Viltolarsen

你肯定听说过抗体、多肽，甚至 DNA 被用作治疗手段，但 RNA 呢？在这篇综述中，我们将探讨这个被一些人认为可能和单克隆抗体一样具有革命性的领域。 大约 150 年前核酸被发现后的很长一段时间里，RNA 一直被认为是一种极其脆弱、容易降解的分子，因此在治疗应用方面未得到重视。然而如今，重大的技术发展让 RNA 成为了医学研究的焦点，在诸如血友病的更好治疗方案和更廉价的疫苗等令人兴奋的应用领域崭露头角。让我们一起来回顾这项技术的工作原理以及该领域的最新进展。 1.RNAi 疗法：干预疾病进程RNA 干扰（RNAi）疗法是基于一种自然过程，RNA 序列能够通过这个过程阻断 DNA 转化为蛋白质的表达。RNAi 分子会与编码特定蛋白质的信使 RNA 分子结合，并将其引导至 RNA 诱导沉默复合体（RISC），该复合体会切割信使 RNA 分子，从而使相应的蛋白质无法产生。 总部位于马萨诸塞州的 RNAi 疗法公司 Alnylam 的前总裁巴里・格林曾形象地比喻：“如果厨房水龙头漏水，如今的药物就像是在拖地，而我们的疗法则是关上水龙头。” 早在 21 世纪初，科学家们就开始意识到 RNAi 的潜力，这一发现最终在 2006 年获得了诺贝尔奖。这引发了大量投资，比如默克公司以 11 亿美元收购 Sirna Therapeutics。但不久之后，多项临床试验表明这项新兴技术可能会引发严重的副作用，大多数大型制药公司都望而却步，默克公司也在十几年前以近乎收购价十分之一的价格卖掉了 Sirna。 不过格林对此并不担忧。他在 2017 年表示：“大型制药公司并不是创新的可靠风向标。他们直到蛋白质和抗体市场规模达到 200 亿美元时才涉足。” 尽管 Alnylam 自身也遭遇了一些挫折，比如早期有一个候选药物因临床试验中出现 18 例死亡事件而被撤回，几年前 fitusiran 也暂停了给药，但格林相信 RNAi 疗法终会像抗体或蛋白质药物一样受到认可。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）将在两个月内对赛诺菲的 fitusiran 是否获批做出决定。 近年来，一些 RNA 疗法已获得 FDA 批准。作为 RNA 疗法领域的重要参与者，Alnylam 的药物可能是人们最先想到的。2018 年，patisiran 获批用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR），这是一种会影响多个器官，尤其是心脏和神经的疾病。它是一种小干扰 RNA（siRNA）疗法，能够沉默产生错误折叠蛋白质并在组织中积累，进而导致 ATTR 的突变转甲状腺素蛋白（ATTR）基因。 一年后，givosiran 获批用于治疗急性肝卟啉病，这是一种罕见的遗传病，会引发严重的腹痛和其他症状。由于这种疾病是由一种酶的缺陷导致其过度产生并最终积累毒素引起的，givosiran 旨在抑制这种酶的产生。如今它的商品名为 Givlaari，代表了急性肝卟啉病治疗的重大进展，显著降低了患者急性发作的频率，提高了他们的生活质量。 其他 siRNA 治疗药物还包括 2020 年获批用于治疗 1 型原发性高草酸尿症（PH1）的 lumasiran，以及 2021 年获批用于降低胆固醇的 inclisiran 。2.反义寡核苷酸（ASO）RNA 疗法：修饰基因表达另一种已获得美国和欧洲监管机构批准的 RNA 疗法是反义寡核苷酸。它们通过与特定的信使 RNA 序列结合来修饰基因表达。通过改变剪接过程（一种涉及基因物质连接和去除的过程）来纠正错误的 RNA 加工，进而修饰基因表达。它们还能通过阻止信使 RNA 的表达来阻断有害蛋白质的翻译。 自 1998 年第一种反义寡核苷酸药物 fomivirsen（用于治疗艾滋病患者的病毒性眼部感染）获得 FDA 批准以来，已有多种 ASO 药物上市。对于杜氏肌营养不良症患者来说，这些药物是治疗过程中的重要进展。Golodirsen，商品名为 Vyondys 53，是一种外显子跳跃剂，靶向肌营养不良蛋白基因的第 53 号外显子，该外显子的突变会导致肌肉无力。2020 年，机制与 Vyondys 53 相似的 Viltepso 也获得了 FDA 批准。 最近，Qalsody（tofersen）获得监管机构批准，用于治疗由 SOD1 突变引起的肌萎缩侧索硬化症（ALS）。它旨在降低过高的 SOD1 蛋白水平，该蛋白与运动神经元损伤有关。由于 ALS 是一种无法治愈的进行性神经退行性疾病，这种疗法代表了一种全新的治疗思路。3.mRNA：蕴含无限可能尽管自 20 世纪 50 年代末克里克描述信使 RNA 在 DNA 转化为蛋白质过程中的关键作用以来，人们就已熟知这一点，但直到很久之后它才作为一种治疗产品被深入研究。 mRNA 疗法的原理很简单。将一段 mRNA 序列导入细胞后，细胞会把它当作自身的物质，用来合成其中编码的蛋白质，从而避免了在体外生产蛋白质所带来的问题。理论上，几乎任何蛋白质都可以通过这种方法合成。 但在实际应用中，传统的 mRNA 应用面临两大障碍。其一，它具有很强的免疫原性；其二，能够降解 mRNA 的核糖核酸酶几乎无处不在。不过现在科学家们可以通过调整序列和对构成 mRNA 的核苷酸构建模块进行化学修饰，轻松克服这些问题。如今，这项技术在新冠疫苗领域取得了显著成果。 两款知名的新冠疫苗分别是 Comirnaty 和 Spikevax，Comirnaty 在 2020 年获得紧急使用授权，并于 2021 年获得全面批准；Spikevax 则在 2022 年获得全面批准 。这两款疫苗分别由辉瑞和 BioNTech、Moderna 研发，它们利用 mRNA 技术编码新冠病毒的刺突蛋白。注入人体后，mRNA 会被细胞翻译，促使刺突蛋白产生，从而刺激免疫系统产生免疫反应，使人体能够识别并对抗病毒，即便未来再次接触病毒也能发挥作用。 从那以后，为了研发出高效的疫苗，许多 mRNA 疫苗在临床上进行了试验。如今，随着禽流感的传播，美国卫生部门刚刚与 Moderna 签订了一份价值 5.9 亿美元的合同，以推进 mRNA 禽流感疫苗的临床试验。此外，Moderna 的 mRESVIA 疫苗也获得了 FDA 批准，用于预防呼吸道合胞病毒（RSV）感染。 虽然这项技术在疫情期间声名大噪，但它在癌症治疗研究方面也可能发挥关键作用。个性化癌症疫苗是根据患者肿瘤中存在的独特突变量身定制的。对肿瘤基因组进行测序可以识别新抗原，即肿瘤特异性的突变蛋白质。然后可以将这些新抗原编码到 mRNA 中制成疫苗。由于疫苗是个性化的，因此在杀死肿瘤细胞方面具有高度靶向性的潜力。 疫苗开发商 BioNTech 在这个领域颇具潜力。其 FixVac mRNA 癌症疫苗平台的原理是激活能够识别癌症特异性抗原的免疫细胞来对抗癌细胞。去年，该平台的一个候选疫苗在 2 期临床试验中取得成功，晚期黑色素瘤患者的总体缓解率（ORR）有了统计学上的显著提高。Moderna、Gritstone Bio 和 CureVac 也备受关注，它们都在推进各自的 mRNA 候选产品进入临床试验，用于治疗实体瘤和血液癌症。 然而，这项技术并非没有挑战，其中主要与递送有关。mRNA 疗法的一个主要障碍是如何在正确的时间将 mRNA 输送到正确的细胞中。mRNA 是一种大的带负电荷的分子，不容易自然穿过细胞。脂质纳米颗粒（LNPs）是目前将 mRNA 输送到细胞中最常用的方法，但设计出既有效又安全的 LNPs 仍是一个持续研究的领域。 此外，mRNA 疫苗生产成本高昂，需要冷链储存，运输也比较困难，这使得将疫苗送达患者手中的整个过程变得复杂。在这方面，环状 RNA（circRNA）可能会有所作为。事实上，有传言称它甚至可能取代 mRNA，因为其生产成本可能更低，且稳定性更高。4.环状 RNA 疗法：会取代 mRNA 技术吗？环状 RNA 本质上是一种单链 RNA 分子，具有闭环结构，不编码任何蛋白质。1991 年它刚被发现时，曾被认为是错误产物而遭到忽视。 但时代已经不同了。挪威生物技术公司 Circio 是该领域的先驱。其 circVec 平台是一种基因盒，旨在细胞内产生 circRNA。它可以针对任何 DNA 或病毒载体进行定制，通过 circRNA 实现蛋白质表达。其首个候选产品旨在治疗 α - 1 抗胰蛋白酶（AAT）缺乏症患者，这是一种罕见的遗传病，可能导致肺部或肝脏疾病。 总部位于马萨诸塞州的 Orna Therapeutics 自 2021 年凭借 1 亿美元的资金首次亮相以来，在该领域的地位不断巩固。它正在开发由线性 RNA 前体形成的环状 RNA 技术平台 oRNA。去年，它收购了同为环状 RNA 开发商的 ReNAgade Therapeutics，并且正在创建一种可扩展的 LNP 递送系统。该公司的两个平台分别是 panCAR（能够同时靶向免疫系统的多个谱系）和 SiTu Editing in the Marrow（STEM，靶向骨髓中的干细胞） 。 很快，随着像 Orna 这样的年轻生物技术公司专注于治疗癌症、自身免疫性疾病和某些遗传疾病，科学家们的目标是将这项技术推向临床应用。5.RNA 疗法的未来发展方向目前，RNA 疗法在各种疾病治疗领域都是热门话题。mRNA 在疫情期间的影响力为其在传染病预防方面的更广泛应用打开了大门。除了呼吸道合胞病毒和流感，生物制药公司正在推进针对寨卡病毒和疟疾的候选疫苗研发。Moderna 的 2 期候选疫苗 mRNA - 1893 包含编码寨卡病毒结构蛋白的 mRNA 序列，旨在使细胞分泌病毒样颗粒，模拟细胞在自然感染后的反应。然而，由于去年该公司宣布如果无法获得资金就将停止试验，这款疫苗的前景堪忧。 与此同时，遗传和罕见疾病也受到了应有的关注。针对肺部疾病囊性纤维化，福泰制药（Vertex Pharmaceuticals）有一种 mRNA 药物，该药物在近三年前获得了新药研究申请（IND）批准。 针对镰状细胞病和 β - 地中海贫血这两种遗传性血液疾病的试验也在进行中。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的 mRNA 基因疗法取得了显著进展，它可以在人体细胞内纠正导致镰状细胞病的基因突变，而无需在体外对细胞进行改造。根据 2023 年发表的一篇概念验证论文，研究人员表示该疗法可以通过脂质纳米颗粒（LNP）递送，这将降低成本并提高基因疗法的可及性。 不仅如此，RNA 技术还有望改变自身免疫性疾病患者的治疗现状。许多自身免疫性疾病患者依赖免疫抑制剂治疗，但免疫抑制剂会增加感染风险。通过改变免疫细胞的行为，RNA 有可能提供一种更具针对性的治疗方法。百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）和 Repertoire Immune Medicines 去年达成了一项价值高达 18 亿美元的合作协议，旨在开发用于 “重置免疫系统” 的耐受性 mRNA 疫苗。目前该项目正处于挑选用于治疗自身免疫性疾病候选疫苗的阶段。 随着 mRNA 疗法的迅速成功和 RNAi 技术的持续突破，RNA 疗法领域充满了潜力。尽管在递送等方面仍然存在挑战，但研发的步伐只会越来越快，研究人员正致力于开发可扩展的方法，为数百万人带来有效的治疗方案。 参考来源：RNA therapeutics: A comparative guide 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观，不代表本站立。

By Blake Brittain Bengaluru: Japanese drugmaker Nippon Shinyaku infringed a Sarepta patent related to its Duchenne muscular dystrophy (DMD) drug Vyondys 53 and must pay $115.2 million in damages, a Delaware jury said on Friday. The jury also rejected competing patent claims by Shinyaku, which had accused Sarepta of violating its patent rights in its DMD drug Viltepso . The jury determined on Thursday that the Shinyaku patent at issue was invalid. Spokespeople for Shinyaku did not immediately respond to a request for comment on the verdict. Sarepta thanked the jury for the verdict in a statement. Sarepta and Shinyaku both make drugs to treat DMD, a rare genetic disorder that causes muscle deterioration . Sarepta earned more than $130 million from sales of Vyondys 53 last year and Shinyaku brought in more than $84 million from U.S. Viltepso sales, according to company reports. Sarepta's drug received accelerated approval from the U.S. Food and Drug Administration in 2019, while Shinyaku's received the same approval in 2020. Shinyaku sued Sarepta in Delaware federal court in 2021, accusing Vyondys 53 of infringing its patents and seeking a declaration that Viltepso did not infringe Sarepta's patents. Cambridge, Massachusetts-based Sarepta countered with its infringement allegations against Shinyaku in 2022. (Reporting by Blake Brittain in Washington; Editing by Daniel Wallis)