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ICU 里的 “隐形杀手” 竟藏在空气、导管、药物中？侵袭性真菌感染死亡率超 40%，念珠菌、曲霉、肺孢子菌三大致病菌让重症患者雪上加霜！诊断难、耐药风险高，抗真菌治疗如何平衡 “早启动” 与 “防过度”？2026年1月，European Journal of Clinical Investigation发表了Antifungal treatment strategies in intensive care unit patients，最新指南 + 新型药物 + 个体化方案全解析，一文读懂 ICU 抗真菌治疗的关键策略，守护重症患者的最后一道防线摘要 背景：侵袭性真菌感染（IFIs）是重症患者发病和死亡的主要原因。在重症监护病房（ICU）中，侵袭性念珠菌病（IC）、侵袭性肺曲霉病（IPA）和耶氏肺孢子菌肺炎（PjP）是最常见且具有临床意义的真菌病。其诊断往往受到非特异性临床和放射学表现、培养结果延迟或阴性以及真菌生物标志物在该人群中表现欠佳的阻碍。因此，ICU 中的抗真菌治疗策略必须在尽早启动治疗的需求与过度治疗和耐药风险之间取得平衡。 方法：本综述总结了重症患者 IC、IPA 和 PjP 的当前治疗方法、循证建议和最新进展，同时讨论了药代动力学 / 药效学（PK/PD）考量、治疗药物监测以及新型抗真菌药物。 结果：对于 IC，棘白菌素类药物仍是治疗的基石，而生物标志物指导策略在治疗停药方面比启动治疗更有用。在 IPA 中，伏立康唑和艾沙康唑是一线药物，脂质体两性霉素 B 可作为唑类耐药或不耐受时的替代选择；联合治疗的作用仍不明确。对于 PjP，甲氧苄啶 - 磺胺甲恶唑（TMP/SMX）是首选治疗药物，辅助糖皮质激素主要推荐用于 HIV 感染者和重症患者。包括雷扎芬净、福沙莫匹罗、奥洛菲姆在内的新型抗真菌药物可能会增加未来的治疗选择。 结论：通过个体化治疗和早期诊断优化抗真菌药物管理，对于改善这一高危人群的结局至关重要。1 | 背景 侵袭性真菌病（IFDs）是发病和死亡的主要原因，全球每年受影响人数超过 655 万，导致超过 375 万人死亡 ¹。在重症监护病房（ICUs）中，念珠菌属、曲霉属和耶氏肺孢子菌是绝大多数严重真菌感染的致病菌 ²。由于非特异性临床表现、重叠的放射学特征以及真菌生物标志物在非中性粒细胞减少宿主中表现欠佳，其诊断尤其复杂 ²。最近针对重症患者 IFDs 定义标准化的尝试 —— 如成人重症监护病房侵袭性真菌病（FUNDICU）标准 —— 旨在统一各项研究的纳入标准，提高临床试验之间的可比性（表 1）³。尽管这些标准化定义已被证明对研究具有价值，但在日常临床决策中，尽管有用，在某些情况下可能过于严格：诊断不确定性、复杂的病情轨迹以及启动治疗的紧迫性需要更务实和个体化的方法。同时，全球抗真菌耐药性的上升 —— 尤其是在非白色念珠菌属和唑类耐药烟曲霉中 —— 凸显了优化治疗策略和加强抗真菌药物管理的必要性⁴。在 ICU 中，药物管理原则对于平衡早期救命治疗与避免不必要的抗真菌暴露、毒性和耐药选择至关重要。整合快速诊断、个体化药代动力学 / 药效学优化和靶向降阶梯策略是现代抗真菌治疗管理的基石⁵。本综述以病原体为导向，概述了重症患者抗真菌治疗的当前方法和新视角。2 | 文献检索 在 PubMed 数据库中检索 2025 年 9 月 1 日前发表的英文文章，使用的关键词组合包括 “念珠菌 / 念珠菌病”“曲霉 / 曲霉病”“肺孢子菌 / 肺孢子菌病”“侵袭性真菌感染”“重症监护病房” 和 “重症患者”，特别关注过去 5 年内发表的研究。筛选标题和摘要以确定相关文献，随后获取全文进行审查。鉴于 IFDs 的广泛范围和提供重点概述的目的，我们决定聚焦于 ICU 中三种最常见 IFDs 的主要治疗策略和治疗选择，即侵袭性念珠菌病（IC）、侵袭性肺曲霉病（IPA）和耶氏肺孢子菌肺炎（PjP），重点关注现有证据，并优先考虑涉及重症患者的多中心研究和随机临床试验。因此，本综述分为三个部分，分别涉及以下感染的治疗策略：（i）念珠菌属；（ii）曲霉属；（iii）耶氏肺孢子菌感染。2.1 重症患者的侵袭性念珠菌病 侵袭性念珠菌病（IC）仍是重症监护病房（ICU）的主要挑战，与高发病率和死亡率相关 ¹。大型多中心 EUCANDICU 研究报告称，每 1000 例 ICU 入院患者的累积发病率约为 7.07 例，其中念珠菌血症约占病例的四分之三，腹腔内念珠菌病约占近四分之一。死亡率超过 40%，反映了该人群疾病的严重性⁶。关于菌种分布，在过去十年中，观察到从白色念珠菌向非白色念珠菌的逐步转变，目前非白色念珠菌占 ICU 病例的一半以上⁷。然而，一项荟萃分析和荟萃回归显示，这种模式在 ICU 人群中可能并非普遍存在⁸。这种变异性以及抗真菌耐药性的上升和暴发报告，凸显了需要更个体化的治疗方法。在非白色念珠菌中，耳念珠菌已成为一种重要的医疗相关病原体，感染率不断上升，且在 ICU 中多次暴发，尤其是在 COVID-19 大流行期间和之后⁹。其高效传播和不确定的长期定植使控制具有挑战性，尤其是在 ICU 环境中 ¹⁰。从临床角度来看，尽管大多数研究未显示与其他念珠菌属相比，30 天或 90 天死亡率增加，但耳念珠菌与更高的微生物复发风险相关，需要密切随访 ¹¹,¹²。同样，唑类耐药近平滑念珠菌的发生率越来越高，发病率上升且有暴发报告，通常涉及 ICU，尤其是在 COVID-19 大流行之后 ¹³。虽然关于其临床影响的数据存在矛盾，但文献中部分报告描述了氟康唑耐药近平滑念珠菌感染患者的死亡率增加，而其他报告则未发现这种情况 ¹⁴。然而，这些研究受到多种方法学限制，包括纳入人群的异质性和队列样本量小 ¹⁴。然而，现有最大的多中心研究发现，耐药菌株和敏感菌株之间的 30 天死亡率无显著差异，尽管耐药与更高的一年复发风险相关 ¹⁵。总体而言，抗真菌耐药性可能不会影响短期结局，但会使长期疾病控制和治疗决策变得复杂。念珠菌属的流行病学演变和耐药菌株的出现，凸显了加强监测和优化菌种特异性管理策略的迫切需要，因为重症患者的治疗仍然特别具有挑战性 —— 死亡率高、临床表现严重，且在某些情况下治疗选择有限。2.1.1 重症患者侵袭性念珠菌病的治疗方法 临床实践中采用了多种治疗策略，每种策略都有其自身的理论基础和证据支持（图 1）¹⁶。预防治疗（i）虽然在概念上具有吸引力，但在非中性粒细胞减少和非移植 ICU 人群中未显示出明确的死亡率获益，因此不建议常规使用 ¹⁷。其使用可能仅考虑用于特定的高风险场景，例如近期接受腹部手术且并发反复穿孔或吻合口裂开的患者 ¹⁸。经验性抗真菌治疗（ii）—— 即在存在感染临床怀疑（基于风险因素和相应体征或症状）但缺乏微生物学确认或生物标志物支持的情况下启动抗真菌治疗 —— 在随机对照试验中与安慰剂相比，同样未显示出明确的生存获益，尽管在类似研究中最终被确诊为念珠菌血症的患者比例通常较小，因此由于检验效能不足，可能会错过该亚组的真正优势 ¹⁹,²⁰。鉴于此，在我们看来，经验性治疗在特定病例中仍可能是合理的选择，尤其是在具有明确风险因素（如多部位念珠菌定植或长期 ICU 住院）的脓毒性休克或临床状态迅速恶化的患者中 ¹⁸,²¹。对于具有持续体征和症状的患者，基于真菌生物标志物的诊断驱动方法（iii）正越来越多地被探索作为优化治疗启动和停药的手段。在现有工具中，血清 β-D - 葡聚糖（BDG）是研究最广泛的。然而，其在 ICU 中的临床应用受到频繁假阳性（例如腹部手术后或静脉注射免疫球蛋白给药后）以及对某些菌种（如耳念珠菌和平滑念珠菌）敏感性降低的限制 ²²。因此，BDG 的阳性预测值较低，尽管总体阴性预测值较高，但对某些念珠菌属的敏感性可能也会受到影响。当评估生物标志物指导的抗真菌治疗启动方法的影响时，CANDISEP 试验表明，与基于培养的策略相比，基于 BDG 的启动并未改善 28 天死亡率，但确实显著增加了抗真菌药物暴露 ²³。相比之下，尽管现有证据结果不一，但 BDG 指导的停药策略可能具有一些优势。一项最近的随机对照试验（RCT）显示，结合两次阴性 BDG 和甘露聚糖检测以停止抗真菌治疗的策略未能减少抗真菌药物消耗，反而增加了医疗成本 ²⁴，而另一项 RCT 显示，使用 BDG 指导的抗真菌治疗算法可缩短治疗持续时间，且对结局无不利影响 ²⁵。BDG 在治疗监测中的作用也不确定，因为清除动力学变化很大且通常延迟，尤其是在深部感染中 ²⁶。总体而言，基于生物标志物的方法似乎最适用于指导抗真菌治疗的停药决策，而非启动决策 ¹⁸。2.1.2 侵袭性念珠菌病的靶向抗真菌治疗 一旦感染得到确认，靶向抗真菌治疗仍是管理的基石（表 2）。 图 1 重症患者侵袭性念珠菌病的治疗方法 当前指南推荐棘白菌素类药物作为念珠菌血症和其他形式 IC 的一线治疗，因为其广谱、杀真菌活性和优异的安全性特征 ¹⁸。在满足特定条件后，建议在非复杂性病例中降阶梯至唑类药物（通常为氟康唑），包括血流动力学稳定、血培养证实清除、菌种敏感以及至关重要的充分源头控制。及时移除受感染的血管内导管、引流脓肿以及手术处理感染灶都是治疗的重要组成部分，不应被视为抗真菌治疗的辅助手段 ¹⁸。如果没有有效的源头控制，微生物根除的可能性较小，复发风险增加，治疗失败的可能性显著提高。然而，在重症患者中，实现所有这些标准通常具有挑战性，因为血流动力学不稳定、多部位疾病和难以控制的感染源很常见。 在这种情况下，最近推出的雷扎芬净（一种长效棘白菌素类药物，每周给药一次，对包括耳念珠菌在内的大多数念珠菌属具有强大的体外活性）可能提供更大的灵活性，尤其是对于需要长期治疗或血管通路有限的患者。雷扎芬净也与其他棘白菌素类药物一起被纳入最新的全球指南，作为一线选择 ¹⁸。除棘白菌素类药物外，几种新型抗真菌药物已进入临床开发的晚期阶段，可能会扩大未来侵袭性念珠菌病的治疗选择。这些药物包括：（i）福沙莫匹罗，莫匹罗的前药，一种首创的 Gwt1 抑制剂，可破坏真菌细胞壁蛋白锚定。它具有广谱活性，包括对唑类和棘白菌素类耐药的念珠菌分离株，但对克柔念珠菌无体外活性。II 期研究显示出良好的疗效和有利的安全性特征，正在进行的试验评估其作为侵袭性真菌感染一线治疗的作用；（ii）伊布拉芬净，一种口服生物利用度良好的葡聚糖合酶抑制剂（三萜类），其作用机制与棘白菌素类相似，但结合位点不同，可能导致两类药物之间的部分交叉耐药。它对包括耳念珠菌在内的念珠菌属具有强大的杀真菌活性，尽管其对葡萄牙念珠菌和克柔念珠菌的活性相比其他菌种略有降低。伊布拉芬净目前已被批准用于治疗外阴阴道念珠菌病，针对侵袭性感染的 III 期研究正在进行中 ²⁷。表 2 重症患者念珠菌血症的治疗选择（基于 Cornely 等人的全球念珠菌病诊断和管理指南：欧洲医学真菌学联盟（ECMM）与国际人类和动物真菌学学会（ISHAM）及美国微生物学会（ASM）合作倡议 ¹⁷） 临床场景 推荐一线治疗 替代治疗 备注 初始靶向治疗 棘白菌素类药物（卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净或雷扎芬净）ᵃ 脂质体两性霉素 B 或氟康唑（如果菌株敏感且耐药风险低） 棘白菌素类药物因其广谱、杀真菌活性和安全性特征仍是首选。雷扎芬净因其每周一次给药和对念珠菌的强大活性，现已被列为一线选择。 降阶梯治疗 氟康唑（如果菌株敏感、患者病情稳定、血培养阴性、源头控制充分） 伏立康唑或泊沙康唑（如果对氟康唑耐药） 早期转换为口服唑类药物（≥5 天后）可减少导管相关负担和成本。仅在临床改善和微生物学清除后进行降阶梯治疗。 中枢神经系统 / 眼部受累 脂质体两性霉素 B± 氟胞嘧啶 大剂量氟康唑或伏立康唑（如果敏感） 棘白菌素类药物穿透力差，因此不推荐用于中枢神经系统 / 眼部感染。 棘白菌素类或唑类耐药菌种 脂质体两性霉素 B 福沙莫匹罗或伊布拉芬净（如有可用） 难治性病例考虑联合治疗。实施感染控制和抗真菌药物管理措施。 治疗持续时间 首次血培养阴性且症状缓解后至少 14 天 – 不常规推荐短期疗程；观察性研究表明，在选定的 “非复杂性念珠菌血症” 病例中，短期疗程可能具有安全性（需要通过 RCT 验证） 源头控制 – – 管理的重要组成部分：移除血管内导管、引流脓肿并治疗腹腔内感染灶。 注：CNS = 中枢神经系统；LD = 负荷剂量；RCT = 随机对照试验。ᵃ棘白菌素类药物：卡泊芬净 负荷剂量 70mg，随后每日 50mg；米卡芬净 每日 100mg；阿尼芬净 负荷剂量 200mg，随后每日 100mg；雷扎芬净 每周 400mg；氟康唑：每日 400-800mg；脂质体两性霉素 B：每日 3-5mg/kg。2.1.3 重症患者侵袭性念珠菌病的药代动力学 / 药效学问题 药代动力学和药效学（PK/PD）变异性是 ICU 抗真菌治疗管理中另一个复杂层面。体液分布改变、低白蛋白血症、器官功能障碍、体外治疗（如肾脏替代治疗或体外膜肺氧合（ECMO））以及多种药物相互作用都会影响药物暴露和疗效。此外，许多 ICU 患者会发生急性肾损伤，要么是由于既往存在的疾病，要么是脓毒症本身的后果 ²⁸。因此，剂量优化和治疗药物监测（TDM），尤其是对于三唑类药物，是确保治疗疗效和避免毒性的合理方法 ¹⁸。关于仍是 IC 一线治疗的棘白菌素类药物，在特定场景（如连续性肾脏替代治疗（CRRT）期间）的剂量优化是一个持续争论的领域。透析膜对棘白菌素类药物的吸附程度仍存在争议：临床前研究表明，某些 CRRT 系统会显著降低卡泊芬净浓度 ²⁹，而初步回顾性临床数据未在体内证实这种作用 ³⁰。因此，需要进一步的前瞻性研究来阐明这些发现的临床相关性，并指导该人群的给药建议。另一个重要且仍有争议的方面涉及棘白菌素类药物的 TDM，这在选定的病例中可能具有潜在用途 —— 并非主要用于检测毒性（通常较低），而是评估暴露量欠佳风险患者是否需要增加剂量 ³¹。2.1.4 重症患者念珠菌血症的治疗持续时间 侵袭性念珠菌病的抗真菌治疗持续时间因感染部位而异，深部或腹腔内感染需要更长的疗程，其治疗长度在很大程度上受源头控制的时机和充分性影响 ¹⁸。对于念珠菌血症，最新国际指南仍支持的长期建议 —— 在首次血培养阴性后继续治疗至少 14 天 —— 源于 1994 年发表的一项单一对比试验，该试验的两个治疗组均采用此固定疗程 ³²。尽管缺乏进一步验证，但这种方法随后被纳入常规实践，并一直作为治疗准则存在。然而，随着感染病领域朝着抗菌药物管理和缩短治疗疗程的广泛趋势发展，现在人们对念珠菌血症也采用更短的抗真菌疗程越来越感兴趣 ³³。实现这一目标的第一步是确定可能从缩短治疗疗程中获益而不损害治疗疗效的患者亚组。最近提出的 “非复杂性念珠菌血症” 的操作定义纳入了宿主相关因素、临床标准和微生物学参数，包括无主要免疫抑制状态、及时有效的源头控制、早期临床应答、念珠菌血症快速清除以及有利的抗真菌药敏谱 ³⁴。然而，该定义尚未在前瞻性临床研究中得到验证，其在常规临床决策中的适用性仍不确定，尤其是对于重症患者。以往少数观察性研究的证据表明，在选定的 “非复杂性念珠菌血症” 病例中，较短的治疗疗程可能既安全又有效，与标准疗程相比，死亡率或复发率无显著差异 ³⁵。尽管这些发现令人鼓舞，但它们主要是回顾性的，需要前瞻性随机试验来证实缩短治疗方法的安全性和有效性；因此，目前仍维持在证实微生物学清除后继续抗真菌治疗至少 14 天的经典建议。2.2 重症患者的侵袭性肺曲霉病 侵袭性肺曲霉病（IPA）传统上与中性粒细胞减少和严重免疫抑制相关，如今在 ICU 的非中性粒细胞减少重症患者中也越来越多地被发现 ³⁶,³⁷。全球负担估计为每年 20 万至 100 万例，占内科 ICU 入院人数的 1%-5%，在流感和 COVID-19 暴发期间发病率进一步上升 ¹,³⁶,³⁸,³⁹。死亡率仍然很高，每年近 40 万人死亡，其中约一半直接归因于 IPA¹。多种宿主相关因素使重症患者易患侵袭性曲霉病（IA），包括严重病毒性肺炎、长期糖皮质激素暴露、肝功能衰竭、慢性呼吸系统疾病（如慢性阻塞性肺疾病（COPD））、未控制的 HIV 感染、实体瘤以及创伤（包括严重烧伤）⁴⁰⁻⁴²。 诊断尤其具有挑战性，因为临床表现非特异性，且经典放射学表现在 ICU 患者中并不常见 ³⁸。欧洲癌症研究和治疗组织 / 真菌病研究和治疗中心（EORTC/MSGERC）标准尽管在免疫受损人群中是标准，但在该场景中过于严格⁴³。已开发出替代定义，如 Asp-ICU 算法、其生物标志物增强变体（Asp-ICU-BM）以及最新的 FUNDICU 标准，以提高诊断准确性⁴⁰,⁴⁴,⁴⁵。当这些定义应用于一项包括 202 名重症患者的多中心观察性研究时，FUNDICU 标准被证明是最准确的，尽管它们与 IPA 的临床诊断仅显示 53% 的一致性，限制了其作为日常实践中常规诊断工具的直接适用性（尽管值得注意的是，这一结果与 FUNDICU 标准旨在用于研究目的一致，即为了提高研究的标准化和可比性，从而优先考虑特异性而非严格最大化敏感性，而非用作临床实践中的诊断工具）。然而，正如上述多中心观察性研究的作者所提出的，纳入额外的宿主因素 —— 如中重度急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和心脏手术后 —— 可以显著提高诊断性能，更新后的 FUNDICU 临床算法敏感性达到 97%，特异性达到 63%⁴⁶。2.2.1 重症患者侵袭性肺曲霉病的一线和替代抗真菌治疗 重症患者 IPA 的当前一线治疗依赖于抗霉菌三唑类药物，主要是伏立康唑和艾沙康唑。伏立康唑仍然是疗效证据最强的药物。在 Herbrecht 及其同事的对比随机试验中，伏立康唑与此前作为标准治疗的两性霉素 B 相比，显示出显著改善的生存率⁴⁷。其高口服生物利用度支持从静脉（IV）向口服制剂的早期转换，可能有助于缩短住院时间并减少静脉导管相关并发症⁴⁸。尽管疗效显著，但由于非线性药代动力学、明显的个体间变异性以及不良反应风险（尤其是肝毒性和神经毒性），伏立康唑需要进行 TDM⁴⁹,⁵⁰。艾沙康唑是一种较新的广谱唑类药物，已成为有效的替代选择。SECURE 试验证明其非劣于伏立康唑，且安全性特征更有利，肝毒性、皮肤和视觉不良反应更少，药物相互作用也更少⁵¹。最近，多中心 ISA-SITA 研究提供了真实世界证据，描述了 177 名 ICU 重症患者使用艾沙康唑的情况，观察到与以往大多数关于 ICU 中 IPA 的文献相比，总体生存率估计值良好，且尽管血浆水平可能存在一些变异性，但耐受性良好⁵²。值得注意的是，目前艾沙康唑不需要常规 TDM；然而，在重症患者中，已观察到明显的药代动力学变异性，且有亚治疗水平的报告，支持在该场景中考虑 TDM⁵³,⁵⁴。泊沙康唑也已作为治疗选择进行了研究，证明其非劣于伏立康唑⁵⁵；尽管如此，其在 IPA 中的临床应用仍主要限于高风险人群的预防和挽救治疗⁵⁶。脂质体两性霉素 B（L-AmB）仍是重要的替代选择，尤其是在唑类耐药、禁忌或不耐受的情况下⁴⁸。棘白菌素类药物（如卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净）通常保留用于挽救治疗或难治性疾病的辅助药物⁴⁸。表 3 总结了目前用于 ICU 患者 IPA 治疗的抗真菌药物。重要的是，确立伏立康唑、艾沙康唑和泊沙康唑作为一线或替代治疗的关键试验主要在血液系统恶性肿瘤（HM）患者或造血干细胞移植（HCT）受者中进行，纳入的非中性粒细胞减少 ICU 患者非常有限⁴⁷,⁵¹,⁵⁵。表 3 重症监护病房患者侵袭性曲霉病的治疗药物 药物 适应症 剂量（标准方案） 优势 局限性 治疗药物监测（TDM） 伏立康唑 一线治疗 负荷剂量：6mg/kg 静脉注射，每 12 小时一次，共 2 次；维持剂量：4mg/kg 静脉注射 / 口服，每 12 小时一次 疗效数据最充分，可静脉 / 口服转换 非线性药代动力学，个体间变异性大，肝毒性，神经毒性 是 艾沙康唑 一线替代治疗 负荷剂量：372mg 艾沙康唑硫酸酯（相当于 200mg 艾沙康唑），每 8 小时一次，共 6 次；维持剂量：372mg 静脉注射 / 口服，每日一次 非劣于伏立康唑，不良反应和相互作用更少，无需常规 TDM ICU 中药代动力学变异性大，肥胖 / 重症患者存在亚治疗水平 考虑进行 泊沙康唑 挽救治疗 / 替代治疗 负荷剂量：300mg 静脉注射 / 口服，每 12 小时一次（第 1 天）；维持剂量：300mg 每日一次 一项试验中显示非劣于伏立康唑，对高风险患者具有预防疗效 在侵袭性曲霉病（IA）中应用有限（主要用于预防 / 挽救治疗） 是 脂质体两性霉素 B（L-AmB） 替代治疗（唑类耐药 / 不耐受） 3-5mg/kg 静脉注射，每日一次 对耐药菌株有效，应用成熟 肾毒性，电解质紊乱 否 棘白菌素类药物（卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净） 挽救治疗 / 联合治疗 卡泊芬净：负荷剂量 70mg 静脉注射，随后每日 50mg；米卡芬净：100mg 静脉注射，每日一次；阿尼芬净：负荷剂量 200mg 静脉注射，随后每日 100mg 安全性良好，在难治性疾病中有用，可作为辅助治疗 单药治疗疗效欠佳，ICU 中数据有限 否 注：IA = 侵袭性曲霉病；ICU = 重症监护病房；IV = 静脉注射；LD = 负荷剂量；TDM = 治疗药物监测。2.2.2 重症患者侵袭性肺曲霉病的治疗方法 IPA 的抢先治疗主要基于半乳甘露聚糖检测阳性或胸部计算机断层扫描（CT）显示肺部浸润（无临床体征和症状）启动抗真菌治疗。尽管 IPA 在包括 ICU 入院患者在内的非中性粒细胞减少患者中的发病率正在上升，但这种方法主要在 HM 和 HCT 受者中进行了评估⁴⁸,⁵⁷。在 ICU 重症患者中，由于缺乏支持其常规使用的充分证据，不推荐抢先治疗。 支持 ICU 患者预防策略的证据仍然有限，除实体器官移植受者外，不推荐抗霉菌预防治疗⁴⁸,⁵⁷,⁵⁸。最新数据来自一项前瞻性多中心病例对照研究（POSACOVID），该研究评估了泊沙康唑预防在接受糖皮质激素治疗的机械通气 COVID-19 患者中的应用。在这一队列中，83 名接受预防治疗的患者和 166 名匹配对照者中，不同中心的 COVID-19 相关肺曲霉病（CAPA）发病率存在差异：中心 1 和中心 2 的发病率分别为每 1000 个 ICU 日 1.69 例和 0.84 例，中心 3 为每 1000 个 ICU 日 7.18 例。尽管中心 1（系统性使用预防治疗）观察到的发病率低于中心 3，可能表明 CAPA 风险降低，但这种效果在所有中心并不一致，如中心 2（未进行预防治疗）的发病率同样较低⁵⁹。重要的是，虽然 Hatzl 等人早期的研究未显示任何死亡率获益，但 POSACOVID 研究未评估生存结局；因此，无法从该队列中得出关于泊沙康唑预防对死亡率影响的结论⁵⁹,⁶⁰。CAPA 发病率可能降低但生存结局无相应证据的观察结果，凸显了这些发现解释的不确定性。总体而言，这些数据支持谨慎的、中心特异性方法，并强调在 ICU 场景中推荐常规预防治疗之前，需要进一步的高质量研究。 因此，早期识别依赖于密切的临床监测，当患者出现持续发热和 / 或新的或恶化的呼吸或全身恶化（尽管使用广谱抗菌治疗仍无法用其他原因解释）时，应产生临床怀疑⁴⁰。鉴于 IPA 相关的高死亡率，一旦出现此类怀疑，应尽快启动经验性抗真菌治疗⁶¹。当前的经验性方法主要依赖于抗霉菌三唑类药物，尤其是伏立康唑和艾沙康唑⁴⁸,⁵⁷,⁵⁸。2.2.3 侵袭性肺曲霉病的联合治疗和挽救治疗 鉴于可用的随机试验有限，联合抗真菌治疗已被研究作为一线治疗，更一致地作为挽救治疗⁴⁸,⁵⁷,⁵⁸。关于一线治疗，2025 年美国胸科学会（ATS）指南有条件推荐使用三唑类药物联合棘白菌素类药物⁵⁸。然而，这一推荐基于低质量证据，主要来自 HM 和 HCT 人群，其在无基础恶性肿瘤的 ICU 患者中的适用性仍不确定⁶²⁻⁶⁴。国际指南也提出联合治疗可作为可能的挽救治疗选择⁴⁸,⁵⁷,⁵⁸。探索不同抗真菌药物联合使用的观察性研究和一项试点 RCT 得出了相互矛盾的结果：一些研究表明结局改善⁶⁵⁻⁶⁷，而另一些研究报告与标准一线单药治疗相比无显著差异⁶² 或单药治疗应答更好⁶⁸。重要的是，这些研究中的大多数纳入了 HM 患者，与 ICU 等 “非经典” 场景的相关性有限。事实上，ICU 人群的药代动力学和药效学特征与非 ICU 场景中观察到的特征存在显著差异，限制了现有证据的普遍性⁶⁹。有两项研究专门评估了 ICU 患者的联合治疗。Yang 及其同事比较了卡泊芬净、伏立康唑及其联合使用，报告各治疗组的应答率无显著差异⁷⁰。同样，Zhuo Li 及其同事发现，伏立康唑联合卡泊芬净并未改善全因死亡率，甚至与全血细胞减少相关，提示潜在的安全性问题⁷¹。总体而言，关于非中性粒细胞减少 ICU 患者联合治疗的证据仍然稀缺，且主要为观察性研究⁷⁰,⁷¹。现有数据不支持其优于单药治疗，尽管在选定的高风险或挽救治疗场景中可能存在潜在获益⁴⁸,⁵⁷,⁵⁸。需要专门针对重症、非血液系统疾病人群设计的前瞻性研究来阐明这种治疗方法的作用。2.2.4 侵袭性肺曲霉病的药代动力学 / 药效学问题和治疗药物监测 如前一节所述，某些抗真菌药物由于其药代动力学特征需要进行 TDM，尤其是伏立康唑和泊沙康唑⁴⁹,⁷²。然而，在重症患者中，药代动力学 / 药效学与注册试验中纳入的人群存在显著差异，个体间变异性明显⁷³。因此，对于重症患者中的所有抗真菌药物，都应考虑进行 TDM。SAFE-ICU 研究强调了这一问题，表明与抗生素类似，抗真菌药物血浆浓度经常未能达到推荐目标，这一发现与更差的结局相关。伏立康唑、泊沙康唑、米卡芬净和两性霉素 B 是目标达成率最低（≤35%）的药物之一⁷³。 一些研究还探索了 ICU 患者的艾沙康唑暴露情况，一致显示出高药代动力学变异性和频繁的亚治疗浓度。在一项回顾性单中心分析中，Höhl 及其同事报告，超过 30% 的 ICU 患者未能达到目标谷浓度，亚治疗水平在体重指数（BMI）≥25kg/m² 或序贯器官衰竭评估（SOFA）评分升高的患者中更常见⁵³。Mikulska 及其同事随后证实，ICU 患者的艾沙康唑水平显著低于非 ICU 患者（平均 2.0mg/L vs. 4.1mg/L），并确定 ICU 入院、BMI>25kg/m²、胆红素升高和无血液系统恶性肿瘤是低暴露的预测因素⁷⁴。最近，多中心 ISA-SITA 研究发现，在 177 名重症患者中，44.9% 的患者谷浓度 <2mg/L，10.2%<1mg/L，22.4%>5mg/L，尽管采用标准剂量，但剂量调整极少⁵²。鉴于 ICU 患者的高药代动力学变异性和高风险背景，需要进一步研究评估抗真菌 TDM 的临床效用，包括剂量调整策略对 IPA 结局的影响。此类策略应考虑患者特异性因素，包括 BMI、疾病严重程度（如 SOFA 评分）、CRRT 和其他体外支持设备的使用，所有这些因素都可能显著影响药物暴露。同时，TDM 可能有助于减轻药物相关毒性⁷³。在获得此类证据之前，在我们看来，个体化 TDM 指导的给药仍然是 ICU 场景中抗真菌药物管理的关键组成部分。2.2.5 新型抗真菌药物和未来方向 抗真菌耐药性的出现和难以治疗的感染推动了新型抗真菌药物的开发，其中几种处于 II 期或 III 期临床试验阶段。奥洛菲姆是一种首创的乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂，处于 III 期开发阶段，对曲霉属（包括隐秘菌种和唑类或两性霉素 B 耐药菌株）具有强大的体外活性⁷⁵,⁷⁶。奥洛菲姆有口服和静脉制剂，组织分布良好，包括中枢神经系统（CNS）穿透⁷⁷⁻⁷⁹。它通过细胞色素 P450（CYP450）酶进行肝脏代谢，是弱 CYP3A4 抑制剂，存在潜在的药物相互作用风险。鉴于 ICU 患者频繁出现口服不耐受，需要更多关于静脉使用的数据。福沙莫匹罗（莫匹罗的前药）是一种首创的 Gwt1 抑制剂，处于 III 期试验阶段，对酵母菌和霉菌具有广谱活性，包括唑类耐药烟曲霉⁸⁰。这种双重覆盖可能对患有念珠菌血症并合并霉菌感染的重症患者有益，且口服和静脉制剂的可用性增强了其在 ICU 中的适用性。吸入性抗真菌药物，如奥培康 azole（NCT05238116）、薄膜冷冻（TFF）伏立康唑和伊曲康唑（PUR1900），正在作为重症或难治性侵袭性肺曲霉病的辅助治疗进行研究，可能优化局部递送并减少全身毒性⁸¹,⁸²。其他药物，如伊布拉芬净和雷扎芬净，正在推进临床开发，扩大了侵袭性真菌感染的治疗选择⁸³,⁸⁴。用于侵袭性曲霉病临床开发的新型抗真菌药物总结于表 4。免疫治疗方法（包括真菌特异性 T 细胞的过继转移）仍处于实验阶段，但凸显了人们对补充抗真菌药物的宿主导向治疗的兴趣日益浓厚⁸⁵。表 4 用于侵袭性曲霉病治疗开发的新型抗真菌药物 药物 作用机制 剂量（研究中） 开发阶段 潜在优势 当前局限性 奥洛菲姆 乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂 口服：90mg 每 12 小时一次（II/III 期研究）；静脉制剂正在评估中 III 期 对唑类和两性霉素 B（AmB）耐药曲霉属具有强大活性，组织和中枢神经系统（CNS）穿透性良好 静脉制剂数据有限，存在 CYP3A4 介导的相互作用 福沙莫匹罗（莫匹罗的前药） Gwt1 抑制剂（糖基磷脂酰肌醇锚定生物合成） 口服 / 静脉：负荷剂量 1000mg，随后每日 600mg（试验方案） III 期 广谱活性（霉菌 + 酵母菌），包括唑类耐药烟曲霉 临床经验仍有限 奥培康 azole（PC945，吸入性三唑类） 抑制麦角固醇生物合成（局部递送） 吸入：研究剂量（正在进行的试验） II 期（NCT05238116） 肺部浓度高，全身毒性低 处于实验阶段，无全身覆盖 伊布拉芬净 葡聚糖合酶抑制剂（三萜类） 口服：研究中每日 750-1500mg II/III 期 对唑类耐药曲霉属具有活性，口服生物利用度良好 曲霉病相关数据有限（主要针对念珠菌病） 注：CNS = 中枢神经系统；IA = 侵袭性曲霉病；IV = 静脉注射。2.3 重症患者的耶氏肺孢子菌肺炎 耶氏肺孢子菌肺炎（PjP）历史上被认为是主要影响人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者的严重机会性感染⁸⁶。然而，近几十年来，免疫抑制治疗（包括生物制剂和糖皮质激素）在自身免疫性疾病、HM 和实体瘤等疾病中的广泛使用，扩大了高危患者的范围⁸⁷。在一项包含 240 名患者的回顾性机构队列中，年平均发病率为 13±5 例，在 2005 年至 2010 年期间达到峰值。值得注意的是，这些患者中 41.7% 需要 ICU 入院，36.6% 接受机械通气，16.3% 接受肾脏替代治疗，4.5% 接受 ECMO 支持。总体而言，住院死亡率为 25.4%，ICU 治疗患者的死亡率升至 58%，而非 ICU 患者仅 1.6% 死亡。HIV 感染患者的死亡率最低（12.8%），实体器官移植受者（38.4%）、风湿性疾病患者（30.0%）和血液肿瘤患者（44.7%）的死亡率显著更高⁸⁸。一项国际多中心 ICU 队列（107 名患者）的事后分析补充了这些发现，报告 30 天死亡率为 52.7%，不良结局的独立预测因素包括转移性实体瘤和慢性肝病。这些数据共同凸显了 PjP 在重症、非 HIV 免疫受损患者中持续的高死亡率，并强调了改进管理策略的必要性⁸⁹。2.3.1 重症患者耶氏肺孢子菌肺炎的治疗选择 PjP 的首选治疗药物是甲氧苄啶 - 磺胺甲恶唑（TMP/SMX），适用于 HIV 感染者和非 HIV 免疫受损患者⁹⁰⁻⁹²。对于不耐受 TMP/SMX 或有禁忌症的患者，有多种二线治疗选择。静脉喷他脒可能是一种替代选择，但由于其存在毒性风险（包括胰腺炎、低血糖 / 高血糖、骨髓抑制、肾功能衰竭和电解质紊乱），胰腺移植受者应避免使用，因为可能导致胰岛细胞坏死。克林霉素联合伯氨喹是另一种替代方案，但通常保留用于无法耐受 TMP/SMX 的患者。胃肠道不良反应常见，建议进行血液学监测。 阿托伐醌总体耐受性良好，适用于轻中度感染，尽管其生物利用度可能存在变异性。最后，氨苯砜联合甲氧苄啶为无重症的患者提供了一种口服替代选择；由于存在溶血风险，葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症患者应谨慎使用⁹⁰,⁹²。2.3.2 耶氏肺孢子菌肺炎的联合治疗 迄今为止，尚无随机对照试验评估抗菌药物联合策略治疗 PjP 的疗效和安全性，在重症监护场景中证据更为有限。然而，这种感染相关的高死亡率（尤其是在 HIV 感染以外的人群中）引发了一个重要的临床问题，即联合治疗等挽救策略在重症疾病管理中的潜在作用。非 HIV 患者的 PjP 治疗通常特别具有挑战性，因为存在快速临床恶化的风险，且经常需要无创甚至有创通气和重症监护支持。尽管数据仍然稀缺，但一些病例系列和观察性研究的证据探索了联合方案（尤其是包含棘白菌素类药物的方案）在该场景中的潜在作用。这种联合治疗的理论基础得到动物模型研究的支持，这些研究表明 TMP/SMX 与棘白菌素类药物在促进感染清除方面具有协同作用。棘白菌素类药物已显示出抗肺孢子菌活性，尽管单独使用时无法实现根除。这表明棘白菌素类药物单药治疗不合适，但这些药物被建议可能作为联合方案的一部分发挥作用⁹³。尽管临床证据仅限于回顾性队列和观察性研究，但一项包含四项研究（n=536 名有结局数据的患者）的荟萃分析表明，TMP/SMX 联合棘白菌素类药物与 TMP/SMX 单药治疗相比，死亡率显著更低（20.9% vs. 35.2%）。然而，这种死亡率获益主要在 HIV 感染者中观察到，而非 HIV 患者中则不明显。尽管如此，在患有重症疾病的非 HIV 患者中，也报告了联合治疗的总体阳性效果，生存结局显著改善（比值比（OR）=5.07，95% 置信区间（CI）=1.40-18.37）。关于临床应答，两项研究表明，与单药治疗相比，联合治疗与显著更高的阳性治疗应答率相关（OR=2.13，95% CI=1.41-3.23，I²=0%）⁹⁴。 关于重症患者亚组的具体证据，Qi 及其同事在一项针对 93 名非 HIV ICU 患者的回顾性研究中发现，初始卡泊芬净联合 TMP/SMX 治疗与单药治疗或随后添加卡泊芬净的挽救治疗相比，临床应答率显著更高（76.7% vs. 58.1%，p=.001）。然而，尽管初始联合治疗组的 90 天死亡率更低，但与单药治疗相比差异未达到统计学显著性（39.5% vs. 48.6%，p=.322），而与卡泊芬净挽救治疗组相比则显著更低（65.5%，p=.024）⁹⁵。另一项在三级医院进行的回顾性研究评估了 38 名非 HIV 感染的重症 PjP 患者，分为两组：一组接受 TMP/SMX 联合卡泊芬净（ST 组）并联合糖皮质激素治疗，另一组接受 TMP/SMX 单药治疗（MT 组）。联合治疗组的临床应答率高于单药治疗组（100.00% vs. 66.70%，p=.005）。然而，两组之间的全因死亡率（ST 组 25.00% vs. MT 组 16.67%，p=.277）或住院时间（ST 组中位 30 天 vs. MT 组中位 15 天，p=.059）无统计学显著差异。总之，为支持联合策略的使用（尤其是在重症患者中），需要更有力的证据，并且需要随机对照试验来指导循证且有效的临床方法⁹⁷。2.3.3 耶氏肺孢子菌肺炎的辅助糖皮质激素治疗 辅助糖皮质激素推荐用于 HIV 感染且中重度 PjP 的成人和青少年，定义为室内空气下动脉血氧分压（PaO₂）低于 70mmHg 或肺泡 - 动脉氧梯度大于 35mmHg⁹⁸,⁹⁹。糖皮质激素应尽早启动，理想情况下在开始抗菌治疗后 72 小时内，因为这种方法可降低死亡率和机械通气需求；推荐方案为泼尼松口服，每日两次 40mg，持续 5 天，然后每日一次 40mg，持续 5 天，随后每日一次 20mg，持续剩余 11 天，总疗程 21 天⁹⁹。一项大型荟萃分析评估了辅助糖皮质激素在低氧血症 HIV 感染 PjP 患者中的影响，包括六项 RCT（干预组 242 人，对照组 247 人），结果表明添加辅助糖皮质激素可显著降低总体死亡率（合并风险比 0.56；95% CI 0.32-0.98）¹⁰⁰。在最近一项多中心、双盲、随机对照试验中，评估了辅助糖皮质激素治疗在免疫受损、HIV 阴性成人重症 PjP 和急性低氧性呼吸衰竭患者中的效果。共有 226 名患者被随机分配接受静脉甲泼尼龙（每日两次 30mg，持续 5 天，然后每日一次 30mg，持续 5 天，随后每日一次 20mg，直至第 21 天）或安慰剂，在开始抗肺孢子菌治疗后 7 天内启动。辅助糖皮质激素治疗与安慰剂相比，未显著降低 28 天死亡率（糖皮质激素组 21.5% vs. 安慰剂组 32.4%；平均差异 10.9%，95% CI -0.9 至 22.5；p=.069）（尽管不能排除注册的 > 10% 平均差异可能具有临床显著性，且如果在样本量稍大、检验效能更高的研究中得到证实，可能支持激素的保护作用），而糖皮质激素组 90 天死亡率为 28.0%，安慰剂组为 43.2%（风险比 0.59；95% 置信区间 0.37-0.93；p=.022），且两组之间的不良反应（包括继发感染发生率）无显著差异 ¹⁰¹。另一方面，来自非 HIV 人群回顾性研究的额外证据也表明，PjP 患者使用糖皮质激素治疗无明确获益 ¹⁰²,¹⁰³。因此，基于目前可用的证据，关于非 HIV 重症 PjP 患者常规使用辅助糖皮质激素治疗无法提出明确建议。然而，鉴于随机研究中观察到的长期死亡率改善迹象，在选定的病例中可考虑使用，同时等待进一步的验证证据。PjP 的当前治疗建议总结于表 5。表 5 重症患者耶氏肺孢子菌肺炎的治疗方案 药物 治疗线 / 适应症 剂量和给药方式 疗程 联合使用 / 备注 甲氧苄啶 - 磺胺甲恶唑（TMP/SMX） 所有患者（HIV 和非 HIV）的一线治疗 TMP 15-20mg/kg/ 天 + SMX 75-100mg/kg/ 天，静脉注射或口服，每 6-8 小时分一次给药 21 天 监测肾功能、钾和血液毒性。肾功能不全时调整剂量。 喷他脒（静脉注射） TMP/SMX 不耐受或有禁忌症时的二线选择 4mg/kg 静脉注射，每日一次（输注时间超过 260 分钟） 21 天 监测肾毒性、电解质紊乱、胰腺功能、低血糖 / 高血糖。胰腺移植受者避免使用。 克林霉素 + 伯氨喹（口服） TMP/SMX 不耐受的替代方案 克林霉素 600mg 口服 / 静脉注射，每 6 小时一次或 900mg 静脉注射，每 8 小时一次 + 伯氨喹 15-30mg 口服，每日一次 21 天 使用前检查 G6PD 状态（存在溶血风险）。监测血液学指标。 阿托伐醌（口服） TMP/SMX 不耐受的轻中度 PjP 替代治疗 750mg 口服，每日两次，与高脂肪食物同服以提高吸收 21 天 耐受性良好；生物利用度可变；不推荐用于重症疾病。 氨苯砜 + 甲氧苄啶（口服） 轻中度疾病的替代口服方案 氨苯砜 100mg 口服，每日一次 + TMP 20mg/kg/ 天，每 6-8 小时分一次给药 21 天 G6PD 缺乏症患者避免使用；监测溶血性贫血。 甲氧苄啶 - 磺胺甲恶唑 + 棘白菌素类药物（如卡泊芬净） 重症或难治性 PjP 的联合 / 挽救治疗，尤其是 ICU 患者 甲氧苄啶 - 磺胺甲恶唑剂量同上 + 卡泊芬净 负荷剂量 70mg 后，每日 50mg 静脉注射 21 天（根据病例情况调整） 可能具有协同作用；可能改善重症非 HIV 病例的临床应答。证据来自回顾性研究；无 RCT 可用。 辅助糖皮质激素（HIV 阳性） 中重度疾病（PaO₂<70mmHg 或肺泡 - 动脉氧梯度> 35mmHg） 泼尼松口服：每日两次 40mg ×5 天→每日一次 40mg ×5 天→每日一次 20mg ×11 天（总 21 天）或甲泼尼龙静脉注射（口服剂量的 80%） 21 天 在抗菌治疗后 72 小时内启动；降低死亡率和通气需求。 辅助糖皮质激素（HIV 阴性） 相关获益目前无明确结论 甲泼尼龙 静脉注射：每日两次 30mg ×5 天→每日一次 30mg ×5 天→每日一次 20mg 直至第 21 天（RCT 中使用） 21 天 最近一项 RCT 显示，非 HIV 重症患者无死亡率获益，尽管研究组之间绝对死亡率差异的幅度可能仍需要进一步研究。 注：肺泡 - 动脉氧梯度 = 肺泡 - 动脉氧梯度；BID = 每日两次；G6PD = 葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶；HIV = 人类免疫缺陷病毒；ICU = 重症监护病房；IV = 静脉注射；PaO₂= 动脉血氧分压；PO = 口服；PjP = 耶氏肺孢子菌肺炎；q6-8h = 每 6-8 小时；QD = 每日一次；RCT = 随机对照试验；TMP-SMX = 甲氧苄啶 - 磺胺甲恶唑。3 | 结论 侵袭性真菌感染仍然是 ICU 患者的主要挑战，需要及时识别、靶向治疗和优化抗真菌药物管理。诊断技术、新型抗真菌药物和精细的药代动力学 / 药效学策略的进步正逐步改善结局。然而，个体化管理仍然至关重要，需考虑病原体、宿主因素和药物特征。未来的研究应侧重于整合快速诊断和实时治疗监测，以指导早期、个性化治疗，并减少 ICU 场景中不必要的抗真菌药物暴露。 原文下载网址： https://doi.org/10.1111/eci.70177

Jan. 07, 2026 -- Pulmocide Ltd., (“the Company”), a late-stage biopharmaceutical company developing the investigational product, inhaled opelconazole, for patients suffering from serious acute and chronic respiratory diseases, today announced the decision to terminate its Opera-T Phase 3 Study with opelconazole in refractory Invasive Pulmonary Aspergillosis (IPA). This decision was based on an interim analysis for the purpose of a sample size recalculation when approximately 50% of the subjects had been randomized and had sufficient time to complete the Day 84 visit. The analysis showed a numerically lower favorable response rate and a numerically higher mortality rate in the opelconazole arm compared to the control arm. The study enrolled patients who were severely immunocompromised, most of whom had a life threatening underlying hematological malignancy or were recipients of a stem cell or solid organ transplant. Based on data available at the time of the interim analysis, a large majority of patients had also failed at least two prior antifungal regimens for their IPA before enrolling into the study. Causality assessments conducted by investigators by the time of the interim analysis did not attribute any patient death to the blinded study drug. Pulmocide will be conducting a thorough review of the unblinded data from this trial to determine potential next steps for the program and would like to sincerely thank all the patients and investigators for participating in the study. Pulmocide Ltd (www.pulmocide.com) is a late-stage biopharmaceutical company focused on the development of a novel inhaled azole therapy for patients at risk of developing serious complications associated with aspergillosis, such as immunocompromised patients and those with severe pulmonary diseases. The company is currently focused on acute and chronic treatments for pulmonary aspergillosis and its lead Phase 3 product opelconazole is being developed initially for the treatment of invasive pulmonary aspergillosis. The content above comes from the network. if any infringement, please contact us to modify.