A Phase 1, Open-Label Study to Determine the Biodistribution, Safety, and Tolerability of a Microdose of Radiolabeled BIIB080 Co-administered With BIIB080 in Healthy Adults

In this study, researchers will learn more about a study drug called BIIB080. BIIB080 is currently a drug under investigation for treatment of Alzheimer's disease. The main question researchers are trying to answer in this study is how radiolabeled BIIB080 distributes in the brain and spinal cord. To help answer this question, researchers will use positron emission tomography (PET) scanner that can detect radiolabeled BIIB080 after a single injection of a small dose of radiolabeled BIIB080 ([89Zr]Zr-DFO-BIIB080) and a dose of BIIB080 together via an intrathecal (IT) injection in healthy volunteers. Researchers will also learn about the safety of injecting radiolabeled BIIB080 and BIIB080 together.

开始日期2025-01-31

申办/合作机构

Biogen, Inc.

NCT05399888 / Active, not recruiting临床2期

A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study to Assess the Efficacy, Safety, and Tolerability of BIIB080 in Subjects With Mild Cognitive Impairment Due to Alzheimer's Disease or Mild Alzheimer's Disease Dementia

In this study, researchers will learn more about a study drug called BIIB080. The study will focus on participants with mild cognitive impairment or mild dementia due to AD.
The main question researchers are trying to answer is if BIIB080 can slow the worsening of AD more than placebo. It will focus on what dose of BIIB080 slows worsening of AD the most.
To help answer this question, researchers will use the Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes, also known as the CDR-SB.
* Clinicians use the CDR-SB to measure several categories of dementia symptoms.
* The results for each category are added together for a total score. Lower scores are better.
Researchers will also learn more about the safety of BIIB080.
The study will be split into 2 parts. The 1st part is the Placebo-Controlled Period. The 2nd part is the Long-Term Extension (LTE) Period. The 2nd part of the study will help researchers learn about the long-term safety of BIIB080, and how it affects the participant's daily life, thinking, and memory abilities in the longer term.
A description of how the study will be done is given below.
* After screening, participants will first receive either a low dose or high dose of BIIB080, or a placebo, as an injection into the fluid around the spinal cord (cerebrospinal fluid). A placebo looks like the study drug but contains no real medicine.
* Participants will receive BIIB080 or placebo once every 12 weeks or 24 weeks.
* After 76 weeks of treatment in the Placebo-Controlled Period, eligible participants will move onto the Extension Treatment period, which will last 96 weeks.
* In the extension period, participants who received placebo will be switched to high dose BIIB080 every 12 or 24 weeks.
* Participants may be in the study for up to 201 weeks, or about 4 years. This includes the screening and follow-up periods.
* Participants can continue to take certain medications for AD. Participants must be on the same dose of medication for at least 8 weeks before the screening period.
* After the screening period, most participants will visit the clinic every 6 weeks.

开始日期2022-08-24

申办/合作机构

Biogen, Inc.

NL-OMON55789 / RecruitingN/A

A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study, Followed by an Open-Label Extension, to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Multiple Ascending Doses of Intrathecally Administered ISIS 814907 in Patients with Mild Alzheimer*s Disease - ISIS 814907-CS1

开始日期2018-01-04

申办/合作机构

Ionis Pharmaceuticals, Inc.

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2023-12-01·JAMA neurology

Exploratory Tau Biomarker Results From a Multiple Ascending-Dose Study of BIIB080 in Alzheimer Disease

Article

作者: Kordasiewicz, Holly ; Martarello, Laurent ; Wu, Shuang ; Mignon, Laurence ; Ziogas, Nick ; Hutchison, R. Matthew ; Beaver, John ; Budd Haeberlein, Samantha ; Li, Yumeng ; Lin, Lin ; DuBois, Jonathan ; Edwards, Amanda L. ; Lane, Roger ; Junge, Candice ; Collins, Jessica A. ; Shulman, Melanie ; Graham, Danielle

Importance:

Accumulation of hyperphosphorylated, tangled microtubule-associated protein tau (MAPT) is a pathological hallmark of Alzheimer disease (AD) associated with disease progression and cognitive decline.

Objective:

To evaluate the effect of tau synthesis reduction on tau biomarkers in patients with mild AD.

Design, Setting, and Participants:

This randomized clinical trial was a double-blind, placebo-controlled 36-week multiple-ascending dose (MAD) phase 1b trial (October 2017 to September 2020), followed by a 64- or 71-week open-label long-term extension (LTE) (October 2019 to May 2022). After being assessed for eligibility at 12 sites in Canada and Europe, participants with mild AD and confirmed amyloid pathology were randomized 3:1 (BIIB080:placebo) in 4 dose cohorts.

Intervention:

Intrathecal administration of BIIB080, a MAPT-targeting antisense oligonucleotide, or placebo. Active dose arms included 10 mg every 4 weeks, 30 mg every 4 weeks, 60 mg every 4 weeks, and 115 mg every 12 weeks during the MAD period and 60 mg every 12 weeks or 115 mg every 12 weeks during the LTE.

Main Outcome and Measures:

The original primary end point was safety. Additionally, BIIB080, total tau (t-tau), and phosphorylated tau 181 (p-tau181) cerebrospinal fluid (CSF) concentrations were evaluated. Tau positron emission tomography (PET) was collected in a substudy, and standard uptake value ratios (SUVRs) were calculated in a priori-defined composite regions of interest.

Results:

Of 102 participants assessed for eligibility, 46 participants with mild AD were enrolled; 23 (50%) were female, and mean (SD) age was 65.8 (5.70) years. BIIB080 was generally well tolerated and was associated with a dose-dependent reduction in CSF t-tau and p-tau181 in the MAD period (56% reduction; 95% CI, 50% to 62%; and 51% reduction; 95% CI, 38% to 63%, of CSF t-tau in the 2 higher-dose cohorts) that continued and/or was maintained through quarterly dosing in the LTE. Tau PET demonstrated reduced accumulation vs placebo at week 25 (n = 13). At week 100, tau PET showed a reduction from baseline across all regions assessed (n = 12), with the largest reductions from baseline observed in the temporal composite (−0.71 SUVR; 95% CI, −1.40 to −0.02). A moderate correlation was observed between model-predicted cumulative CSF drug exposure and tau PET change.

Conclusions and Relevance:

In this randomized clinical trial, BIIB080 reduced tau biomarkers, including CSF t-tau, CSF p-tau181, and tau PET, which is associated with cognitive decline, in participants with mild AD. Effects of BIIB080 on biomarkers and clinical outcomes are being further evaluated in a phase 2 trial.

Trial Registration:

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03186989

2023-05-04·Expert opinion on drug discovery

The development of peptide- and oligonucleotide-based drugs to prevent the formation of abnormal tau in tauopathies

Review

作者: Sardone, Rodolfo ; Dibello, Vittorio ; Castellana, Fabio ; Panza, Francesco ; Lozupone, Madia ; Bellomo, Antonello ; Bortone, Ilaria ; Altamura, Mario ; Solfrizzi, Vincenzo ; Daniele, Antonio ; Zupo, Roberta ; Lampignano, Luisa ; Stallone, Roberta

INTRODUCTION:

Tauopathies represent clinicopathological entities with increased and abnormal glial and/or neuronal inclusions of tau, a microtubule-binding protein. Antisense oligonucleotides (ASOs) are a promising therapeutic approach for treating tauopathies as they can target tau mRNA to reduce total human tau expression or tau exon 10 expression and 4 R tau. Additionally, targeting the tau specifically with peptides may be a unique pharmacological approach, between small molecules and proteins.

AREAS COVERED:

The present review investigates the chemical basis of designing ASOs and peptides currently known to treat tauopathies. Among ASOs targeting tau expression, BIIB080 was the first to enter clinical trial development for treating mild Alzheimer's disease (AD). Furthermore, the therapeutic potential of peptide 021 (P021, Ac-DGGLAG-NH2) in tauopathies is discussed based on preclinical studies.

EXPERT OPINION:

ASOs are a promising therapeutic approach for tauopathies, particularly because ASOs may suppress the expression of harmful genes and are directly delivered to the brain, showing little systemic side effects. However, whether a generalized brain tau decrease will produce positive clinical effects remains unclear. A Phase II trial of BIIB080 is ongoing in mild AD. Neurotrophic and neurogenic peptide mimetic compounds have also shown potential as treatment options for AD and other tauopathies.

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2024-11-11

·士研生命科学

Leqvio大卖5.31亿美元！小核酸赛道“大药时代”，7款“重磅”潜力药物还在路上

丨猎药人俱乐部研究团队整理小核酸药物经多年发展，重磅产品不断涌现。渤健与Ionis开发的Nusinersen是目前销售额最高的小核酸药物，2019-2020年全球销售额均超过20亿美元；诺华与Alnylam开发的 leqvio(Inclisiran) 是一款长效降脂药，一年仅需注射两次，开启了小核酸药物应用于常见慢性病的新篇章。根据诺华最新财报显示，leqvioQ3单季销售大卖1.98亿美金（同比120%），全年已卖超5.31亿美金（同比129%）。不过leqvio仍在不断扩张适用边界，除了公司已计划提交用于降低低或中等ASCVD风险患者的LDL-C水平的上市申请，诺华也开展了VictORION系列研究，其中包含业内唯一一项在高危一级预防人群中探索非他汀类降脂疗法效果的研究。在国内，Leqvio于2023年8月获国家药监局批准上市，作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗。诺华Q1季报显示，国内每天新增患者超过250名，按此规模估算，Leqvio在中国的销售额接近30亿元。而随着近日国谈结束，医保落地后，将会有更多患者使用并收益。 leqvio已然成为了小核酸赛道的“璀璨新星”，而随着小核酸技术的逐渐成熟和应用的不断扩展，未来我们也期待该赛道迎来更多的“重磅药物”。本文根据国内外各调研机构的数据，统计了14款值得关注的小核酸药物，其中包括未来有望成为销售额＞10亿美元“重磅药物”的7款药物，仅供参考。具有＞10亿美元“重磅”潜力小核酸药物 01 首次纳入医保，持续拓宽边界，leqvio“天花板”有多高？ 2024年10月31日，根据最新一次国家医保谈判结果，首次参与国家医保谈判的诺华制药研发的「英克司兰钠注射液」（Inclisiran，商品名：乐可为 Leqvio）本次定价9988元针。在谈判前，乐可为的全球市场定价为每针3250美元（约合人民币23769元），一年两针共计6500美元（约合人民币47538元），降幅达58%。作为全球首个且唯一siRNA超长效降脂药物（慢病用药），该药注射液的给药方式是单次皮下注射，首次给药后，患者需要在3个月和每6个月时分别进行再次给药。因此，一般患者每年可能需要接受两到三针的治疗，每年的费用大约在2万到3万元人民币之间。纳入医保显然能够助推PCSK9放量。以最早上市的安进的依洛尤单抗为例，它于2015年获批，于2021年纳入医保目录，直接从每针1300元，年费用3万多元，降到了每针300元，年费用7000元左右，降幅达77%。依洛尤单抗虽早在2021年就突破10亿美元门槛，成为重磅级产品，但随着放量速度持续猛涨，到2023年营收已飙升至16.35亿美元。从国内市场看，据中康开思系统显示，依洛尤单抗在2023年等级医院的销售额达11.41亿元，同比上涨134.7%。依洛尤单抗全国等级医院销售额（来源：中康开思系统）从市场格局来看，Leqvio虽然也承受着来自依洛尤单抗、托莱西单抗等PCSK9单抗的竞争压力，但增长势头良好，诺华仍然在继续扩展Leqvio的应用边界。今年8月28日，诺华宣布III期V-MONO研究取得了积极结果。该研究旨在评估每年两次给药的Leqvio（inclisiran，英克司兰）对比安慰剂、ezetimibe（依折麦布）治疗低、中危且未接受过降脂治疗的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的疗效和安全性。结果显示，该研究达到了主要终点，Leqvio降低了患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。公司已计划提交该药物用于降低低或中等ASCVD风险患者的LDL-C水平的上市申请。此外，为探索Leqvio对心血管结局的潜在益处，从而扩大该药物的适用人群，诺华开展了VictORION系列研究，例如： VICTORION-1 PREVENT（V1P）研究（n=14000）：评估Leqvio对比安慰剂在高危一级预防患者中预防主要心血管不良事件的有效性和安全性； VICTORION-2 PREVENT（V2P）研究（n=17006）：评估Leqvio对比安慰剂在高危二级预防患者中预防主要心血管不良事件的有效性和安全性； VICTORION-INCEPTION研究（n=384）：评估Leqvio联合常规治疗（Usual Care）对比常规治疗降低近期出现急性冠状动脉综合征（ACS）患者的LDL-C水平的有效性和安全性； VICTORION-INCLUSION研究（n=1440）：评估Leqvio联合常规治疗对比常规治疗降低高危或已确诊ASCVD患者的LDL-C水平的有效性和安全性。 ORION-4研究（n=16124）：评估Leqvio对比安慰剂改善ASCVD患者的临床结局的有效性和安全性。其中，V1P研究是唯一一项在高危一级预防人群中探索非他汀类降脂疗法效果的研究。ORION-4和V2P研究的结果分别有望在2026年和2027年获得数据。根据市场调研机构GlobalData预测，Leqvio的销售额将稳步增长，到 2030年该药物的全球销售额将达到34亿美元。 02 14款值得关注的小核酸药物 1）预计年底获批：2款 Ionis：Olezarsen 作用机制:ApoC3抑制剂适应症:家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）2030年销售额预测：3.99亿美元（根据cortellis） Olezarsen是一种ASO疗法，能够抑制机体产生ApoC3。ApoC3是一种在肝脏中产生、调节血液中甘油三酯（TG）代谢的蛋白。Balance临床3期试验结果显示，FCS患者每四周接受一次80 mg olezarsen皮下注射治疗，患者的TG水平持续显著降低（经安慰剂调整），治疗6个月降幅为44%；治疗第6个月到第12个月期间降低59%；经安慰剂调整后的apoC3降幅在接受治疗6个月时为74%，在12个月时为81%。美国FDA已接受olezarsen用于治疗FCS成人患者的新药申请（NDA）并授予优先审评资格，预计在2024年12月19日前完成审评。Ionis还计划在今年在欧盟和加拿大递交监管申请。根据cortellis预测，Olezarsen 2030年销售额有望达到3.99亿美元。赛诺菲/Alnylam：Fitusiran 作用机制:抗凝血酶III抑制剂适应症:血友病A与血友病B2030年销售额预测：2.98亿美元（根据cortellis） Fitusiran是一款小干扰RNA（siRNA）疗法，旨在作为体内产生/未产生凝血因子抑制物的血友病A或血友病B患者的预防性治疗。Fitusiran可降低抗凝血酶水平，从而促进凝血酶生成，重新平衡止血功能并预防出血。在两项3期临床研究中，与对照组相比，每月一次皮下注射fitusiran预防治疗组患者的年化出血率降低了90%。Fitusiran注射液的上市申请已于2024年5月获得中国国家药监局（NMPA）受理，并于6月获得美国FDA受理。根据cortellis预测，Fitusiran 2030年销售额有望达到2.98亿美元。 2）销售预测＞10亿美元的潜力重磅药物：7款Arrowhead：ARO-ANG3 作用机制：ANGPTL3抑制剂适应症：血脂异常、家族性高胆固醇血症（FH）、高甘油三酯血症（HTG）销售峰值预测：45亿美元（根据Zacks Investment Research） ARO-ANG3是公司开发的一款靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的RNAi疗法，被开发用于治疗血脂异常、家族性高胆固醇血症（FH）、高甘油三酯血症（HTG）。2024年5月在《新英格兰医学杂志》上发表的一项2期试验评估了zodasiran治疗混合性高脂血症的效果。结果显示Zodasiran在混合型高脂血症患者中显示出显著降低TG、非HDL-C、载脂蛋白B和LDL-C水平的效果。其疗效呈现出剂量依赖性，200 mg剂量组的疗效最为显著。此外，Zodasiran治疗还与肝脏脂肪含量的减少相关。Zodasiran的整体安全性良好，未发现与药物相关的严重不良事件，但需注意在已存在糖尿病的患者中可能出现的糖化血红蛋白水平升高问题。不过，根据Firece网站的最新报道，在资金流的压力下，Arrowhead Pharmaceuticals正在面临对两款心脏代谢疾病候选药物进行抉择，他们暂时需要放弃zodasiran，以便能全力支持另一个候选药物plzasiran的开发。不过，虽然Arrowhead计划倾全司之力在2025年将plzasiran推向市场，但仍希望能找到一个合作伙伴，来开发已经失去优先地位的zodasiran。 Ionis/诺华：Pelacarsen 作用机制：LP(a)抑制剂适应症:主动脉瓣狭窄;心血管疾病;高脂蛋白血症2030年销售额预测：25.78亿美元（根据cortellis） Pelacarsen是一款反义寡核苷酸（ASO）药物，靶向Apo(a) mRNA，抑制其翻译成脂蛋白(a)的蛋白。其原研是IONIS，2019年和Norvartis达成合作协议共同开发。2023年初，Royalty Pharma买入IONIS持有的Pelacarsen的剩余权益的25%。目前Pelacarsen已完成I期与II期的临床研究。II期研究表明，Pelacarsen 20 mg QW降低Lp(a)最高可达80%，80mg/月的给药剂量可使98%的患者Lp(a)水平降至50 mg/dL以下。 III期试验（NCT04023552）主要观察其对心血管疾病患者的主要心血管事件的影响，该临床试验正在进行中。Pelacarsen将有望成为首个靶向强效降低脂蛋白(a)并带来心血管获益的药物。根据cortellis预测，Pelacarsen2030年销售额有望达到25.78亿美元。 Ionis/GSK：Bepirovirsen 作用机制：抑制HBsAg 蛋白表达，TLR8刺激免疫应答适应症：乙肝销售峰值预测：25亿美元（根据GSK）Bepirovirsen (GSK3228836，GSK836) 是Ionis Pharmaceuticals 和葛兰素史克（GSK）合作开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款具有三重作用机制的非结合型反义寡核苷酸（ASO），靶向所有HBV RNA，包括HBV信使RNA和前基因组RNA，目前正在进行3期临床试验。该药物是目前唯一一款处在 phase III 期临床试验阶段的单药，与口服的核苷（酸）类似物联合用药时具有实现有临床意义的功能性治愈潜能。公司已公布phase IIb 期试验 B-Clear 和 B-Sure 的研究数据，这两项试验评估了 Bepirovirsen 对慢性乙型肝炎患者的疗效、安全性和反应持久性。一项确认疗效的III期临床试验B-Well正在进行中。在B-Clear试验中，总计457名慢性乙肝患者接受了不同剂量的bepirovirsen的治疗，其中大约一半同时在接受核苷/核苷酸类似物（NA）治疗，另一半没有接受NA治疗。研究结果显示，接受300毫克bepirovirsen治疗24周后，大约有26%~29%的患者的乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA水平都低于可检测的最低水平。为期24周的随访观察显示，停药24周后，9%~10%的患者仍然维持乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA水平检测不到的状态。在这些停药24周仍然维持乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA水平检测不到的患者中，一半患者显示免疫系统被激活。目前，Bepirovirsen已相继获得中美日三国的 “快速通道”，这将大大缩短药物上市时间。 Ionis/渤健：BIIB080 作用机制：tau蛋白抑制剂适应症：阿尔兹海默症 2030年销售额预测：20亿美元（根据Morningstar） BIIB080（IONIS-MAPT）是一款在研反义寡核苷酸（ASO）疗法，是首款进入临床试验期的tau蛋白靶向治疗轻度AD的ASO药物。BIIB080通过与编码tau蛋白的mRNA结合，导致mRNA的降解和tau蛋白水平的下降。在2023年10月举办的第 16 届阿尔茨海默病临床试验(CTAD)会议上，渤健公布了BIIB080的1b期试验临床积极结果。分析显示，接受该疗法患者展现认知下降改善的趋势。根据此积极结果，渤健已启动相关CELIA临床2期试验。根据投资机构Morningstar的预测，预计BIIB080 的获批概率为30%，到 2030 年的概率加权销售额为 20 亿美元。 Alnylam/罗氏：zilebesiran 作用机制：血管紧张素原配体抑制剂适应症:高血压销售峰值预测：19亿美元（根据Cortellis） Zilebesiran（ALN-AGT01）是一种皮下给药、靶向血管紧张素原（AGT）的在研RNAi治疗药物。AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中最上游的靶点，该级联反应已被证实在血压调节中发挥作用，其抑制具有明确的抗高血压作用。 zilebesiran的KARDIA-2临床研究数据表明：对于高血压控制不佳患者，zilebesiran与标准降压药联用，可带来额外的降压获益，降压效果可维持6个月。KARDIA-3 Ⅱ期研究(NCT06272487)已经启动，将评估zilebesiran对经2~4个标准降压药物治疗后血压仍不能有效控制的高血压患者的有效性和安全性，这些高血压患者同时存在慢性肾功能不全，或心血管疾病高危风险。Cortellis预测Zilebesiran 的潜在峰值销售额将达到 19 亿美元。 Ultragenyx：GTX-102 作用机制：UBE3A抑制剂适应症:天使综合征2030年销售额预测：16.13亿美元（根据Cortellis） GTX-102是一款鞘内给药的在研反义寡核苷酸新药，旨在靶向和抑制UBE3A反义（UBE3A-AS）转录本的表达，同时激活神经元细胞中父系UBE3A的等位基因表达，产生患者体内所缺失的关键蛋白产物。该药物用于治疗天使综合征，这是由UBE3A基因缺失或突变导致的罕见性神经遗传疾病，患者会出现发育迟缓，平衡障碍、运动障碍以及癫痫发作等情况，大多不会说话。天使综合征经常被误诊为自闭症或脑瘫。目前尚未批准用于该疾病的疗法上市。 4月15日，Ultragenyx Pharmaceutical宣布了其用于治疗天使综合征（Angelman syndrome）的在研疗法GTX-102在1/2期临床试验中取得积极数据：接受GTX-102治疗的扩展队列A和B的患者，在第170天显示出具有临床意义的多领域功能改善。部分剂量递增队列患者在第758天显示出长期和持续的临床益处，远超过自然历史数据。根据cortellis预测，GTX-102在2030年销售额有望达到16.13亿美元。再生元/Alnylam：Cemdisiran 作用机制：C5抑制剂适应症:IgA肾病2030年销售额预测：11.67亿美元（根据Cortellis） Cemdisiran为一款再生元与Alnylam联合开发的C5靶向siRNA疗法。在IgA肾病中，补体系统的异常激活会导致过敏毒素C3a和C5a以及攻膜复合物C5b-9的过量产生，这些物质会损害肾小球结构。Cemdisiran通过精准靶向补体途径的关键成分——C5补体蛋白，有效阻断补体通路的激活，进而降低对肾脏的损害，并显著减少蛋白尿的排泄。 Cemdisiran 治疗IgA肾病的II期试验结果表明其可抑制肝脏中C5的产生，并能显著降低IgA肾病患者的尿蛋白水平。2024年8月13日，III期临床试验（R3918-MG-2018）完成首例给药。根据cortellis预测，cemdisiran2030年销售额有望达到11.67亿美元。 3）其他值得重点关注的重磅「活跃」药物 Arrowhead：plozasiran 作用机制：ApoC3抑制剂适应症:I型高脂蛋白血症;高甘油三酯血症;脂质代谢紊乱2030年销售额预测：6.67亿美元（根据Cortellis） Plozasiran（ARO-APOC3）是Arrowhead公司首款研究性RNA干扰(RNAi)治疗药物，是一款靶向APOC3基因的潜在“first-in-class”RNAi疗法。Plozasiran治疗目标是通过下调APOC3降低甘油三酯水平，并将脂质恢复到更正常的水平。在多项临床研究中，plozasiran显示可降低FCS、严重高甘油三酯血症（SHTG）和混合性高脂血症患者的甘油三酯和多种致动脉粥样硬化脂蛋白。 2024年9月，Arrowhead Pharmaceuticals公布plozasiran用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者的3期PALISADE研究结果。分析显示，试验成功达到主要终点和所有关键次要终点，plozasiran使患者的甘油三酯（TG）、载脂蛋白C-III（APOC3）水平显著下降，并使急性胰腺炎（AP）的发病率显著降低。基于该试验积极数据，Arrowhead打算在2024年底前向美国FDA提交plozasiran的新药申请，并计划随后向其他全球监管机构寻求批准。 Wave Life Sciences：WVE-003 作用机制：HTT抑制剂适应症：亨廷顿病 2030年销售额预测：4.52亿美元（根据Cortellis）亨廷顿病是由于编码亨廷顿蛋白的HTT基因上出现CAG扩增，导致生成的亨廷顿蛋白突变体（mHTT）产生神经毒性。野生型亨廷顿蛋白对正常神经元功能也具有重要作用，因此HTT基因的突变不但增加了mHTT的产生，也降低了正常蛋白的水平，导致神经突触功能失常、细胞死亡和神经退行性病变。WWE-003是一款潜在“first-in-class”等位基因特异性RNAi疗法，它选择性结合表达mHTT的mRNA，在降低突变蛋白表达的同时，不影响野生型蛋白的表达。 6月26日，Wave Life Sciences宣布，在研疗法WVE-003在治疗亨廷顿病（HD）的1b/2a期临床试验SELECT-HD中取得了积极成果。数据显示，WVE-003总体安全性和耐受性良好，没有报告严重不良事件（SAEs），脑室体积与自然历史一致。在28周评估期间观察到WVE-003组患者显著的mHTT蛋白水平降低，支持每季度或更少频率的给药。在28周评估期间，wtHTT蛋白水平得到维持，验证了等位基因选择性沉默。此外，与安慰剂相比，wtHTT蛋白水平显著增加。 Ionis：donidalorsen 作用机制：激肽释放酶（PKK）抑制剂适应症:遗传性血管性水肿（HAE）2030年销售额预测：3.90亿美元（根据Cortellis） Donidalorsen是一款潜在“first-in-class”的RNA反义寡核苷酸配体偶联（LICA）药物，旨在精确靶向以沉默前激肽释放酶（PKK）的表达，中断导致遗传性血管性水肿（HAE）发作的通路。PKK在激活与HAE急性发作相关的炎症介质中起重要作用。通过沉默PKK的产生，donidalorsen可能是治疗HAE的有效预防方法。IONIS授权日本大冢制药负责亚太地区和欧洲的特定区域开发、监管备案和商业化。今年6月，Ionis公布了donidalorsen在治疗遗传性血管性水肿（HAE）的3期临床试验OASIS-HAE和OASISplus中的积极成果：donidalorsen以每月和每两月的给药方案进行治疗，一年后患者的HAE发作频率显著且持续降低超过90%；从其他预防性治疗转换至donidalorsen治疗的患者，其月均HAE发作率相较于基线进一步降低了62%，其中84%的患者更倾向于使用donidalorsen。Ionis 计划今年向美国食品药品管理局（FDA）提交新药申请，如获批准，将在美国独立上市donidalorsen。 PepGen：PGN-EDO51 作用机制：外显子51跳跃疗法适应症:DMD 2030年销售额预测：2.79亿美元（根据Cortellis） PGN-ED051专门设计用于跳过外显子51，能够帮助大约13%的DMD患者。PepGen认为与现有药物相比，PGN-ED051的不同之处在于它使用了该公司专有的增强递送寡核苷酸技术，将药物直接递送至肌肉细胞，可以更有效地跳过外显子：与所有已获批准药物和已知开发中的候选药物相比，根据公开的跨研究数据，PGN-EDO51在灵长类动物的骨骼肌和隔膜中实现了最高的第51外显子跳跃水平，并且此效果在安全的剂量范围内获得。今年8月，PepGen发布了其新式候选药物PGN-EDO51的积极临床数据：5mg/kg剂量的PGN-EDO51在三个月给药后，能使患者的外显子跳跃水平高于类似PMO剂量水平的其他寡核苷酸疗法。同时，此药物在肌肉调整后的肌营养不良蛋白水平上，也表现出较基线的显著增长。该公司计划在今后的试验中继续评估PGN-EDO51的疗效，并将着力于推动其二期试验CONNECT2-EDO51的开展。他们期待在更高剂量（10 mg/kg）中观察到更高水平的肌营养不良蛋白产生。 Idera Pharmaceuticals：Tilsotolimod 作用机制：TLR9激动剂适应症：黑色素瘤2030年销售额预测：/ 在先天性免疫反应的过程中，TLR9扮演着举足轻重的角色，尤其在向肿瘤组织募集T细胞的过程中发挥着关键作用。这一靶点深藏于细胞内部，这使得TLR9激动剂的开发面临重重挑战，以寡核苷酸为药物形式的TLR9激动剂正逐渐成为研究热点。 Tilsotolimod 是一种在研合成 Toll 样受体 9 (TLR9) 激动剂，由Idera Pharmaceuticals开发，获得了美国FDA的快速通道，联合Ipilimumab用于治疗抗PD-1抗体难治性黑色素瘤，以及孤儿药物资格指定用于治疗IIb-IV期黑色素瘤。在I/II期临床试验中，ORR为22%，疾病控制率为71%，中位总生存期(OS)为21个月。目前处于黑色素瘤的关键3期临床（NCT03445533）阶段。参考资料：医药魔方Info、摩熵医药、新康界、细胞基因治疗前沿 *文章封面首图及配图，版权归版权所有人所有。若版权者认为其作品不宜供大家浏览或不应无偿使用，请及时联系我们，本平台将立即更正。 SHINE CONSULTANT 上海士研管理咨询有限公司成立于2005年，致力于为组织领导者提供沟通交流与专家智库平台。通过二十年沉淀与积累，覆盖了金融与投资、交通与运输、消费与文旅、医药与医疗、能源与资源、高科与电信、公用与政府等产业领域，服务着全球500强和万余家领导型企业，汇聚了百万余名机构决策者，并与千余家产业权威机构建立了战略伙伴关系。士研咨询秉承专业立身的理念发展队伍，现拥有百余名专业的资深人员，核心管理团队都具有十五年以上的专业经验。

siRNA上市批准财报核酸药物

2024-10-30

·EndPoints

Hints of impatience grow with Biogen as it tries to find a bridge to growth

Biogen’s investors are growing restless. Wednesday’s third-quarter earnings call checked most of the boxes for a successful report. The company raised its full-year guidance, and sales of its Alzheimer’s drug Leqembi (partnered with Eisai) continued to grow modestly. But in a sign investors may be getting antsy over CEO Chris Viehbacher’s strategy, the biotech faced multiple questions from analysts about whether its R&D pipeline can deliver the type of growth stockholders are seeking. Viehbacher acknowledged on the earnings call that Biogen is “in one of those classic situations in our industry” where a company attempts to bridge a dwindling legacy portfolio with a largely early-stage pipeline. He emphasized that Biogen isn’t content to just wait for all the readouts to come over the next few years, and reiterated that the company has $8 billion to $10 billion for potential acquisitions and partnerships through the end of 2025. But that can’t be just acquiring near-term sales, he said. “We’re not really interested in just buying revenue,” Viehbacher said. “If we can buy growth and we can make a very good return on investment, then we’ll do so. But as you know, assets get pretty highly priced as they get close to the market, so you have to do an awful lot of digging and an awful lot of looking, and that’s what we are doing.” Viehbacher was announced as Biogen’s CEO in November 2022, just a few weeks after the company announced its first Phase 3 data for Leqembi. He’ll celebrate his second anniversary next month, and over his time leading the company, the stock $BIIB has declined by almost 40%. Stifel analyst Paul Matteis highlighted the unease in the investment community, writing in a note Wednesday morning that the longer timelines for Alzheimer’s and the pipeline make Biogen “a contrarian stock.” But he said the “big picture” is still encouraging for the company. Turning things around will be no easy task. When Viehbacher took over, Biogen was reeling in the wake of a disastrous Alzheimer’s drug rollout in Aduhelm, corporate governance issues and a number of pipeline setbacks, as well as expiring patents and dwindling sales for its top-selling drug Tecfidera. During his two years, the CEO has preached patience and discipline by cutting costs, reorganizing top R&D posts and trimming the pipeline to make Biogen more agile and focused. On Wednesday’s call, however, one pipeline asset — the lupus program dapirolizumab pegol — drew particular skepticism. Evercore’s Umer Raffat asked why Biogen is highlighting the drug when most of the excitement in lupus is centered around CAR-T and CD19 approaches. Viehbacher likened the situation to when he was at GSK working on another lupus drug called Benlysta. GSK, he said, almost stopped developing that drug due to modest efficacy, but everything else in the space ended up failing. “We have to wait and see who actually gets to the finish line,” Viehbacher said. “On CAR-T, it’s some interesting data, but the logistics of CAR-T are not yet such that you’re going to be seeing significant numbers of patients being treated, in my personal opinion.” In addition to dapirolizumab pegol, Biogen highlighted its Alzheimer’s program BIIB080, another lupus candidate called litifilimab, and a recently acquired antibody known as felzartamab as potential revenue drivers. Execs said Wednesday that the combined peak revenue of these four assets is projected to reach $14 billion, though Viehbacher declined to break that figure down by program. Biogen shares fell as much as 3% in Wednesday trading, but rebounded slightly to about a 1.5% decrease.

并购高管变更临床3期

2024-10-14

·药智网

力压小分子、抗体疗法，ASO在神经系统优势明显

10月8日，渤健中国宣布，中国国家药品监督管理局附条件批准托夫生注射液（商品名：凯盛迪）用于治疗携带超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的肌萎缩侧索硬化（ALS）成人患者。图片来源：NMPA 官网自此，其成为中国内地第二款上市的ASO药物，且两款ASO药物的适应症均集中于神经系统疾病。 ASO与神经系统疾病一直以来，由于神经系统结构及调控的复杂性，使得领域内的新药研发尤为困难，虽然近年来，神经系统疾病的发病率与日俱增，领域内的药物研发投入也在逐步增加。但据ABPI（英国制药工业协会）的一份报告显示，相较于全球38%的研发资金集中到肿瘤和免疫治疗领域，中枢神经系统（CNS）领域仅吸引了7%的资金，地位差距一目了然。塔夫茨大学药物开发研究中心的研究数据显示，FDA 最终批准上市的CNS药物成功率不到非 CNS 药物批准率的一半（分别为 6.2% 和 13.3%）。而无论是在临床前还是临床阶段，中枢神经系统药物的失败率都高于非中枢神经系统药物。这也是为何全球大型制药企业在CNS领域陆续折戟，如2018年，辉瑞宣布退出神经系统领域，并裁员300位；2019年安进结束了其神经科学研究和早期开发项目，并宣布关闭了专注于神经科学领域研究的Erl Wood研究中心。更关键的是，曾经带领MNC无往不利的小分子、抗体新药，却在中枢神经系统疾病面前频频失利，原因主要有以下几点：血脑屏障阻碍有关药物进入中枢神经系统，包括ASO。绝大多数CNS疾病目前尚缺乏明确的致病机理。部分适应症实验设计困难，缺乏可以对疾病进行可观量化和评估的疾病标志物，如早期的阿尔兹海默症、精神分裂症。毒副作用大，需要综合评估收益，安全性永远是CNS疾病首要考量因素。虽然，在数十年的研究下，目前CNS领域临床上已有数百种小分子、抗体药物用于神经系统疾病，如多奈哌齐与美金刚用于治疗阿尔茨海默病、卡马西平与拉莫三嗪用于治疗癫痫，但这些药物通常只能减缓症状，却并不能达到治愈CNS疾病的效果。而以ASO为代表的小核酸疗法却另辟蹊径，绕过小分子、抗体药物靶向蛋白的困难，与蛋白质之前的pre-mRNA或mRNA序列特异性结合，从而调节靶mRNA及下游靶蛋白的表达。因此，理论上ASO疗法一方面相较小分子、抗体药物具有更高成药性可能，另一方面也有望针对神经系统疾病进行病因治疗，达到治愈效果。数据来源：公开数据整理目前，神经系统疾病已成为了ASO疗法最受关注的领域，在已上市的12款ASO疗法中，有8款的适应症均为神经系统疾病，在230款在研ASO疗法中则有74款新药的适应症选择神经系统疾病，占比32.17%（下图）。数据来源：药智数据阿尔茨海默症成新关注点当然，虽说ASO已成为神经系统疾病的新药研究中的主导疗法，但在神经系统疾病的细分适应症上，其主攻的方向却也发生了变化，即逐渐由杜氏肌营养不良（DMD）等罕见神经系统疾病转向了阿尔兹海默症等神经退行性疾病。数据显示，在神经系统ASO疗法中，已上市产品中近50%的产品获批适应症为杜氏肌营养不良，这主要由于早期ASO研发水平尚浅，加之DMD作为单基因遗传性疾病，致病基因相对明确，ASO较容易在该疾病领域上取得突破。但随着在研ASO神经疗法的数量增多，越来越多神经系统疾病的致病机制被研究透彻，部分ASO疗法的适应症已逐渐脱离罕见病领域，转而集中于市场更大的神经退行性疾病，如帕金森、阿尔兹海默症、癫痫等。表1.神经系统ASO疗法中的“非罕见病”类型药品名称靶点在研适应症（总）原研单位全球最高阶段 ION-464 SNCA 帕金森病;帕金森型多系统萎缩 Ionis Pharmaceuticals Inc;渤健临床Ⅱ期 BIIB-094 LRRK2 帕金森病 Ionis Pharmaceuticals Inc;渤健临床Ⅱ期 ION-717 PRNP 朊病毒感染 Ionis Pharmaceuticals Inc 临床Ⅱ期 BIIB-080 MAPT 阿尔茨海默病;轻度阿尔茨海默病性痴呆;阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍;轻度认知障碍 Ionis Pharmaceuticals Inc;渤健临床Ⅱ期 NIO-752 MAPT 阿尔茨海默病;进行性核上性麻痹;早期阿尔茨海默病诺华制药临床Ⅰ期 BMD-001 miR-485-3p 阿尔茨海默病;帕金森病;肌萎缩侧索硬化;神经炎 Biorchestra Ltd 临床前 PRAX-080 PCDH19 癫痫 Praxis Precision Medicines Inc 临床前 PRAX-100 - 癫痫性脑病 Praxis Precision Medicines Inc 临床前 INT-2H10 - 内侧脑颞叶癫痫症 InteRNA Technologies BV 临床前 PRAX-090 SYNGAP1 癫痫 Praxis Precision Medicines Inc 临床前 ION-716 PRNP 朊病毒感染 Ionis Pharmaceuticals Inc 临床前 SNP-614 LRRK2 帕金森病赛神医药有限公司临床前数据来源：药智数据其中，帕金森、阿尔茨海默症以及癫痫是非罕见病ASO神经疗法中较为集中的领域，尤其是阿尔茨海默症，在全球老年化趋势愈发严峻之下，相关市场研究迅速兴起，有关数据推测2030年我国AD患者将接近2000万，用药市场规模将接近200亿元。阿尔茨海默症：BIIB080 作为首款进入临床试验期的tau蛋白靶向治疗轻度AD的ASO药物，BIIB080主要是通过结合MAPTmRNA并诱导RNaseH介导其降解以减少tau蛋白生成。与小分子、抗体药物不同，BIIB080不仅可以通过靶向微管相关蛋白tau（MAPT）mRNA，阻止tau蛋白的产生，从而在早期阿尔茨海默病患者中降低脑脊液中的可溶性tau蛋白含量，且首次实现了减少聚集的病理性tau蛋白的作用。更关键的是，虽然BIIB080作为AD首款ASO疗法与仑卡奈单抗、donanemab、semorinemab等抗体药物在有效性上暂无明显差距（粗略估计），但ASO疗法一方面高特异性、高效性和长效性特点导致其与AD等慢病相性更佳（有望提供每半年或一年用药一次的新疗法），另一方面，BIIB080以安全性作为主要临床终点，也充分展示了BIIB080在安全性方面的优势。目前，BIIB080的Ⅱ期临床试验正在进行，其改善轻度AD患者的疾病进行及认知功能的效果有待研究。血脑屏障难挡ASO 纵然优势明显，但要想更广泛地将ASO疗法应用于神经系统疾病，仍存在诸多制约因素，其中如何建立ASO的特殊递送方式，使其可以选择性靶向脑组织、脊髓，或某种细胞，尤其是神经元特异性的ASO配体受体就是最大问题，即如何让ASO疗法更高效地通过“血脑屏障”。因为，通常情况下只有分子量小于450Da的疏水性分子才能够穿越血脑屏障，这就导致几乎现阶段所有的ASO疗法在没有特殊递送方式的情况，根本无法穿越血脑屏障，更别说达到理想的有效性。对此，在研ASO药物主要采取两种不同的开发思路：一者是绕过血脑屏障，直接开发用于鞘内注射剂型的ASO药物，如Spinraza在不需要递送系统的情况下就可以进入中枢神经系统。二者则是通过ASO药物的靶向性改造，使其即使在静脉或皮下注射的方式下也能更高效地通过血脑屏障。两者对比之下，前些年应用较普遍的鞘内注射、鼻内注射对患者的侵袭性太强，且伴随局部药物浓度过高的风险，近年来已被众多研究机构所摒弃，继而选择通过靶向性改造，开发静脉注射也能穿透血脑屏障的ASO药物，如以下两者。 2023年，Biorchestra开发的BMD-001作为一种针对AD和ALS等神经退行性疾病的ASO药物，其采用公司专利的脑聚合物（Brainpolymer）包裹，使BMD-001穿过血脑屏障和小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元的质膜，降低microRNA485-3p的过度表达，高效治疗神经炎症和神经变性。 2024年，Denali研究团队在Science上发表了其关于ASO疗法的最新研究，其使用专有的OTV平台，开发出一款通过静脉注射递送ASO药物的新方法，使灵长类动物的大脑暴露量比之前提高了1000多倍。龙头企业技术优势显著血脑屏障的突破并非朝夕之事，ASO疗法在神经系统领域的局限性也不止血脑屏障一项，如此多技术痛点，往往需要多方产业与药企的共同努力才行。但ASO神经疗法领域目前尚处于早期发展阶段，市场格局尚未完全构筑，龙头集中效应过于明显。这对行业而言既是好事，也不是好事。数据显示，在目前拥有神经系统适应症的在研ASO疗法中，超过90%的相关管线均来自海外龙头企业，TOP5企业分别是Ionis（23条）、渤健（10条）、WAVE（7条）、Praxis（4条）、武田（4条）。表2.ASO神经系统疗法管线TOP5 排序原研企业管线数量 1 Ionis 23 2 渤健 10 3 WAVE 7 4 Sarepta 5 5 Praxis 4 数据来源：药智数据并且，在原研企业方面，我国在ASO疗法上的布局情况与海外差距明显，不仅仅是ASO整体布局管线数量不足，且大部分ASO疗法还多集中于感染、肿瘤领域，而神经系统疾病领域目前仅有神济昌华的SG-005与SG006两款新药，且均处于临床前阶段。这也导致ASO疗法在神经系统疾病的分布呈现三种不同类型：即丰富技术积累的头部Biotech企业占据了领域的绝对优势，例如Ionis在ASO神经系统领域的技术垄断情况。渤健、武田等MNC企业通过与头部Biotech企业合作来重点运营，利用自身临床与商业化的优势，实现双赢。至于底层Biotech，目前其在ASO神经系统领域的优势并不明显，且管线数量稀少、推进缓慢。作为ASO疗法的绝对霸主，Ionis凭借超过三十年的研发和上市经验，已经建立了坚实的技术领先优势，并积极拓展ASO在各种疾病领域的应用潜力。其分子修饰与分子递送能力作为企业突出的核心竞争力，深度体现在旗下两大技术平台——核苷酸化学修饰技术平台与GalNAc LICA递送技术平台。图片来源：肽研社通过两大技术的融合，Ionis新药开发效能得以大大提高。目前仅神经系统ASO疗法领域，既有4款新药属于Ionis，分别是tofersen、nusinersen sodium、eplontersen与inotersen。而在研新药领域，各公司广泛与百健、阿斯利康、诺华和GSK、渤健等多家跨国药企达成合作，几乎是统领了该领域全球的新药产出，管线聚焦于神经、心血管与病毒几大领域。图片来源：Ionis官网如果说Alnylam是研究小核酸行业中的绝对先驱，那么Ionis就是ASO细分领域绝对的霸主，几乎掌握着整个行业发展的趋势，甚至未来ASO在神经系统疾病的发展也主要决定于Ionis的选择。但是，光靠一个龙头企业推动整个创新领域发展，明显力有不逮。要想整个领域快速发展，MNC与龙头技术企业的合作只是一方面，另一方面相对底层的Biotech企业也应从更聚焦、更细分领域上做出差异化，如此才能让ASO神经系统领域得到可持续且高效的发展。小结过去几十年，纵然明知神经系统疾病患者群体庞大，但限于领域内疾病发生发展的复杂性，以及药物无法高效穿透血脑屏障等技术局限，以至于各类神经系统疾病的新药研发非常困难且缓慢。 ASO疗法的出现，因其区别于传统小分子、抗体药物的优势，一方面为该领域的新药研发提供了新的思路，另一方面也让新药疗法可以在具备足够有效性的同时，可以兼顾神经药物安全性与顺应性。如今，在市场方面，随着领域技术成熟之后，ASO的神经系统适应症正逐渐由罕见病转向市场空间更大的慢性病领域，如阿尔兹海默症、帕金森等，这也预示着由市场反向推动行业进步的机会已至，未来或许会有更多看重慢病市场的资本投入其中。技术方面，随着Ionis为首的一众ASO龙头企业对于化学修饰与递送技术水平上涨，越来越多CNS疾病有了明确的致病机理，甚至连制衡ASO疗效多年的“血脑屏障”因素也正在逐渐被攻克。或许，在不久的未来，至少在神经系统疾病领域，ASO疗法或许真能做到一家独大？来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

信使RNA上市批准免疫疗法核酸药物基因疗法

100 项与 ISIS-814907 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
认知功能障碍	临床2期	美国	Biogen, Inc.	2022-08-24
认知功能障碍	临床2期	日本	Biogen, Inc.	2022-08-24
认知功能障碍	临床2期	澳大利亚	Biogen, Inc.	2022-08-24
认知功能障碍	临床2期	比利时	Biogen, Inc.	2022-08-24
认知功能障碍	临床2期	加拿大	Biogen, Inc.	2022-08-24
认知功能障碍	临床2期	捷克	Biogen, Inc.	2022-08-24
认知功能障碍	临床2期	丹麦	Biogen, Inc.	2022-08-24
认知功能障碍	临床2期	芬兰	Biogen, Inc.	2022-08-24
认知功能障碍	临床2期	法国	Biogen, Inc.	2022-08-24
认知功能障碍	临床2期	德国	Biogen, Inc.	2022-08-24

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03186989 (Literature) 人工标引	临床1期	阿尔茨海默症 Tau protein	46	BIIB080	觸襯鏇顧窪選選鑰鏇窪(鹹憲餘鬱鬱膚構築築遞) = 醖獵鑰範艱遞壓製糧鬱膚糧積鏇衊網鹹製膚蓋 (夢蓋襯衊積膚醖願鏇願, 50 ~ 62) 更多	积极	2023-10-30
NCT03186989 (Literature) 人工标引	临床1期	阿尔茨海默症 Tau protein	46	placebo	-	积极	2023-10-30
NCT03186989 (NEWS) 人工标引	临床1期	阿尔茨海默症	46	BIIB080	齋網積鹽製築鏇築糧糧(憲選廠鏇鏇製選窪糧積) = 鏇遞膚鬱繭網夢選遞鬱鹹鏇選憲鹹範窪獵繭壓 (築範簾膚簾構鑰網簾餘 )	积极	2023-10-26
NCT03186989 (PRNewswire) 人工标引	临床1期	阿尔茨海默症	46	BIIB080 (low dose group treated every four-weeks)	襯憲衊膚鹽壓獵遞夢觸(衊簾網糧繭壓製構鑰齋) = All adverse events were mild to moderate in severity with no serious adverse events occurring in any patients that received BIIB080. There were no deaths, dose-limiting adverse events or dosing discontinuations. 範鑰襯觸鑰艱簾繭憲鹹 (觸鬱簾積壓鹹製鹹淵醖 ) 达到	积极	2023-08-16
NCT03186989 (PRNewswire) 人工标引	临床1期	阿尔茨海默症	46	BIIB080 (medium dose group treated every four-weeks)		积极	2023-08-16
NCT03186989 (Ionis-MAPT Rx CS1, AAN2018)	临床1/2期	阿尔茨海默症	-	IONIS-MAPT Rx	蓋鏇鏇窪積構簾簾艱積(淵獵鹹窪艱獵觸網積繭) = 膚簾製構窪選艱積淵簾廠餘糧範構網餘獵繭顧 (齋範構築積淵膚觸築鹹 )	积极	2018-04-10
Ionis-MAPTRx-CS1 (ANA2017)	N/A	阿尔茨海默症	-	Ionis-MAPTRx	鑰淵艱獵鹽顧襯廠餘壓(糧衊獵簾積製蓋積壓淵) = 膚淵製廠遞簾鹹蓋獵構繭積艱構繭築觸願壓繭 (簾廠夢繭餘鹹蓋範鹹顧 )	-	2017-10-15
Ionis-MAPTRx-CS1 (AAIC2017)	N/A	阿尔茨海默症	-	Ionis-MAPTRx	膚鹽觸積襯築齋獵襯艱(積選製鑰憲淵襯鑰鑰醖) = 蓋製淵遞獵淵範獵選憲繭築衊鏇淵築膚築壓齋 (蓋網願蓋觸蓋蓋網鏇鏇 )	-	2017-07-01