力预测 Sequence scoring序列打分 Candidate ranking候选序列排序 工作模式： “给你一堆可能的序列，平台用 AI 告诉你：先做哪 10 条最不浪费钱。”7.2 脱靶与安全性预测整合平台 平台关注Off-target effects（脱靶效应）和Immunostimulation（免疫激活） 经典功能： 扫描人体转录组多种潜在结合模式 预测哪些基因可能被误伤，哪些序列更可能激活免疫 工作模式： “不是等出了副作用才发现问题，而是尽量先发现风险。”7.3 多参数集成决策平台（真正的“AI-powered platform”） Sequence features（序列特征） Chemical modifications（化学修饰） Delivery compatibility（递送兼容性） Safety profiles（安全性特征） 工作模式： “不是选‘最强的序列’，而是选‘综合表现最不容易失败的方案’。”7.4 AI 驱动的设计平台 平台名称 数据集及规模 架构 性能指标 主要优势 主要局限性a 参考文献ASOptimizer 187,090 个 ASO (1000+ 来源)；IDO1 子集 155 个 线性模型 + 边缘增强图变换器 (EGT) Pearson r = 0.72 (≥17 nt)；IC₅₀ ≈ 53–95 nM 整合序列 + 化学特性；提供 Web 服务器 使用过时的热力学工具 (miRanda, Zuker)；仅在体外 IDO1 验证 (p62)eSkipFinder (SVR) 426 个 PMO, 228 个 2OMe (RD 细胞) 带有 32 个特征的支持向量回归 (SVR) R² = 0.6 (PMO), 0.7 (2OMe) 用户友好 Web 界面；可定制外显子/内含子设计 仅限于 RD 细胞实验；无脱靶分析；传统热力学 (p68)eSkipFinder (Ensemble) 同 eSkipFinder (SVR) 数据集 RF + 梯度提升 + XGBoost 集成 R² = 0.706 (PMO), 0.795 (2OMe)；运行时间 <10s 更快更准确；特征重要性感知 仍仅限于体外；特定于 PMO/2OMe；未评估脱靶 (p70)DeepAptamer >300 GB HTS-SELEX 数据，针对 BCMA, CTGF, DKK1 混合 CNN + BiLSTM；整合序列 (one-hot) 和结构 (DNA 形状) 特征 ROC-AUC: 0.989 整合序列和结构；克服实验偏差；通过 VAE 实现可解释性 需要大规模、高质量 HTS-SELEX 训练集 (p73)AptaTrans 预训练：~16.6 万蛋白和 ~8 万 RNA 序列；微调：580+/1740- 适配体-蛋白对 基于 Transformer 的分类器 ROC-AUC: 0.921 直接利用在适配体-蛋白相互作用上预训练的模型 需要大规模、高质量 HTS-SELEX 训练集 (p75)RaptGen 两个独立 HT-SELEX 集 (人转谷氨酰胺酶 2 和整合素 αvβ3) 带有 CNN 编码器和 profile HMM 解码器的生成式 VAE 生成式 (Generative) 通过引导优化实现 de novo (从头) 设计 HMM 解码器导致计算成本高；未显式使用 3D 结构信息 (p76)AptaDiff 四个独立 HT-SELEX 集 (IGFBP3, PTK7, TGM2, ITGαvβ3) VAE 学习的基序依赖潜在空间引导的条件离散扩散模型 实验：K_D 降低达 3.6 倍，RU 值比顶级 SELEX 增加 87.9% 实验验证可产生优于 SELEX 的适配体 需要两阶段训练 (非端到端)；扩散中未显式建模二级结构 (p77)SMEpred 3031 siRNA 异质集；在独立验证集上验证 在核苷酸组成、类型、位置及其化学修饰上训练的 SVM PCC: 0.80 简单性 训练集的高度异质性限制了 ML 预测能力 (p88)PLS model 2431 异质 siRNAs；在 48 个修饰 siRNA 上验证 基于代表核苷酸物化性质的化学信息学描述符的回归算法 PCC: 0.81–0.82 首个使用化学信息学描述符代表 cm-siRNA 序列的方法 训练集的高度异质性限制了 ML 预测能力 (p89)sdRNA linear regression 356 sdRNAs；在 ~140 sdRNAs 上验证 基于位置碱基频率矩阵训练的线性回归模型 40% 敏感度下具有 85% 预测能力 训练集同质性 高度特定于单一 siRNA 类别；新类别需重新调整模型 (p90)ENSiRNA 未指明训练集；评估标准/修饰集；在 givosiran 上验证 几何 GNN (FARFAR2) + ViennaRNA + Morgan 指纹 PCC 提升 ~13%；对 givosiran 预测准确 多模态输入；可推广到修饰药物 长 mRNA 的 FARFAR2 成本高；修饰训练数据有限 (p91)Martinelli siRNAmod-based, 21 nt；在 57 个独立序列上验证 One-hot 546 向量；随机森林 (RF) 表现最佳 RF 在 60/70/80% 阈值下表现最佳 可解释性揭示设计模式 (2'OMe, LNA) 无非线性相互作用；固定 21-nt；无 AUC 数据 (p94)Cm-siRPred 4278 cmsiRNAs 涵盖 128 种化学修饰；在获批药物上测试 One-hot + MACCS + 物化 + 交叉注意力 + 3DCNN CV AUC=0.9147；测试 AUC=0.8931；对多款药物预测正确 高 AUC；通过 SHAP 可解释；提供 Web 服务器 计算复杂度高；侧重于效力，无脱靶分析 (p95) 注： a 所有平台的共同局限性包括数据集规模有限、缺乏标准化以及缺少体内 (in vivo) 验证。8 目前AI在小核酸药物中面临的问题 当前 AI 在小核酸药物中的最大问题，不是“算法不够先进”，而是“数据、生物复杂性和可转化性”三方面的系统性限制。①高质量数据不足（Data limitation） 什么是“高质量数据”？ 明确的小核酸序列，对应的可靠实验结果，以及清楚的实验条件说明 为什么数据不足？ 许多数据分散在不同实验室，实验条件不统一 工业数据多为公司内部，不公开 最终导致模型泛化能力差②生物系统过于复杂（Biological complexity） 小核酸药物涉及的层级很多 RNA 结构 蛋白相互作用 细胞摄取 免疫系统③递送相关数据极度匮乏（Delivery data scarcity） 递送实验昂贵 难以高通量进行 成功案例主要集中在肝脏④模型可解释性不足（Interpretability） 药物研发风险极高，决策必须可追溯⑤从体外到临床的转化困难（Translation gap） 很多 AI 模型在体外数据上表现很好，但无法预测体内和临床结果⑥AI 容易被“过度期待”（Overexpectation） AI 不能替代实验，也不能独立完成药物发现⑦平台之间缺乏标准化（Lack of standardization） 不同 AI 平台输入不同、输出不同、评估方式不同 导致难以比较模型优劣、难以整合多平台结果小结 当前 AI 在小核酸药物中的最大瓶颈不在于算法本身，而在于高质量数据的缺乏、生物系统复杂性的难以建模，以及从预测结果到临床转化之间的巨大鸿沟。9 AI在小核酸药物中的未来展望①从“单任务模型”走向“多目标联合优化” 目前多数 AI 模型只回答一个问题，例如：“序列是否有效？”，“脱靶风险高不高？” 未来 AI 将同时优化多个相互冲突的目标，包括： 效力（Efficacy） 安全性（Safety） 稳定性（Stability） 可递送性（Deliverability）②AI 将更深度参与化学修饰设计 化学修饰是小核酸成药的关键，但目前主要依赖经验 AI 将逐步用于学习成功药物中的修饰模式，预测不同修饰组合的稳定性与毒性③递送系统建模将成为长期突破方向 当前递送（Delivery）是最大瓶颈，数据极少，成功案例集中在肝脏 AI整合多来源数据：动物实验、组织分布、材料特性，构建递送成功概率模型④AI-powered design platforms 将走向“端到端流程” End-to-end（端到端）指：从目标基因输入到候选分子输出，中间由系统自动串联多个步骤 未来平台将不再是零散工具，而是嵌入研发流程的系统级平台，自动调用不同 AI 模型，提供综合排序，支持人工决策⑤AI 将与实验形成“闭环学习”（Closed-loop learning） 闭环学习（Closed-loop learning）指：AI 预测方案，实验验证，新数据反馈给 AI，AI 继续优化 AI 不再一次性给答案，而是持续学习。每一次失败，都会让下一轮设计更聪明。参考文献 [1] Delre P, Cerchia C, Lavecchia A. Artificial intelligence in the development of small nucleic acid therapeutics: toward smarter and safer medicines. Drug Discovery Today. 2025;30(11):104488. doi:https://doi.org/10.1016/j.drudis.2025.104488‌