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CK注：糖皮质激素诱导的骨质疏松相关的既往内容： NEJM综述2019 l  糖皮质激素诱导的骨质疏松** 指南共识 l 2024成人糖皮质激素诱导性骨质疏松症的预防与治疗：欧洲钙化组织协会的建议 CK笔记-钙磷代谢 l 2022-继发性骨质疏松：库欣综合征/糖皮质激素诱导骨质疏松** 临床综述 l 2025  糖皮质激素诱导的骨质疏松症 新观点与临床意义 编译：陈康/CK医学Ai 摘要 尽管靶向治疗取得了进展，但糖皮质激素治疗仍是多种免疫介导疾病管理的支柱。外源性糖皮质激素的高累积剂量会导致一系列副作用，尤其是骨折风险增加。脆性骨折可能导致行动不便、频繁住院和生活质量下降。糖皮质激素过量会损害骨微结构和骨强度，并可能引发多发性椎体骨折。其他骨骼部位的骨折风险也会因跌倒风险增加而升高。糖皮质激素诱导的骨质疏松症源于对成骨细胞和骨细胞功能的直接抑制、破骨细胞形成和活性的短暂刺激、对骨基质和肌肉蛋白的分解代谢作用以及代谢改变。使用骨折风险评估工具（FRAX）结合双能 X 线吸收法（DXA）评估骨折风险是首要诊断步骤，通过应用骨小梁评分等特定调整方法可提高其预测价值。本综述重点阐述了骨微环境对超生理浓度糖皮质激素的反应，并探讨了骨骼脆性和骨折的发生基础。我们回顾了当前和新兴影像学技术及预测工具的应用与局限性，同时讨论了促成骨和抗骨吸收治疗策略及其在预防和治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松症中的应用。 引言 1932 年，神经外科医生哈维・库欣（Harvey Cushing）在其关于促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌型垂体腺瘤及后续皮质醇过量产生患者的开创性病例系列研究中，发现 8 例尸检中有 6 例存在 “骨骼骨质疏松，脊柱部位最为显著”。自 1949 年梅奥诊所发现皮质醇并将其应用于临床治疗严重类风湿关节炎患者以来，外源性糖皮质激素治疗已成为骨质疏松症和脆性骨折的主要诱因。尽管目前神经内分泌肿瘤导致的内源性 ACTH 或皮质醇过量分泌仅占库欣综合征病例的不到 10%，但口服糖皮质激素治疗是最常见的原因。事实上，由于糖皮质激素在多种炎症性疾病、血液系统疾病治疗中的广泛应用以及在移植医学中的关键作用，其已成为最常见的药物诱导性骨质疏松症类型。 为评估糖皮质激素治疗对骨骼和其他组织的不良影响，临床医生需考虑治疗性糖皮质激素的不同效价。例如，皮质醇（氢化可的松）的效价定义为 1，泼尼松为 4，甲泼尼龙为5-7.5，地塞米松为 25-80。概念上，“库欣阈值” 这一术语被提出，假设仅当泼尼松等效剂量达到每日 7.5mg 或以上且持续 3-6 个月以上时，才会出现不良反应。然而，多项研究在很大程度上反驳了这一传统观点，表明即使每日泼尼松剂量在 2.5mg 至 7.5mg 之间，也会增加椎体骨折风险，且炎症性疾病患者的骨折风险在一定程度上与糖皮质激素剂量无关。 此外，个体间糖皮质激素敏感性存在异质性，特定器官系统的易感性也各不相同，尤其影响肌肉骨骼、代谢和神经精神系统。糖皮质激素诱导的不良反应特征可能受遗传背景影响，包括糖皮质激素激活或灭活酶活性的差异、决定骨折风险的表观遗传因素以及糖皮质激素治疗所针对的特定疾病负荷。例如，类风湿关节炎、克罗恩病、多种生活方式因素和外部诱因均与骨健康受损独立相关。理想情况下，应尽可能最小化和逐渐减少糖皮质激素剂量，若可行，应优先使用局部制剂（如用于炎症性肠病的布地奈德）而非全身治疗。如果基础疾病活动度（如类风湿关节炎或克罗恩病频繁发作）需要累积糖皮质激素剂量达到或超过库欣阈值，应在可能的情况下尽早转为糖皮质激素保留方案。 数十年来，双膦酸盐一直被用于预防糖皮质激素诱导的骨质疏松症相关骨折。双膦酸盐是一类高骨亲和力化合物，具有长期的疗效和安全性记录，主要包括两种口服氨基双膦酸盐（利塞膦酸盐和阿仑膦酸盐，可每日或每周使用）以及静脉注射用唑来膦酸（可每年注射一次）。近年来，地诺单抗（一种针对破骨细胞分化和激活因子核因子 κB 受体活化因子配体（RANKL）的单克隆抗体，每 6 个月皮下注射一次）已被批准用于治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松症。此外，促成骨药物特立帕肽也已用于该疾病的治疗，其通过刺激成骨细胞骨形成发挥作用，而成骨细胞功能在糖皮质激素诱导的骨质疏松症中会受到特异性抑制。其他促成骨药物（如阿巴洛肽或罗莫珠单抗）已被证明可减少绝经后骨质疏松症患者的骨折风险，但关于其在糖皮质激素诱导的骨质疏松症中抗骨折疗效的证据仍较缺乏。为个体患者选择合适的骨质疏松症药物并制定个性化治疗方案或治疗顺序仍是一项挑战。 本综述重点阐述了糖皮质激素如何发挥生物学作用，以及它们如何通过对骨骼和非骨骼细胞的直接作用增加骨骼脆性。我们讨论了合理的评估方法，包括实验室检查、骨转换生化标志物、影像学技术和预测工具的应用。此外，我们总结了现有治疗方案的现状，并对未来治疗进行了展望。 流行病学 全球约 3% 的成年人口因各种慢性疾病使用口服糖皮质激素。接受长期口服糖皮质激素治疗的个体中，骨质疏松症或骨折的患病率估计高达 30%-50%，这使得糖皮质激素治疗成为继发性和医源性骨质疏松症最常见的原因。骨丢失在糖皮质激素治疗的最初几个月内迅速发生，因此骨折风险在开始治疗后 3-6 个月即会增加，并在持续治疗期间持续升高。停药后骨折风险会迅速下降，但可能无法恢复至基线水平。值得注意的是，每日服用 7.5mg 或以上泼尼松的患者，其椎体骨折风险比未使用糖皮质激素的患者高 5 倍，非椎体骨折和髋部骨折风险分别高 1.6 倍和 2.2 倍。开始糖皮质激素治疗时，椎体骨折的年发生率约为 5%，非椎体骨折约为 2.5%。 研究已证实，口服糖皮质激素的每日累积暴露量与骨折风险增加相关。一项针对类风湿关节炎患者的研究报告，累积剂量超过 1g 的患者髋部骨折风险增加 2.9 倍，而另一项研究发现，累积剂量超过 5.4g 的患者所有骨质疏松症相关骨折风险增加 2-2.5 倍。最近一项日本大型数据库研究表明，糖皮质激素累积剂量与髋部和临床椎体骨折之间存在显著的剂量依赖性关联，尤其是在糖皮质激素治疗的最初 90 天内。同样，内源性库欣综合征的持续时间和严重程度也与高骨折风险相关，尤其是在病因未被发现的情况下。此外，轻度自主性皮质醇分泌（一种无典型激素过量特征的库欣综合征状态）是一个新兴的研究领域。一项最近的系统综述和荟萃分析显示，轻度自主性皮质醇分泌患者中，任何骨折（椎体和非椎体）的合并患病率为 43%，椎体骨折为 45%，骨质疏松症或骨量减少为 50%。 糖皮质激素诱导的骨质疏松症患者的骨折风险似乎部分独立于骨矿物质密度（BMD），且该人群的骨折发生时的 BMD 高于绝经后骨质疏松症患者。除糖皮质激素治疗的剂量和持续时间外，女性、高龄、既往骨折史、低体重、跌倒倾向增加以及同时使用其他药物（如实体器官移植后使用的免疫抑制剂）均会增加该疾病的骨折风险。非口服途径糖皮质激素给药的骨折风险数据不一致。关于吸入性糖皮质激素的研究结果相互矛盾，部分原因在于糖皮质激素的类型、剂量、治疗持续时间或口服糖皮质激素的联合使用存在差异。大多数研究表明，当每日吸入布地奈德或等效剂量超过 800μg 时，骨丢失或骨折风险增加与剂量相关。尽管先前的研究结果不一致，但最近的研究表明，局部硬膜外或关节内类固醇注射可能导致骨丢失，并增加主要骨质疏松性骨折的风险。一项针对因神经根性背痛接受硬膜外类固醇注射的患者的最近研究发现，与非使用者相比，其骨质疏松性骨折风险增加 1.4 倍，椎体骨折风险增加 1.5 倍。值得注意的是，尽管过去认为皮肤局部应用糖皮质激素无害，但一项大型回顾性研究表明，当糠酸莫米松累积剂量达到 200g 或等效剂量时，骨质疏松症和主要骨质疏松性骨折的风险呈剂量依赖性增加。 在感染人类免疫缺陷病毒（HIV）并接受抗逆转录病毒药物利托那韦（一种强效细胞色素 P450 3A4 抑制剂，可显著增加糖皮质激素的生物利用度）治疗的患者中，吸入性或关节内糖皮质激素已被报道可导致医源性库欣综合征和骨质疏松症。 发病机制 糖皮质激素的分子作用 糖皮质激素诱导的骨质疏松症的发病机制是多因素的，包括糖皮质激素对骨细胞的直接作用以及对钙稳态、肌肉和代谢的间接作用，这些均会导致骨强度受损和骨折风险增加（图）。 图：糖皮质激素对骨骼的直接作用 糖皮质激素通过糖皮质激素受体作用于骨细胞。糖皮质激素通过对破骨细胞的直接和间接作用增加骨吸收，包括降低凋亡率和通过增加成骨细胞和骨细胞产生的 RANKL 的可用性来增强分化。此外，糖皮质激素抑制间充质基质细胞向成骨细胞分化，并刺激其向脂肪细胞分化。而且，成骨细胞的增殖和分化受到抑制，而成骨细胞和骨细胞的凋亡、衰老和铁死亡则增强，从而限制了骨骼的机械感知能力。最后，糖皮质激素还减少了与骨形成呈正相关的 H 型血管数量。11β- 羟类固醇脱氢酶（11β-HSD）1 型（激活型）和 2 型（灭活型）在局部调节生物可利用的可的松。编码这些酶的基因功能突变可能影响各种组织对糖皮质激素的敏感性。糖皮质激素的非骨骼作用包括白内障、骨骼肌分解代谢和跌倒倾向增加。 糖皮质激素通过与糖皮质激素受体结合介导其对骨细胞的作用，该受体是一种广泛表达于间充质基质细胞、成骨细胞、骨细胞和破骨细胞的核受体。糖皮质激素具有脂溶性，可通过细胞膜进入细胞。在细胞质中，糖皮质激素的活性在受体前水平通过 11β- 羟类固醇脱氢酶（11β-HSD）1 型（激活型）和 2 型（灭活型）的活性进行调控（图）。这种调控机制的重要性体现在 11β-HSD1 活性降低的转基因小鼠（如 11β-HSD1 敲除或 11β-HSD2 过表达小鼠）中，这些小鼠可完全免受糖皮质激素诱导的骨质疏松症的影响，主要是通过保护成骨细胞免受糖皮质激素的有害作用。11β-HSD 同工酶活性的差异可能解释了个体间糖皮质激素疗效和毒性的差异。糖皮质激素激活后，可与存在于细胞质中由热休克蛋白和免疫亲和素组成的多蛋白复合物内的糖皮质激素受体结合。结合后，辅助蛋白解离，允许糖皮质激素 - 糖皮质激素受体复合物进入细胞核，通过多种机制诱导或抑制靶基因的转录。 尽管有研究提出，单体糖皮质激素受体主要通过连接机制介导大多数抗炎作用（如抑制激活蛋白 1（AP-1）和核因子 κB（NF-κB）），但二聚体糖皮质激素受体通过直接结合 DNA，可激活导致糖皮质激素不良反应（包括骨丢失）的基因转录。这一概念促使人们研发出偏向于转录抑制而非转录激活的选择性糖皮质激素受体激动剂。然而，由于单体糖皮质激素受体的单独作用不足以减轻炎症，且糖皮质激素对成骨细胞的某些抑制作用涉及单体糖皮质激素受体的作用，这种简化的观点仅促成了少数药物进入临床试验。一种有前景的有效的骨保护治疗药物是伐莫洛隆，它是一种选择性糖皮质激素受体激动剂，在杜氏肌营养不良症儿童中具有骨保护作用。 糖皮质激素的骨骼作用 在骨骼中，糖皮质激素通过增加多种基质细胞群中 RANKL 的表达并降低骨保护素（OPG）的表达，早期即可促进 RANKL 介导的破骨细胞生成。此外，糖皮质激素可延长破骨细胞的寿命，从而导致骨吸收短暂增加。因此，在临床前小鼠模型中，使用 RANKL 抑制剂或双膦酸盐阻断破骨细胞分化和功能可有效预防糖皮质激素诱导的骨质疏松症（图）。除骨吸收增加外，糖皮质激素还会对人类和啮齿动物的骨形成产生深远且持久的抑制，表现为血清骨形成标志物浓度降低、骨形成率和 I 型胶原蛋白生成减少以及成骨细胞数量减少（图）。糖皮质激素会使间充质基质细胞向成骨细胞分化转向脂肪细胞分化，从而促进骨髓脂肪堆积。此外，糖皮质激素通过抑制关键成骨通路（包括胰岛素样生长因子 1（IGF-1）以及 Wnt 和骨形态发生蛋白（BMP）信号通路），减少成骨前体细胞的增殖并抑制其分化。特别是，Wnt 信号通路的拮抗剂（如 Dickkopf-1 和硬化蛋白）会被糖皮质激素治疗高度诱导。通过抑制糖皮质激素介导的Dickkopf-1 或硬化蛋白表达增加，可有效预防小鼠模型中的糖皮质激素诱导的骨质疏松症，具体机制为恢复骨形成（抑制 Dickkopf-1 时）或减少由 Wnt 信号通路受抑介导的骨吸收（抑制硬化蛋白时）。 除经典成骨通路外，促成骨细胞因子（如白细胞介素 11）也会被糖皮质激素强效抑制，这进一步加剧了成骨细胞分化受损。此外，成骨细胞和骨细胞中衰老和铁死亡的增加已被证明与小鼠模型中糖皮质激素诱导的骨质疏松症有关。同时，糖皮质激素会增加成骨细胞和骨细胞的凋亡，并损害骨细胞小管网络，从而限制骨骼的力学感知能力。最后，糖皮质激素会损害骨骼血管系统，特别是减少与成骨活性相关的 H 型血管数量。血管数量的减少还会降低血流量、骨含水量和营养供应，进一步加剧骨骼完整性受损。 糖皮质激素的骨骼外作用 除了对骨细胞（尤其是成骨细胞）的直接有害作用外，糖皮质激素还会产生多种骨骼外作用，进一步导致骨强度下降和骨折风险增加。糖皮质激素对骨骼肌具有分解代谢作用。高达 60% 的长期接受糖皮质激素治疗的患者会出现肌肉萎缩和肌肉无力，导致骨骼的机械负荷减少。骨骼肌丢失主要由肌原纤维蛋白质合成减少和分解代谢率增加驱动。此外，糖皮质激素治疗会增加肌抑素（一种重要的肌肉量抑制剂）的表达，而抑制这种增加可防止糖皮质激素介导的骨骼肌丢失。同时，肌肉量和力量的下降可能增加跌倒风险，从而导致骨折率升高。糖皮质激素治疗还会增加白内障的风险，这可能损害视力并增加跌倒倾向。最后，糖皮质激素对内分泌系统有强烈影响。它们通过增加下丘脑生长抑素水平抑制生长激素分泌，导致 IGF-1 浓度降低。然而，生长激素和 IGF-1 缺乏的治疗仅能改善糖皮质激素介导的部分骨相关作用（如杜氏肌营养不良症男孩的生长迟缓、骨折），但无法改善骨量丢失或微结构破坏。糖皮质激素还会抑制促性腺激素释放激素，导致性类固醇生成减少和性腺功能减退，这可能进一步加剧骨丢失。此外，外源性糖皮质激素通过抑制下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素和垂体 ACTH 的产生，抑制肾上腺雄激素生成，这可能促成绝经后女性的糖皮质激素诱导的骨质疏松症。最后，据报道，糖皮质激素通过减少十二指肠钙通道的表达抑制肠道钙吸收，并通过抑制肾小管钙重吸收促进高钙尿症，从而影响钙稳态。 诊断 影像学检查与骨折预测 评估个体骨折风险、识别跌倒和骨折危险因素以及选择适当的骨保护治疗需要综合方法。每次就诊时都应评估糖皮质激素的使用必要性以及与疾病活动度相关的当前剂量。尽管缺乏证据且存在已证实的替代性类固醇保留治疗，但部分患者仍因各种非炎症性肌肉骨骼疾病或慢性疼痛疾病的症状缓解而接受长期糖皮质激素治疗。开始糖皮质激素治疗后，跌倒率会迅速增加，应使用标准化评估工具（如起身行走测试和跌倒风险评估工具、过去 6-12 个月的跌倒史）记录跌倒风险。 理想情况下，应在开始长期口服糖皮质激素治疗前评估骨健康状况。通过双能 X 线吸收法（DXA）测量腰椎和股骨近端的骨矿物质密度（BMD）仍是诊断骨质疏松症（包括糖皮质激素诱导的骨质疏松症）的金标准。大多数国际指南建议，所有 40 岁以上、预计口服糖皮质激素治疗超过 3 个月的患者都应进行 BMD 测量。部分专家认为，对于 40 岁以下但接受高剂量口服糖皮质激素（如每日泼尼松≥20mg）或预计治疗持续时间超过 3 个月的患者，也应评估 BMD。然而，DXA 的局限性在于，在糖皮质激素诱导的骨质疏松症中，BMD 值会低估骨折风险，且 BMD 下降的幅度无法完全反映骨折风险的增加。在糖皮质激素诱导的骨质疏松症中，以骨小梁为主的部位（如椎体）受影响最为显著，而股骨颈的 BMD 通常高于骨质疏松症的诊断阈值（即 T 值≤-2.5）。 骨小梁评分（TBS）是一种基于腰椎 DXA 扫描的骨纹理指数，可捕捉糖皮质激素治疗期间骨微结构的恶化情况，并可能提供额外的骨折风险信息，因为尽管腰椎 BMD 相似，但长期接受糖皮质激素治疗的个体的骨小梁评分低于未接受治疗的对照组。这些结果表明，糖皮质激素会损害脊柱微结构，并产生独立于 BMD 的不良影响，这可能促成骨折风险增加。骨小梁评分可能受组织厚度和腹部脂肪变化的影响。为克服这些混杂因素，已开发出一种更新的组织厚度调整骨小梁评分算法，该算法考虑了直接从 DXA 系统测量的区域腰椎软组织厚度。然而，目前大多数临床指南不建议将骨小梁评分纳入骨折风险评估。同样，其他影像学技术（如定量计算机断层扫描（QCT）、外周定量计算机断层扫描（pQCT）、高分辨率外周定量计算机断层扫描（HR-pQCT）、基于 DXA 的三维建模或通过冲击微压痕测量的骨材料强度指数）已在糖皮质激素诱导的骨质疏松症的临床研究中应用。然而，这些方法仅限于少数中心，缺乏标准数据，大多未被健康保险公司报销，且目前未得到大多数国际临床实践指南的认可。尽管如此，这些技术仍为了解糖皮质激素诱导的骨质疏松症的发病机制以及骨的结构 - 功能关系提供了重要见解。 骨折风险评估包括分析骨质疏松症相关临床危险因素、获取全面的骨折史以及系统使用椎体影像学检查以确认是否存在既往骨折。据估计，接受口服糖皮质激素治疗的风湿性疾病患者中，形态计量学椎体骨折的发生率是普通人群的 2-4 倍。推荐的一线椎体影像学检查方法是椎体骨折评估，该方法已整合到大多数当前的DXA 软件中。或者，可使用脊柱侧位 X 线片。然而，X 线片和椎体骨折评估均可能受椎体退行性改变的影响，因此在个别情况下可能需要额外的影像学检查（如 CT、MRI）。 在评估工具中，骨折风险评估工具（FRAX）应用最为广泛，并已被大多数国际指南采用。FRAX 是一种基于临床危险因素（无论是否结合股骨颈 BMD）预测 40 岁及以上男性和女性骨折风险的评估工具。FRAX 可计算 10 年内主要骨质疏松性骨折（肱骨近端、腕部、髋部或临床椎体骨折）和髋部骨折的概率。然而，在糖皮质激素诱导的骨质疏松症中，FRAX 存在多项局限性，已提出相应的调整方法以克服这些局限性（表1）。 表 1 FRAX 在糖皮质激素诱导的骨质疏松症中应用的局限性及建议调整方法 注：BMD = 骨矿物质密度；FN = 股骨颈；FRAX = 骨折风险评估工具；LS = 腰椎；MOF = 主要骨质疏松性骨折；* 对于极高剂量泼尼松，可能需要对骨折概率进行更大幅度的上调调整 实验室评估 国际指南建议，应对其他代谢性骨疾病（如骨软化症、意义未明的单克隆丙种球蛋白病或骨髓瘤、或其他钙磷代谢紊乱）进行基本的生化评估，并捕捉某些抗骨质疏松药物的禁忌症。该分析面板通常包括全血细胞计数、血清肌酐浓度和估算肾小球滤过率、血清白蛋白校正钙和磷浓度、25 - 羟维生素 D 浓度、碱性磷酸酶活性和肝功能检查、血清蛋白电泳以及促甲状腺激素。分析面板中纳入炎症标志物（即 C 反应蛋白和红细胞沉降率）也有助于评估炎症性疾病的活动度及其对糖皮质激素治疗的反应。 目前可用的骨转换标志物无法区分原发性和继发性骨质疏松症，也不能特异性诊断糖皮质激素诱导的骨质疏松症。推荐用于监测骨质疏松症治疗的骨转换标志物包括骨形成标志物（骨钙素和 I 型前胶原 N 端前肽）和骨吸收标志物（胶原蛋白 C 端交联肽）。由于糖皮质激素对成骨细胞和骨细胞的作用，骨转换标志物的常见且一致的模式是骨形成标志物受抑，而骨吸收标志物的变化则各不相同。然而，它们在监测中的应用受到限制，因为骨转换标志物可能受糖皮质激素使用持续时间、基础疾病的影响，且缺乏专门针对糖皮质激素诱导的骨质疏松症人群的标准化数据。 预防 高剂量糖皮质激素的长期疗程仍是许多慢性疾病（如风湿性多肌痛或巨细胞动脉炎、免疫介导的血液系统疾病或神经系统疾病（如中枢神经系统血管炎））的治疗基石。在这类疾病中，应特别注意及时诊断和治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松症。为降低糖皮质激素诱导的骨质疏松症和其他长期糖皮质激素治疗并发症的风险，应使用最低有效剂量并缩短治疗时间。此外，若可能，应优先选择局部、吸入和其他非全身制剂，而非口服或胃肠外给药。一旦基础疾病达到缓解，应根据各种疾病中替代性类固醇保留方案有效性的证据，强烈考虑采用这些方案。如果长期使用糖皮质激素后出现肾上腺功能不全，糖皮质激素的逐渐减量可能具有挑战性。在这种情况下，需要缓慢减量或低剂量氢化可的松替代治疗。长期低剂量氢化可的松替代治疗（如用于肾上腺功能不全）似乎与骨骼并发症无关，但应避免该疾病患者自行使用超生理剂量，因为已表明这会增加骨折率。 建议尽量减少其他可改变的危险因素，如久坐的生活方式、吸烟和饮酒，这些因素也有助于减少基础疾病的发作。迄今为止，关于运动对预防或治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松症的影响的研究较少。一项最近的系统综述和荟萃分析（包括三项随机对照试验）报告，运动对腰椎 BMD 有显著的积极影响，但对股骨颈 BMD 无此作用，这可能是由于糖皮质激素诱导的骨质疏松症中脊柱骨小梁的损害更为显著。尽管关于运动对 BMD 和骨折风险影响的更有力证据尚在研究中，但基于绝经后骨质疏松症的数据，考虑到其有限的副作用和整体健康益处，此类方案应侧重于身体平衡、冲击训练以及力量和抗阻训练。此外，尽管缺乏针对糖皮质激素使用者跌倒预防的临床试验，但可根据与年龄相关的骨质疏松症的建议，对糖皮质激素诱导的骨质疏松症患者进行肌肉无力或跌倒筛查。 由于糖皮质激素会减少肠道钙吸收和肾脏钙重吸收，因此充足的膳食钙摄入和维持正常的维生素 D 状态至关重要。对于患有严重炎症性肠病且肠道吸收不良的患者，达到充足或维持浓度可能具有挑战性。先前关于糖皮质激素诱导的骨质疏松症的研究中，关于单独补充钙或维生素 D 对 BMD 的影响的结果不一致，尽管最近的一项荟萃分析报告，补充钙和维生素 D 可预防腰椎和髋部的骨丢失。总体而言，关于充足钙摄入的建议得到了广泛认可，尽管临床数据的支持并不强烈，尤其是缺乏关于骨折和跌倒结局的数据。与绝经后骨质疏松症的建议类似，在维生素 D 缺乏的患者中，可能需要将血清 25 - 羟维生素 D 恢复至目标浓度（20ng/mL（50nmol/L））。钙与维生素 D 联合补充比单独补充钙或不补充更有益。总体而言，大多数国际糖皮质激素诱导的骨质疏松症指南建议，所有接受或开始口服糖皮质激素治疗且预计持续时间为 3 个月或更长时间的患者，均应补充钙和维生素 D。 药物治疗 现有治疗 糖皮质激素治疗开始后，骨丢失迅速发生且骨折风险增加，这凸显了对高风险个体及时进行骨保护治疗的重要性。理想情况下，应在开始使用糖皮质激素前评估骨健康状况，但如果无法进行该评估，对于具有强烈危险因素的个体，不应延迟骨保护治疗。支持在糖皮质激素诱导的骨质疏松症中使用药物干预的大多数证据基于桥接研究，其中观察到的 BMD 变化与未接受糖皮质激素治疗的绝经后骨质疏松症女性中观察到的变化相似。关于骨折减少的证据（如有的话）基于随机对照试验的事后分析或二次分析，或观察性数据。最后，大多数关于糖皮质激素诱导的骨质疏松症的研究主要集中于绝经后女性和老年男性，而年轻个体的数据较为稀少。总体而言，风湿性疾病占糖皮质激素诱导的骨质疏松症研究中评估患者的大多数，而神经系统、胃肠道或肺部疾病患者的代表性不足。糖皮质激素诱导的骨质疏松症的关键头对头研究概述见表 2。 表 2 糖皮质激素诱导的骨质疏松症头对头试验中研究的治疗方法概述 BMD = 骨矿物质密度；NS = 无统计学差异；RCT = 随机对照试验。 抗骨吸收药物 双膦酸盐类 双膦酸盐类是糖皮质激素诱导的骨质疏松症中最广泛使用的骨保护治疗药物。在随机对照试验中，口服阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐和静脉注射唑来膦酸均已被证明可减少脊柱和髋部的骨丢失，且有证据表明阿仑膦酸盐和利塞膦酸盐可减少椎体骨折。临床实践中最广泛使用的双膦酸盐类药物是口服阿仑膦酸盐、口服利塞膦酸盐和静脉注射唑来膦酸。由于其广泛可得性和低成本，口服双膦酸盐类药物通常被列为糖皮质激素诱导的骨质疏松症的一线治疗。然而，基于腰椎 BMD 的变化，已表明唑来膦酸在新使用和长期使用糖皮质激素的患者中均优于利塞膦酸盐。随机对照试验的网络荟萃分析表明，阿仑膦酸盐和利塞膦酸盐可减少椎体骨折。真实世界的观察性证据表明，口服双膦酸盐类药物也可减少髋部和非椎体骨折。值得注意的是，氨基双膦酸盐类（尤其是唑来膦酸）已被证明具有骨骼外益处（心血管保护、抗癌作用）。这些益处可能与糖皮质激素诱导的骨质疏松症患者相关，因为一些接受糖皮质激素治疗的基础疾病（如类风湿关节炎）与癌症和心血管风险增加相关。鉴于其对羟基磷灰石的高亲和力和持续疗效，唑来膦酸在通常需要短期糖皮质激素治疗的个体（如风湿性多肌痛患者）中可能特别有利。 地诺单抗 地诺单抗是一种完全人源化的单克隆抗体，可阻断破骨细胞干细胞因子核因子 κB 受体活化因子配体（RANKL）的作用。在一项随机、双盲、活性对照试验中，对每日服用 7.5mg 或以上泼尼松或等效剂量的成人，比较了每 6 个月皮下注射 60mg 地诺单抗与每日口服 5mg 利塞膦酸盐的疗效。在 12 个月和 24 个月时，无论是开始使用糖皮质激素的个体还是长期使用（≥3 个月）的个体，地诺单抗治疗组的腰椎和全髋 BMD 增加均显著大于利塞膦酸盐组。该研究的样本量不足以显示两组之间骨折发生率的差异。在试验中纳入的一个亚组中，通过高分辨率外周定量计算机断层扫描评估发现，与利塞膦酸盐组相比，地诺单抗对胫骨和桡骨的骨微结构和估计骨强度具有有利影响。地诺单抗和利塞膦酸盐的副作用特征相似。地诺单抗通常耐受性良好，且似乎不会增加感染风险，这在接受生物制剂控制并接受唑来膦酸或地诺单抗治疗的类风湿关节炎患者，或接受利塞膦酸盐或地诺单抗治疗的患者中均已得到证实。 因此，地诺单抗为糖皮质激素诱导的骨质疏松症的治疗提供了双膦酸盐类药物的替代选择。地诺单抗也可用于肾功能不全患者（肾小球滤过率 < 30mL/min/1.73m²），但需考虑该人群中低钙血症的风险更高。由于绝经后骨质疏松症女性停用反诺单抗治疗后，骨转换会增加、骨丢失并骨折风险增加，因此糖皮质激素诱导的骨质疏松症患者停用后，必须使用替代性抗骨吸收药物进行后续维持治疗。 双膦酸盐类和地诺单抗治疗的罕见但严重的副作用包括非典型股骨骨折和药物相关的颌骨坏死。长期接受糖皮质激素治疗的患者，双膦酸盐相关的非典型股骨骨折风险增加，且随着双膦酸盐使用持续时间的延长而显著增加，并因种族和民族而异，尽管停用双膦酸盐后风险似乎迅速下降。关于地诺单抗，在 FREEDOM 扩展试验中确认了 2 例非典型股骨骨折，计算发生率为每 10,000 人年 0.8 例非典型股骨骨折，且未观察到治疗持续时间与非典型股骨骨折风险之间的明确关联。关于药物相关的颌骨坏死，已确定了其他危险因素，包括基础恶性肿瘤、口腔卫生不良、糖皮质激素使用、吸烟、2 型糖尿病和类风湿关节炎。在糖皮质激素诱导的骨质疏松症人群中应考虑这些合并症，并建议进行全面的牙科护理和注意良好的口腔卫生。接受糖皮质激素治疗的患者停用抗骨吸收骨质疏松药物的风险和益处尚未确定，但在大多数情况下，建议至少在停用糖皮质激素前继续进行骨保护治疗，此时应重新评估骨折风险。 雌激素和选择性雌激素受体调节剂 支持使用雌激素替代治疗或选择性雌激素受体调节剂治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松症的证据较少。一项较早的小型研究观察到，在接受糖皮质激素治疗哮喘的绝经后女性中，雌激素替代治疗与依替膦酸盐在预防 BMD 丢失方面同样有效。在长期使用糖皮质激素（>3 年）的绝经后女性中，发现雷洛昔芬在 12 个月后与安慰剂相比可增加脊柱和髋部 BMD。最近，在接受低剂量糖皮质激素治疗的类风湿关节炎绝经后女性中，发现巴多昔芬与安慰剂相比可增加腰椎 BMD。鉴于双膦酸盐类和地诺单抗的使用有更强的证据支持，雌激素和选择性雌激素受体调节剂在糖皮质激素诱导的骨质疏松症管理中仅具有次要的实际作用。 促成骨药物 基于促成骨药物有可能抵消糖皮质激素对成骨细胞的直接有害作用，其在治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松症中具有强有力的科学依据。一项特立帕肽与阿仑膦酸盐的头对头比较研究评估了约 400 名每日平均服用 5mg 泼尼松的男性和女性。在 18 个月时，特立帕肽在脊柱（7.2% 对 3.4%）和髋部（3.8% 对2.4%）部位增加 BMD 的效果显著优于随机分配接受阿仑膦酸盐的患者。尽管该研究的样本量不足以检测骨折终点，但据报道，特立帕肽组通过形态计量学检测到的椎体骨折风险显著降低，其中 1 例（0.6%）发生骨折，而阿仑膦酸盐组有 10 例（6.1%）。该研究是唯一一项在主要分析中显示糖皮质激素诱导的骨质疏松症患者骨折风险显著降低的研究。该研究的额外 18 个月扩展期得出了类似的结果，即与阿仑膦酸盐相比，特立帕肽在脊柱和髋部 BMD 方面有显著增加。在一项针对 92 名糖皮质激素诱导的骨质疏松症男性的特立帕肽与利塞膦酸盐的开放性比较研究中，主要目的是比较通过定量计算机断层扫描测量的腰椎 BMD，次要结局包括通过高分辨率定量计算机断层扫描评估的微结构。接受特立帕肽治疗 18个月的参与者，通过定量计算机断层扫描评估的腰椎骨小梁 BMD 增加显著大于接受利塞膦酸盐治疗的参与者（16.3% 对 3.8%），并且基于高分辨率定量计算机断层扫描的有限元分析，骨强度显著增加。在一项比较每日特立帕肽和阿仑膦酸盐在绝经后女性（n=277）、绝经前女性（n=67）和男性（n=83）中疗效的试验中，18 个月后观察到特立帕肽在腰椎 BMD 方面的增加大于阿仑膦酸盐（绝经后女性：7.8% 对 3.7%；绝经前女性：7.0% 对0.7%；男性：7.3% 对 3.7%），且 1 名接受特立帕肽治疗的个体发生了影像学椎体骨折，而接受阿仑膦酸盐治疗的患者中有 10名（6 名绝经后女性，4 名男性）。特立帕肽是目前唯一被批准用于糖皮质激素诱导的骨质疏松症的促成骨药物。 阿巴洛肽在作用机制上与特立帕肽相似，但在结构上与甲状旁腺激素相关肽相似。阿巴洛肽尚未获得用于糖皮质激素诱导的骨质疏松症的监管批准。患有糖皮质激素诱导的骨质疏松症的去卵巢兔子接受阿巴洛肽治疗后，BMD 得到了有益改善，这表明该药物对人类糖皮质激素诱导的骨质疏松症也可能具有疗效。尽管缺乏阿巴洛肽用于人类糖皮质激素诱导的骨质疏松症的专门研究，但在大多数糖皮质激素诱导的骨质疏松症指南中，该药物被认为在一定程度上可与特立帕肽互换使用。 罗莫珠单抗是一种抗硬化蛋白的单克隆抗体抑制剂，基于硬化蛋白敲除小鼠比野生型动物对糖皮质激素剂量增加导致的骨丢失更具抵抗力，其在糖皮质激素诱导的骨质疏松症中具有生物学合理性。糖皮质激素诱导的骨质疏松症中，硬化蛋白和 Dickkopf-1 均会增加，这为罗莫珠单抗以及未来可能的靶向促成骨治疗提供了额外的机制依据。尽管罗莫珠单抗尚未在糖皮质激素诱导的骨质疏松症的大规模研究中进行测试，但几项较小的研究表明，其在糖皮质激素诱导的骨质疏松症患者中的疗效与其他药物相似或更优。在一项针对 70 名每日接受至少 5mg 泼尼松治疗的成人的研究中，与接受地诺单抗治疗的患者相比，罗莫珠单抗在 1 年时显著增加了脊柱 BMD（7.3%对 2.3%）。一项观察性研究通过倾向评分匹配，对 36 名每日平均接受 5mg 泼尼松治疗的类风湿关节炎患者进行了研究，发现罗莫珠单抗与地诺单抗对 BMD 的影响几乎相同。 基于糖皮质激素对成骨细胞骨形成的强效抑制，以及促成骨药物在维持糖皮质激素诱导的骨质疏松症患者骨量和骨强度方面的高效力（转化为更好的骨折减少效果），促成骨药物正逐渐成为高风险患者糖皮质激素诱导的骨质疏松症的一线治疗，并用于启动序贯治疗。目前认为，在这类患者中，首先使用促成骨药物，随后进行抗骨吸收治疗的骨质疏松症治疗序列是一种合理的长期策略。 国际指南中糖皮质激素诱导的骨质疏松症的管理 全球多个科学组织已发布了关于糖皮质激素诱导的骨质疏松症患者骨折预防和治疗的临床指南。从概念上讲，这些指南主要旨在解决谁应该接受治疗、何时治疗以及如何治疗的问题。选择合适的药物干预候选者是一个关键参数。不同指南之间存在一些共识。一项普遍建议是，由于既往骨折被认为是未来骨折的最强危险因素，因此所有发生过骨折且开始使用糖皮质激素的个体都应立即开始抗骨质疏松药物治疗，无需进一步延迟。指南中达成高度共识的其他重要危险因素包括高龄、女性、绝经后状态以及较高的糖皮质激素治疗剂量和持续时间。然而，各种指南对糖皮质激素使用者的管理提出了略有不同的方法。一些最重要的国际指南的主要建议总结见表 3。 表 3 糖皮质激素诱导的骨质疏松症管理的国际指南总结 注：BMD = 骨矿物质密度；DXA = 双能 X 线吸收法；PTH = 甲状旁腺激素；PTHrP = 甲状旁腺激素相关蛋白；* 风险分类的详细信息在正文和引用的参考文献中探讨 一个特别重要的问题是促成骨药物的治疗阈值。在美国风湿病学会2022 年发布的糖皮质激素诱导的骨质疏松症指南中，对于骨折风险最高的个体，有条件建议优先使用促成骨药物而非抗骨吸收药物。最高风险定义为既往有骨质疏松性骨折、BMD T 值≤-3.5、基于 FRAX的 10 年主要骨质疏松性骨折风险≥30% 或 10 年髋部骨折风险≥4.5%、高剂量糖皮质激素（定义为每日 30mg 或以上且持续 30 天以上）或每年泼尼松等效累积剂量≥5g。这是美国风湿病学会的糖皮质激素诱导的骨质疏松症指南首次主张在高风险亚组中将促成骨药物作为一线治疗。拉丁美洲同期发布的糖皮质激素诱导的骨质疏松症指南也主张，对于既往有骨折或 BMD T 值≤-3.0 的患者，特立帕肽可作为潜在的一线治疗，但基于缺乏在糖皮质激素诱导的骨质疏松症中的大规模研究，不推荐罗莫珠单抗。根据欧洲钙化组织学会最近发布的指南，对于极高风险患者（定义为 70 岁及以上且在过去 2 年内发生过髋部、骨盆或椎体骨折的成人），应推荐使用特立帕肽。根据英国关于骨质疏松症（包括糖皮质激素诱导的骨质疏松症）预防和治疗的临床指南，对于极高风险的绝经后女性，应考虑将特立帕肽或罗莫珠单抗作为一线治疗选择，对于基于 FRAX 评估为极高风险的 50 岁及以上男性，应将特立帕肽作为一线治疗选择。 绝经前女性和年轻男性糖皮质激素诱导的骨质疏松症的管理 绝经前女性和年轻男性的糖皮质激素诱导的骨质疏松症需要个性化治疗方法，因为与绝经后人群相比，他们具有独特的风险且数据较为稀少。生活方式调整的一般原则也适用于年轻的糖皮质激素诱导的骨质疏松症患者。根据美国风湿病学会指南，所有开始或继续每日口服 2.5mg 或以上糖皮质激素且持续 3 个月以上的成人（≥18 岁），均应进行初步临床骨折风险评估，包括症状性和无症状性骨折史、FRAX（仅适用于 40 岁及以上）以及 BMD（结合椎体骨折评估或脊柱 X 线片）。另一方面，欧洲钙化组织学会指南建议，所有接受糖皮质激素治疗 3 个月或以上的患者都应进行初步评估。对于 50 岁及以上的女性和男性以及骨折风险增加的患者（有脆性骨折史或合并症或经常与骨质疏松症相关的药物），需要进行更全面的评估。 尽管大多数治疗研究是在绝经后女性中进行的，但有一些证据支持许多骨质疏松症药物在绝经前女性中的疗效。几乎所有关于糖皮质激素诱导的骨质疏松症治疗选择的原始监管研究都纳入了绝经前女性，尽管数量通常较少。在一项纳入绝经前糖皮质激素诱导的骨质疏松症女性（200 名患者中的 17 名（8.5%））的研究中，与阿法骨化醇相比，阿仑膦酸盐治疗 18 个月后，腰椎和股骨颈 BMD 均有所增加。一项比较唑来膦酸与利塞膦酸盐在糖皮质激素诱导的骨质疏松症治疗和预防中的随机对照试验发现，腰椎和全髋 BMD 均有改善，且两组中均纳入了相当数量的绝经前患者。在 36 个月的时间里，与双膦酸盐类相比，特立帕肽增加了糖皮质激素诱导的骨质疏松症患者的 BMD，尽管未单独报告绝经前亚组（428 名患者中的 67 名（15.7%））的数据。据我们所知，关于地诺单抗在绝经前糖皮质激素诱导的骨质疏松症人群中的疗效，目前没有具体数据。在考虑为有生育潜力的女性使用抗骨质疏松药物时，应特别注意。尽管需要仔细考虑具有致畸潜力的药物在未来或潜在妊娠中的使用，但迄今为止的数据表明，双膦酸盐类可能并不像最初认为的那样危险。没有令人信服的证据表明该药物会导致人类出生缺陷。特立帕肽具有较短的半衰期，是一种有吸引力的治疗选择，但通常应在后续使用抗骨吸收药物。使用这些药物中的任何一种都需要临床医生与患者之间详细讨论风险和益处，尤其是关于妊娠计划。 未来治疗 骨保护药物通常是为绝经后骨质疏松症开发的，随后也在糖皮质激素诱导的骨质疏松症中进行评估。一种有前景的候选药物是针对 Wnt 抑制剂硬化蛋白和 Dickkopf-1 的双特异性抗体，因为这两种蛋白在糖皮质激素诱导的骨质疏松症中均会增加。在啮齿动物和非人灵长类动物中，与仅针对硬化蛋白或仅针对 Dickkopf-1 的抗体相比，这种抗体可产生协同骨形成作用，并显示出更优的骨修复活性。在一项 1 期研究中，与安慰剂相比，这种抗体（AGA2118）显著增加了 BMD（通过 DXA 评估，腰椎为11.5%，全髋为 5.3%），而 AGA2118 与安慰剂之间的治疗相关不良事件没有差异。 最近，神经肽细胞通讯网络 - 3 已被确定为一种源自大脑的激素，可通过显著刺激小鼠成骨细胞功能，快速增加骨量，以抵消哺乳期钙流失相关的骨丢失。这种神经肽在人类中是否具有类似的特性尚未确定。 未解决的问题 活动性炎症性疾病及其糖皮质激素治疗均会独立且共同对骨骼产生负面影响。炎症与糖皮质激素治疗的有害作用难以区分，且具有情境依赖性。尽管糖皮质激素可能通过控制疾病活动度减少炎症性骨丢失，但它们同时会对骨骼产生自身的毒性作用。临床研究结果不一致，可能是由于基础疾病、糖皮质激素剂量、患者人群、合并治疗（如生物制剂）的差异以及炎症与治疗性糖皮质激素诱导的骨和肌肉丢失之间的相互作用，这是一个需要进一步研究的课题。炎症性疾病中糖皮质激素使用的观察性研究通常存在指征混杂的问题，难以充分说明疾病活动度及其对骨结局的影响以及糖皮质激素使用的指征。将患者随机分配接受糖皮质激素的临床试验通常持续时间过短、样本量过小或未充分监测骨健康。一项针对老年人的类风湿关节炎低剂量泼尼松研究（GLORIA 研究）发现，随机分配接受泼尼松的患者 BMD 显著恶化，且该组骨折趋势也有所增加。另一个令人关注的方面涉及皮质醇的昼夜节律。昼夜节律在同步骨代谢（尤其是骨形成标志物（如骨钙素））中发挥作用，但并非骨吸收标志物中观察到的强烈昼夜节律的主要驱动因素。慢性疾病和压力导致的皮质醇节律长期紊乱可通过增加骨吸收和抑制骨形成，对骨健康产生负面影响并增加骨折风险。隔日糖皮质激素给药对骨骼的有害作用似乎并不显著低于每日给药，尽管需要更多数据支持。此外，夜间糖皮质激素暴露（来自傍晚或夜间给药）似乎比同等剂量的日间暴露对骨代谢的负面影响更大，这可能是因为夜间糖皮质激素浓度升高会抑制正常的夜间骨形成活动。 预测个体患者全身性糖皮质激素治疗的持续时间和剂量仍是一项挑战，预测个体对糖皮质激素的骨骼易感性也是如此。总体而言，关于非口服途径长期糖皮质激素治疗对骨骼影响的证据较弱；吸入性、关节内甚至硬膜外糖皮质激素可能对骨健康产生不利影响，尽管全身毒性较小。一个关键问题是，骨保护选择性糖皮质激素受体类似物（SEGRAs）是否真正具有骨保护作用，并在人类疾病中发挥抗炎功效。尽管骨转换标志物可反映糖皮质激素治疗开始前的骨代谢状态，但当糖皮质激素治疗已确立时，由于糖皮质激素治疗和疾病活动度与骨转换标志物的相互作用以及骨形成和骨吸收的耦合在一定程度上受到干扰，其解读可能更具挑战性。因此，糖皮质激素诱导的骨质疏松症的治疗决策（包括联合治疗的实施）不能仅基于骨转换标志物。 糖皮质激素诱导的骨质疏松症的治疗仍存在许多不确定性，包括治疗持续时间以及何时和如何停用特定骨质疏松症治疗的基本问题。尽管有了更具靶向性的治疗，糖皮质激素的使用在世界许多地区仍然非常普遍。鉴于大多数糖皮质激素诱导的骨质疏松症患者要么一线使用双膦酸盐类或地诺单抗，要么在促成骨治疗后使用这些药物，关于这些抗骨吸收方案在长期疗效和安全性方面哪一种更优的知识库尚不清楚。需要确定糖皮质激素诱导的骨质疏松症人群中双膦酸盐类药物治疗假期的相关事宜。此外，停用反诺单抗后，通常需要后续使用双膦酸盐类药物进行治疗，以抵消反弹骨丢失和增加的骨折风险。停用反诺单抗后，可能需要每年静脉注射双膦酸盐类药物超过一次，且停用反诺单抗时预防复发性骨折可能并不完全。尽管新兴数据表明，在糖皮质激素诱导的骨质疏松症中，首先使用促成骨治疗，随后立即进行抗骨吸收治疗的序贯治疗可最佳地维持骨量和骨强度，但在异质性较强的糖皮质激素诱导的骨质疏松症患者队列中，哪种组合（首先使用特立帕肽、阿巴洛肽或罗莫珠单抗，随后使用双膦酸盐类或地诺单抗）效果最佳尚未确定。 炎症性疾病的新型治疗（如 JAK 抑制剂、BTK 抑制剂）具有强效抗炎作用（包括对调节骨吸收的细胞因子的作用），且 JAK 抑制剂还可减少衰老细胞的衰老相关分泌表型。这些抗炎药物是否不仅可以减少或避免糖皮质激素的使用，还可以预防与基础炎症性疾病相关的骨丢失和骨折风险，仍有待探索。 结论与展望 脆性骨折仍是长期口服糖皮质激素治疗的常见且严重的并发症，可能影响所有骨骼部位，尽管由于脊柱骨小梁比例高，其尤其容易发生骨折。尽管口服糖皮质激素治疗的持续时间和每日剂量是抑制骨形成、骨丢失和骨骼脆性的主要决定因素，但其他制剂（包括长期局部吸入、皮肤和肠内治疗或高剂量单次注射）也可能对骨骼造成类似的损害。寻找具有同等免疫抑制功效的骨保护糖皮质激素以及通过生物标志物更好地预测个体对糖皮质激素的敏感性的研究仍在进行中。目前，结合椎体骨折评估的 DXA BMD 测量（可选结合微纹理分析（骨小梁评分））是诊断糖皮质激素诱导的骨质疏松症的标准护理方法。DXA 对大多数患者而言易于获取，且与临床危险因素一起用于预测骨折风险。更复杂的高分辨率影像学方法或使用高分辨率外周定量计算机断层扫描或微压痕的功能测试目前仍仅限于专业中心。 基本预防措施包括积极的生活方式、改善力量和协调性的体育锻炼、预防跌倒以及充足的膳食能量、蛋白质和钙摄入。血清 25 - 羟维生素 D 浓度应至少达到20ng/mL（50nmol/L），这通常需要补充。通过转向糖皮质激素保留方案来最小化糖皮质激素剂量和暴露，已随着多种免疫介导疾病的新型生物和靶向治疗的出现而变得更加容易，这可能有助于未来降低糖皮质激素诱导的骨质疏松症的发病率。 不同指南之间存在共识，主张对具有迫切骨折风险的患者使用抗骨吸收药物（通常是双膦酸盐类或地诺单抗），或在严重情况下使用促成骨药物特立帕肽。严重的糖皮质激素诱导的骨质疏松症需要长期序贯治疗方法，包括首先使用促成骨药物，随后使用抗骨吸收药物。合并症、安全性特征和患者偏好决定了个体选择，尤其是在抗骨吸收药物方面。新型促成骨药物阿巴洛肽和罗莫珠单抗已用于严重骨质疏松症和高骨折风险的绝经后女性，为未来提供了更多的治疗选择和个性化治疗方法。 内分泌代谢病疾病 @CK医学Matrix 内分泌代谢病知识架构 @CK医学Matrix 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学Matrix CK注：本公众号为什么重视指南或共识的推广？ 慢性疾病和常见病会有大量的临床研究证据，临床决策应尽量利用有价值、高强度的证据。一个好的指南或者共识，会按照一定的标准汇聚证据，会有多个该领域内的专家共同讨论，这样会极大的避免个人经验中的偏见，得到相对客观的、更有利于患者的诊治方案。结合指南或共识的个人诊治经验可能更有效。 对于少见病和罕见病，共识的地位更加突出。这些疾病患者在诊治时会有自发的簇集效应，尤其在目前信息传递和搜索都非常便捷的情况下更是如此。具有特定罕见病诊治经验的专家并不多，并且需要耗费巨大的经历大量搜索文献以指导诊治，因此罕见病相关共识对于临床可遇而不可求的某些场景更为弥足珍贵。