Opelconazole

段落前言 变应性支气管肺曲霉病（ABPA）是由烟曲霉（Aspergillus fumigatus）诱发的复杂性免疫炎症性肺部疾病，主要累及哮喘或囊性纤维化（CF）人群，亦可发生于支气管扩张症、慢性阻塞性肺疾病等慢性结构性肺病患者中。 流行病学数据显示，哮喘患者中 ABPA 患病率约为 11.3%，CF 患者中约为 8.9%，国内研究提示连续就诊的哮喘患者中 ABPA 占比达 2.5%。 传统治疗方案以口服糖皮质激素（OCS）联合抗真菌药物为主，虽能缓解急性期症状，但临床局限性显著：约 50% 患者在 OCS 减量过程中出现疾病复发，20%-45% 进展为激素依赖型，长期使用 OCS 还可能导致骨质疏松、代谢紊乱等严重不良反应，甚至抑制机体对曲霉菌丝侵袭的防御能力，增加侵袭性感染风险。 基于 2024-2025 年发布的国际指南、随机对照试验（RCT）及真实世界研究证据，生物制剂的临床应用已推动 ABPA 治疗从传统经验性治疗向精准靶向治疗模式转变。 01 病理生理学机制与治疗靶点： 从 "三要素" 到靶向干预 ABPA 的发病机制核心可概括为 "变态反应（Allergic）- 嗜酸性粒细胞炎症（Eosinophilic）- 真菌定植（Fungal）" 三要素协同作用体系，其本质是 Th2 介导的变应性肺部炎症反应，涉及 Ⅰ 型与 Ⅲ 型超敏反应的共同参与： 01 粘液栓形成的关键机制 烟曲霉分生孢子进入气道后，其抗原与宿主上皮细胞模式识别受体结合，激活固有免疫与适应性免疫应答，诱导 CD4+T 淋巴细胞向 Th2 极化，释放 IL-4、IL-5、IL-13 等细胞因子。 其中，IL-5 刺激骨髓释放嗜酸性粒细胞，烟曲霉抗原进一步诱导嗜酸性粒细胞发生细胞外陷阱细胞死亡（ETosis），释放 DNA、染色质片段及 Charcot-Leyden 结晶（主要成分为 galectin-10），与气道黏液蛋白交联形成高粘稠度粘液栓，持续阻塞气道并诱发支气管扩张、肺实质损伤，是疾病进展的核心病理环节。 02 生物制剂核心靶点 当前临床研究聚焦于 2 型炎症通路关键分子，包括 IgE（奥马珠单抗靶点）、IL-5/IL-5Rα（美泊利珠单抗 / 本瑞利珠单抗靶点）、IL-4Rα（度普利尤单抗靶点，同时阻断 IL-4 与 IL-13 信号）及上游炎症警报素 TSLP（特泽鲁单抗靶点），通过精准阻断炎症级联反应、抑制抗体产生及嗜酸性粒细胞浸润，实现疾病控制。 02 2024 ISHAM ABPA 诊断标准： 标准化与分期管理原则 2024 年国际人类与动物真菌学会（ISHAM）ABPA 工作组修订版诊断标准，明确血清学指标与影像学特征的强制性结合要求，显著提升诊断特异性： 1 核心必要条件： 烟曲霉特异性 IgE ≥ 0.35 kUA/L（推荐采用 ImmunoCAP 系统检测以保证结果可靠性）且血清总 IgE ≥ 500 kU/L，同时需排除其他导致 IgE 升高的疾病（如寄生虫感染、其他过敏性疾病等）； 2 临床分期体系： 指南将 ABPA 划分为急性期、缓解期、复发期、激素依赖期及晚期，不同分期对应差异化治疗目标 —— 急性期以快速控制炎症、缓解症状为核心，缓解期以维持病情稳定、预防复发为重点，激素依赖期需优先减少 OCS 用量，晚期则以保护残余肺功能、改善生活质量为主； 3 生物制剂定位： 专家共识明确，生物制剂不推荐作为急性期一线治疗（急性期仍以 OCS 联合抗真菌药物为主，OCS 为急性 ABPA 最有效的治疗药物），但应作为激素依赖型（OCS 维持剂量≥10mg/d 泼尼松等效剂量）或难治型（经规范传统治疗仍反复复发）ABPA 的重要治疗选择，核心目标为减少 OCS 用量、降低复发风险及保护肺功能。 03 生物制剂的循证证据：基于 RCT  与真实世界研究的定性定量分析 01 奥马珠单抗（Omalizumab） 作为 ABPA 领域研究最充分的生物制剂，Meta 分析结果显示，其可显著降低患者年度急性发作率（加权均数差 WMD=-2.29 次 / 年），减少口服糖皮质激素维持剂量（WMD=-10.91 mg/d 泼尼松等效剂量），并改善肺功能（FEV1 预计值较基线提升 10.09%）。 特殊人群数据显示，即使对于血清总 IgE > 1500 IU/mL 的重度患者，按最高推荐剂量（600mg/2 周）给药仍能获得显著临床获益，但需注意治疗前需通过 RAST 试验或 ImmunoCAP 检测确认烟曲霉过敏原特异性 IgE 阳性，避免无针对性用药。 02 抗 IL-5/IL-5Rα 疗法 该类药物的核心优势在于靶向清除嗜酸性粒细胞，进而溶解气道粘液栓：真实世界研究（n=52）显示，抗 IL-5 疗法治疗 12 个月后，患者胸部影像学粘液栓改善率高达 82%。 其中，本瑞利珠单抗作为精准靶向嗜酸性粒细胞（EOS）的 IL-5Rα 单抗，通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），可实现嗜酸性粒细胞 99.9% 的清除效率，在处理顽固性粘液栓及重度嗜酸性粒细胞升高（血 EOS≥1500/μL）患者中表现更优，其在 MANDARA 全球 Ⅲ 期临床研究中还显示出更高的 OCS 停药率（41% vs 美泊利珠单抗组 26%）；美泊利珠单抗作为 IL-5 中和抗体，可有效降低游离 IL-5 水平，适用于中度嗜酸性粒细胞炎症表型患者，二者安全性无临床意义差异。 03 度普利尤单抗（Dupilumab） Phase 2 LIBERTY ABPA AIRED 研究（n=62）及真实世界数据证实，其具有最强的总 IgE 降低效应，血清总 IgE 水平较基线降幅达 70.47%； 在肺功能改善方面优势显著，重症哮喘合并 ABPA 患者治疗 24 周后，FEV1 较基线提升 0.201L（95% CI 0.08-0.33，P.01），52 周时 FEV1 提升幅度达 0.259L（95% CI 0.14-0.38，P01），显著优于其他生物制剂； 同时可降低重度急性发作风险 55%（年度发作率：0.695 vs 安慰剂组 1.551），并改善患者生活质量（圣乔治呼吸问卷 SGRQ 评分降幅≥12 分，远超最小临床重要差异 4 分）。 该药物于 2024 年 7 月已在欧盟获批 COPD 适应症，其在气道炎症性疾病中的应用证据持续积累。 04 特泽鲁单抗（Tezepelumab） 作为靶向 TSLP 的全人源单克隆抗体，通过阻断上游炎症信号通路（抑制 TSLP 介导的 IL-4/IL-5/IL-13 释放），对难治型或混合表型（同时存在高 IgE 与嗜酸性粒细胞升高）ABPA 显示出初步治疗潜力，临床研究证实其可实现粘液栓清除及过敏原减敏效应，但目前循证证据仍以小样本研究为主，需进一步开展 Ⅲ 期 RCT 验证其长期疗效与安全性。 04 真实世界治疗挑战与疗效预测因子 迄今最大规模的 ABPA 生物制剂真实世界队列研究（n=74，随访 12 个月）显示，65% 患者实现临床治疗成功（定义为 OCS 减量≥50% 且无复发），但仍有 35% 患者应答不佳。 单因素分析明确，粘液栓形成是生物制剂治疗无应答的独立预测因子（OR=3.27，95% CI 1.15-9.34），而曲霉定植状态、支气管扩张范围与治疗应答无显著关联。 这一发现为临床选药提供重要指导：对于影像学提示粘液栓显著的患者，应优先选择本瑞利珠单抗（强效嗜酸性粒细胞清除）或度普利尤单抗（靶向粘液生成通路），以提升治疗应答率，避免盲目用药导致的治疗延误。 05 研究展望 1 精准医学深化方向 未来需通过细胞因子谱（IL-4/IL-5/IL-13/TSLP）检测实现分子表型精准分型，指导个体化治疗方案制定； 依托蛋白质组学和转录组学平台，筛选粘液栓形成相关特异性标志物（如 galectin-10），为疾病早期预警及疗效评估提供新靶点； 推行内型 / 表型驱动治疗模式，针对粘液栓优势型、高密度粘液型等特定亚表型制定差异化治疗策略。 2 治疗技术创新领域 吸入性抗真菌制剂研发取得重要进展，包括 PUR1900（伊曲康唑干粉吸入剂）、吸入用伏立康唑及新型三唑类药物 Opelconazole，可实现气道局部药物浓度较口服制剂提升 10-20 倍，同时降低全身暴露量，减少肝脏毒性及药物相互作用； 联合治疗策略成为研究热点，口服三唑类抗真菌药物 + 2 型生物制剂的联合治疗正在开展 Ⅲ 期 RCT（NCT05818512），探索协同增效机制；数字健康技术逐步整合，通过症状追踪 APP 结合远程 IgE 监测系统，实现急性加重早期预警，优化全程管理效率。 3 关键研究需求 目前仍缺乏生物制剂头对头 RCT 比较数据，需明确不同制剂在各表型患者中的优劣差异；联合治疗的最佳时机（急性期后维持治疗阶段 vs 激素依赖期）与剂量配比尚未明确，需通过大样本临床试验验证；吸入抗真菌药物的长期疗效（≥2 年）及安全性数据不足，尤其是与生物制剂联合使用的远期不良反应监测需进一步加强。 06 结论 生物制剂的临床应用为 ABPA 治疗带来突破性进展，其核心价值在于显著的激素节省效应、粘液栓清除能力及肺功能保护作用，尤其为激素依赖型和难治型患者提供了新的治疗选择。 当前临床实践需严格遵循 2024 ISHAM 诊断标准与分期管理原则，基于患者临床表型进行个体化药物选择，建立以血清总 IgE 为核心的长效监测体系。 未来研究应聚焦于生物制剂一线治疗的可行性、联合治疗方案优化及新型靶向药物开发，同时重视精准医学技术与数字健康的整合应用，最终实现 ABPA 的精准化、全程化管理，降低永久性肺损伤风险，改善患者长期预后。 长按识别左边二维码 关注我们了解更多 免责声明：本文部分文字内容及图片来源于网络，版权归原作者所有。如有侵权，联系删除，谢谢～

1｜背景 侵袭性真菌病（invasivefungaldiseases，IFDs）是导致发病和死亡的重要原因，全球每年受影响人数超过6.55million，死亡超过3.75million。在重症监护病房（intensivecareunit，ICU）中，念珠菌属（Candidaspp.）、曲霉属（Aspergillusspp.）和耶氏肺孢子菌（Pneumocystisjirovecii）导致了绝大多数严重真菌感染。其诊断尤为困难，原因在于临床表现缺乏特异性、影像学表现相互重叠，以及在非中性粒细胞减少宿主中真菌生物标志物（fungalbiomarkers）的表现并不理想。2.1｜危重患者的侵袭性念珠菌病（Invasivecandidiasis，IC） 侵袭性念珠菌病（IC）仍是ICU的重大挑战，与高发病率和高死亡率相关。大型多中心EUCANDICU研究报告：ICU入院患者的累积发生率约为每1000例ICU入院7.07次发作，其中念珠菌血症（candidemia）约占病例的四分之三，腹腔内念珠菌病（intra-abdominalcandidiasis）接近四分之一。死亡率超过40%，反映了该人群基础疾病的严重程度。 在菌种分布方面，过去10年观察到从白念珠菌（Candidaalbicans）逐步转向非白念珠菌（non-albicans）物种的趋势，后者目前占ICU病例的一半以上。但该模式在不同ICU人群中未必一致，已有荟萃分析与荟萃回归对此进行了记录。这种变异性叠加耐药上升与暴发流行报告，提示需要更个体化的治疗策略。在非白念珠菌物种中，耳念珠菌（Candidaauris）已成为重要的医疗相关病原体，感染率上升，且在ICU的暴发流行屡见报道，尤其是在COVID-19大流行期间及之后。其传播效率高、且可能存在未明确的长期定植，使得控制更具挑战，ICU环境尤甚。从临床角度看，尽管多数研究未显示其30天或90天死亡率较其他念珠菌更高，但C.auris与更高的微生物学复发（microbiologicalrecurrence）风险相关，因此需要密切随访。 同样，唑类耐药的近平滑念珠菌（azole-resistantCandidaparapsilosis）也越来越常见，发生率增加并伴随暴发流行报告，往往涉及ICU，尤其在COVID-19大流行之后。其临床影响的数据并不一致：部分文献报告氟康唑耐药C.parapsilosis感染患者死亡率升高，而另一些并未观察到。但这些研究存在多项方法学局限，包括纳入人群异质性与小样本队列等。然而，迄今最大的一项多中心研究发现：耐药与敏感分离株之间30天死亡率无显著差异，但耐药与1年复发风险升高相关。总体而言，抗真菌耐药未必影响短期结局，但可能使长期疾病控制与治疗决策更为复杂。不断演变的流行病学与耐药念珠菌的出现提示：必须开展警惕的监测与优化的、基于菌种的管理策略；因为危重患者治疗仍异常棘手，原因在于高死亡率、临床表现重，以及在部分情况下治疗选择有限。2.1.1｜危重患者侵袭性念珠菌病的治疗路径 临床实践中使用多种治疗策略，各有其理论依据与证据基础（图1）。预防用药（prophylaxis，i）：概念上具有吸引力，但在非中性粒细胞减少且非移植的ICU人群中未显示明确死亡率获益，因此不建议常规使用。其使用可能仅适用于非常特定的高危情境，例如近期腹部手术且并发反复穿孔或吻合口裂开的患者。经验性抗真菌治疗（empiricaltherapy，ii）：即在存在临床感染怀疑（基于危险因素与相符的体征/症状）但缺乏微生物学证据或生物标志物支持时启动抗真菌治疗。与安慰剂相比，随机对照试验同样未显示明确生存获益；不过，在类似研究中最终被证实为念珠菌血症的患者比例通常很小，因此由于统计功效不足，可能“漏检”这一亚组的真实获益。基于这一点，我们认为在某些选择性场景下，经验治疗仍可能是合理选项，尤其是：在明确危险因素背景下（如多部位念珠菌定植或ICU住院时间延长），出现感染性休克（septicshock）或病情快速恶化的患者。诊断驱动策略（diagnostic-drivenapproach，iii）：在具有一致的体征/症状的患者中，常以真菌生物标志物为基础，用于优化治疗的启动与停用决策，正在被越来越多地探索。现有工具中，血清β-D-葡聚糖（β-D-glucan，BDG）研究最充分。但BDG在ICU的临床价值受限于：假阳性频繁（例如腹部手术后或静脉注射免疫球蛋白后），以及对某些菌种（如C.auris和C.parapsilosis）敏感性下降。因此，BDG的阳性预测值较低；即便总体阴性预测值较高，部分念珠菌属（Candidaspp.）的敏感性仍可能受影响。评估生物标志物指导“启动治疗”的效果时，CANDISEP试验显示：BDG指导启动并未较“培养指导策略”改善28天死亡率，反而显著增加了抗真菌暴露。相比之下，BDG指导“停用治疗”的策略可能带来一定优势，但证据结果不一：一项近期RCT显示，采用“连续两次BDG阴性+甘露聚糖（mannan）阴性”以停用抗真菌治疗，并未减少抗真菌用量，且医疗成本反而增加；而另一项RCT显示，使用BDG指导的抗真菌算法可缩短疗程，且不影响结局。BDG在治疗监测中的作用亦不明确，因为其清除动力学差异很大且常延迟，尤其在深部感染中。总体上，基于生物标志物的策略似乎更适用于指导“停止抗真菌治疗”的决策，而非“启动治疗”。 图1｜危重患者侵袭性念珠菌病的治疗策略（Therapeuticapproachesforinvasivecandidiasisincriticallyillpatients） 策略 危险因素 临床体征 生物标志物/影像学 培养 靶向治疗（Targeted） -/+ + +/- + 诊断驱动（Diagnostic-driven） + + + - 经验治疗（Empirical） + + - - 预防用药（Prophylaxis） + - - - 2.1.2｜确诊后的靶向抗真菌治疗（Targetedantifungaltherapy） 一旦感染被证实，靶向抗真菌治疗仍是管理的核心（表2）。现行指南推荐棘白菌素类（echinocandins）作为念珠菌血症及其他IC形式的一线治疗，因其覆盖谱广、杀真菌活性强且安全性良好。对于无并发症病例，在满足若干条件后建议降阶梯至唑类（azole），通常为氟康唑（fluconazole）：包括血流动力学稳定、血培养证实清除、菌种对药物敏感，以及（关键）充分的感染源控制（sourcecontrol）。及时拔除感染的血管内导管、脓肿引流与感染灶的外科处理均是治疗的必要组成部分，不应被视为抗真菌治疗的“附属措施”。若源控制不充分，微生物学清除更不易实现，复发风险上升，治疗失败的概率显著增加。然在危重患者中，完成所有标准常具挑战：血流动力学不稳定、多灶性疾病及难以控制的感染源并不少见。 在此背景下，近期引入的瑞扎芬净（rezafungin）——一种长效棘白菌素，具每周一次给药（once-weeklydosing），且对包括C.auris在内的大多数念珠菌具有强体外活性——可能提供更高的治疗灵活性，尤其适用于需要长期治疗或血管通路受限的患者。瑞扎芬净也已在最新全球指南中，与其他棘白菌素并列纳入一线选项。除棘白菌素外，多种新型抗真菌药已进入临床开发后期，未来可能扩展侵袭性念珠菌病的治疗选择，包括：（i）福斯马诺格匹司（fosmanogepix）：为马诺格匹司（manogepix）的前药（prodrug），属同类首创（first-in-class）的Gwt1抑制剂，可破坏真菌细胞壁蛋白的锚定。其具有广谱活性，包括对唑类与棘白菌素耐药的念珠菌分离株（Candidaisolates），但对克柔念珠菌（C.krusei）缺乏体外活性。II期研究显示疗效前景与良好安全性，正在开展试验评估其作为侵袭性真菌感染一线治疗的角色。（ii）伊布雷沙芬净（ibrexafungerp）：口服可用的葡聚糖合酶抑制剂（glucansynthaseinhibitor，三萜类triterpenoid），作用机制与棘白菌素相近但结合位点不同，因此两类药物之间可能存在“部分交叉耐药”（partialcross-resistance）。其对念珠菌属具有强杀真菌活性，包括C.auris，但对C.lusitaniae与C.krusei的活性较其他菌种略低。伊布雷沙芬净目前获批用于外阴阴道念珠菌病（vulvovaginalcandidiasis），侵袭性感染的III期研究仍在进行。 表2｜危重患者念珠菌血症的治疗选择（Therapeuticoptionsforcandidemiaincriticallyillpatients） （基于Cornely等：全球念珠菌病诊断与管理指南；ECMM与ISHAM、ASM协作倡议） 临床情境 推荐一线治疗 替代治疗 备注 初始靶向治疗 棘白菌素类（卡泊芬净caspofungin、米卡芬净micafungin、阿尼芬净anidulafungin或瑞扎芬净rezafungin）a 脂质体两性霉素B（liposomal amphotericin B）或氟康唑（fluconazole；若菌株敏感且耐药风险低） 棘白菌素仍为首选：广谱、杀真菌、且安全性好。瑞扎芬净因每周一次给药与强抗念珠菌活性，现纳入一线选项。 降阶梯治疗（Step-down） 氟康唑（若分离株敏感、患者稳定、血培养阴转、源控制充分） 伏立康唑（voriconazole）或泊沙康唑（posaconazole）（若对氟康唑耐药） 早期（≥5days后）转为口服唑类，可降低导管相关负担与成本。仅在临床改善与微生物学清除后再降阶梯。 中枢神经系统/眼部受累 脂质体两性霉素B±氟胞嘧啶（flucytosine） 大剂量氟康唑或伏立康唑（若敏感） 棘白菌素穿透差，因此不推荐用于CNS/眼部感染。 棘白菌素或唑类耐药菌种 脂质体两性霉素B 福斯马诺格匹司或伊布雷沙芬净（如可获得） 难治病例可考虑联合治疗。落实感染控制与抗真菌管理措施。 疗程 自首次血培养阴性且症状消退后至少14days – 不常规推荐更短疗程；观察性研究提示部分“无并发症念珠菌血症”可安全缩短（需RCT验证）。 感染源控制 – – 管理的关键组成：移除血管内导管、引流脓肿、处理腹腔内感染灶。 缩写：CNS，中枢神经系统；LD，负荷剂量；RCT，随机对照试验。 a棘白菌素：卡泊芬净70mg负荷剂量（LD）→50mg qd；米卡芬净100mg qd；阿尼芬净200mg LD→100mg qd；瑞扎芬净400mg每周一次；氟康唑400–800mg qd；脂质体两性霉素B 3–5mg/kg qd。 ICU抗真菌治疗的复杂性还来自药代/药效（PK/PD）变异性：体液分布改变、低白蛋白血症、器官功能障碍、体外支持治疗（如肾脏替代治疗renalreplacementtherapy或体外膜肺氧合extracorporealmembraneoxygenation，ECMO）以及多重药物相互作用，均会影响药物暴露与疗效。此外，许多ICU患者会出现急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI），可能与既往疾病相关，也可能由脓毒症本身引起。因此，剂量优化与治疗药物监测（TDM）（尤其针对三唑类triazoles）是合理策略，以保证疗效并避免毒性。 对于仍是一线的棘白菌素，某些特定情境（如连续性肾脏替代治疗continuousrenalreplacementtherapy，CRRT）下的剂量优化仍存在争议。棘白菌素在透析膜上的吸附程度是否显著，目前尚无定论：临床前研究提示某些CRRT系统可显著降低卡泊芬净浓度，但初步回顾性临床数据在体内并未证实该效应。因此仍需前瞻性研究明确其临床意义，并指导该人群的给药建议。另一个仍具争议的重要问题，是棘白菌素TDM的角色：其在特定病例中可能有用——主要不是用于发现毒性（通常较低），而是评估是否需要在存在“药物暴露不足风险”的患者中进行剂量上调。2.1.4｜危重患者念珠菌血症的疗程 侵袭性念珠菌病的疗程因感染部位而异：深部或腹腔内感染通常需要更长疗程，而疗程长度很大程度取决于源控制的及时性与充分性。对于念珠菌血症，长期以来“在首次血培养阴性后继续治疗至少14days”的建议（最新国际指南仍支持）源自1994年发表的一项比较试验：该试验两组治疗均采用固定14天疗程。此后这一做法被纳入常规实践，并长期作为“治疗教条”延续下来，尽管缺乏进一步验证。 然而，随着感染病领域抗菌药物管理（stewardship）与缩短疗程的整体趋势，当前也日益关注在念珠菌血症中应用更短疗程。实现这一目标的第一步，是识别哪些患者可以在不牺牲疗效的前提下获益于缩短疗程。近期提出的“无并发症念珠菌血症（uncomplicatedcandidemia）”操作性定义，纳入了宿主因素、临床标准与微生物学参数：包括无严重免疫抑制情况、及时且有效的源控制、早期临床反应、念珠菌血症快速清除，以及良好的药物敏感性谱等。但该定义尚未在前瞻性临床研究中验证，其在日常临床决策中的适用性仍不确定，尤其是对危重患者。既往少量观察性研究提示，在选择性“无并发症念珠菌血症”病例中，更短疗程可能既安全又有效，与标准疗程相比在死亡率或复发方面无显著差异。尽管这些结果令人鼓舞，但多为回顾性证据，仍需前瞻性随机试验确认缩短疗程策略的安全性与有效性；因此目前，“在证实微生物学清除后至少治疗14days”的经典建议仍然适用。2.2｜危重患者侵袭性肺曲霉病（Invasivepulmonaryaspergillosis，IPA） IPA传统上与中性粒细胞减少及重度免疫抑制相关，但近年来在ICU中的非中性粒细胞减少危重患者中也越来越多被识别。其全球负担估计为每年200,000–1000,000例，占内科ICU入院的1%–5%，且在流感与COVID-19暴发期间发病率进一步升高。1,36,38,39死亡率仍然很高：每年近400,000例死亡，其中约一半直接归因于IPA。1多种宿主因素使危重患者易发生侵袭性曲霉病（invasiveaspergillosis，IA），包括严重病毒性肺炎、长期糖皮质激素暴露、肝功能衰竭、慢性呼吸系统疾病（如COPD）、未控制HIV感染、实体肿瘤及创伤（包括严重烧伤）等。 诊断尤其困难：临床表现缺乏特异性，而经典影像学征象在ICU患者中并不常见。38EORTC/MSGERC标准虽在免疫抑制人群中常用，但在该场景下过于严格。为提高诊断准确性，开发了替代定义，如Asp-ICU算法、其生物标志物强化版本（Asp-ICU-BM）以及最新FUNDICU标准。在一项纳入202例危重患者的多中心观察性研究中，FUNDICU标准准确性最高，但与临床IPA诊断的一致性仅53%，限制了其作为日常临床常规诊断工具的直接适用性（需注意：FUNDICU原本为科研用途而设，强调特异性以提高研究标准化与可比性，并非以临床诊断工具为目标去严格最大化敏感性）。然而，如上述研究作者所建议，若纳入额外宿主因素——例如中至重度ARDS的存在及心脏手术后状态——可显著提升诊断表现：更新后的FUNDICU-clinical算法敏感性达97%，特异性为63%。2.2.1｜IPA的一线与替代治疗 危重患者IPA的当前一线治疗依赖“抗霉菌活性（mould-active）”的三唑类，主要为伏立康唑（voriconazole）与艾沙康唑（isavuconazole）。伏立康唑仍是证据最充分的药物：在Herbrecht等的比较性随机试验中，伏立康唑较曾作为标准治疗的两性霉素B显著改善生存。其口服生物利用度高，可较早从静脉（intravenous，IV）过渡到口服制剂，从而可能缩短住院时间并减少静脉导管相关并发症。尽管疗效明确，伏立康唑因非线性PK、显著个体间变异以及不良反应风险（尤其肝毒性与神经毒性）而需要TDM。 艾沙康唑作为较新的广谱唑类，是有效替代方案。SECURE试验显示其疗效不劣于伏立康唑（non-inferiority），且安全性更佳：肝毒性、皮肤及视觉不良反应更少，且药物–药物相互作用更少。近期多中心ISA-SITA研究提供了真实世界证据：在177例ICU危重患者中使用艾沙康唑，总体生存估计较既往ICUIPA文献“普遍更为有利”，且耐受性良好，但血药浓度可能存在一定变异。需要强调的是：艾沙康唑常规不要求TDM；但在危重患者中已观察到明显PK变异，且存在亚治疗浓度报告，因此在该场景下可考虑开展TDM。 泊沙康唑也被研究用于治疗，显示对伏立康唑不劣；但其在IPA中的临床使用仍主要限于高危人群的预防及挽救治疗（salvagetherapy）。脂质体两性霉素B（L-AmB）仍是重要替代方案，尤其适用于唑类耐药、禁忌或不耐受的情况。棘白菌素（如卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净）通常用于挽救治疗或作为难治病例的联合用药。目前用于ICUIPA治疗的抗真菌药汇总见表3。需注意：确立伏立康唑、艾沙康唑与泊沙康唑作为一线或替代治疗的关键试验，多数在血液系统恶性肿瘤（haematologicalmalignancies，HM）或造血干细胞移植（haematopoieticstemcelltransplant，HCT）受者中完成，非中性粒细胞减少ICU患者纳入很有限。 表3｜ICU患者侵袭性曲霉病的抗真菌药物（AntifungalagentsforIAinICUpatients） 药物 适应证 标准剂量方案 优点 局限 TDM 伏立康唑（Voriconazole） 一线 6mg/kg IV q12h×2次，随后4mg/kg IV/口服q12h 疗效证据最强；可IV/口服转换 非线性PK；个体间差异大；肝毒性、神经毒性 是 艾沙康唑（Isavuconazole） 一线替代 372mg（isavuconazonium sulfate；相当于200mg isavuconazole）q8h×6次，随后372mg q24h IV/口服 不劣于伏立康唑；不良反应与相互作用更少；常规无需TDM ICU中PK变异；肥胖/重症可出现亚治疗浓度 可考虑 泊沙康唑（Posaconazole） 挽救/替代 第1天300mgIV/口服q12h，其后300mgq24h 一项试验中不劣于伏立康唑；对高危人群预防有效 IA治疗应用有限（多用于预防/挽救） 是 脂质体两性霉素B（L-AmB） 替代（唑类耐药/不耐受） 3–5mg/kgIVqd 对耐药株有效；使用经验成熟 肾毒性；电解质紊乱 否 棘白菌素类（卡泊芬净/米卡芬净/阿尼芬净） 挽救/联合 卡泊芬净：70mg IV LD，随后50mg qd；米卡芬净：100mg IV qd；阿尼芬净：200mg IV LD，随后100mg qd 安全性好；难治病例可用；可作辅助用药 单药疗效不佳；ICU数据有限 否 2.2.2｜IPA的治疗策略 IPA的“抢先治疗/预警治疗（pre-emptivetreatment）”主要在无明显临床体征/症状时，依据半乳甘露聚糖（galactomannan）阳性或胸部CT显示肺浸润来启动抗真菌治疗。尽管IPA在包括ICU在内的非中性粒细胞减少患者中发生率上升，该策略主要在HM与HCT人群中评估。在危重ICU患者中，由于缺乏支持常规使用的证据，不推荐预警治疗。 ICU患者的预防策略证据仍有限；除实体器官移植受者外，不推荐常规使用抗霉菌活性预防。最新数据来自前瞻性多中心病例–对照研究（POSACOVID）：评估在接受糖皮质激素的机械通气COVID-19患者中使用泊沙康唑预防。该队列包括83例预防组与166例匹配对照，COVID-19相关肺曲霉病（CAPA）发生率在中心间差异明显：中心1与中心2分别为每1000ICU日1.69与.84事件；中心3为每1000ICU日7.18事件。中心1（系统性使用预防）较中心3的较低发生率可能提示CAPA风险下降，但该效应并未在所有中心一致体现：因为中心2（未给予预防）同样观察到较低发生率。重要的是，既往Hatzl等研究未显示死亡率获益，而POSACOVID研究亦未评估生存结局，因此无法据此对泊沙康唑预防对死亡率的影响作出结论。“发生率可能下降但缺乏生存结局证据”的现象提示对这些发现的解读仍存在不确定性。总体而言，这些数据支持谨慎的、按中心特点制定的策略，并强调在ICU场景下要在推荐常规预防前，仍需更高质量研究。 因此，早期识别依赖严密临床监测：若患者在使用广谱抗菌药治疗后仍持续发热，和/或出现无法用其他原因解释的新的或加重的呼吸或全身性恶化，即应产生临床怀疑。鉴于IPA的高死亡率，一旦出现此类怀疑，应尽快启动经验性抗真菌治疗。当前经验治疗主要依赖抗霉菌活性的三唑类，尤其伏立康唑与艾沙康唑。2.2.3｜联合治疗与挽救治疗（Combinationandsalvage） 联合抗真菌治疗既被研究用于一线，也更常被研究用于挽救治疗，原因在于随机试验匮乏。对于一线治疗，2025年美国胸科协会（AmericanThoracicSociety，ATS）指南对“唑类+棘白菌素”的使用给出条件性推荐。但该推荐基于低质量证据，且主要来自HM/HCT人群，其对无恶性肿瘤基础疾病的ICU患者是否适用仍不确定。国际指南亦提出可将联合治疗作为可能的救援/挽救选项。观察性研究与一项探索不同联合方案的先导RCT结果相互矛盾：部分提示结局改善，另一些则显示与标准一线单药相比无显著差异甚至单药反应更好。 多数研究纳入HM患者，对危重患者等“非经典”场景相关性有限；因为ICU人群的PK/PD与非ICU人群差异显著，限制了证据外推。有两项研究专门评估ICU患者的联合治疗：Yang等比较卡泊芬净、伏立康唑及其联合，报告各治疗组反应率无显著差异。ZhuoLi等发现伏立康唑+卡泊芬净未改善全因死亡率，且与全血细胞减少（pancytopenia）相关，提示潜在安全性问题。总体而言，非中性粒细胞减少ICU患者联合治疗证据稀少且多为观察性研究。现有数据不支持其较单药具有明确优势，但在选择性高危或挽救场景下可能存在潜在获益。仍需专为危重、非血液肿瘤人群设计的前瞻性研究以明确其角色。2.2.4｜IPA的PK/PD与TDM 如前所述，部分抗真菌药因PK特性需要TDM，尤其伏立康唑与泊沙康唑。然而在危重患者中，其PK/PD与注册试验人群显著不同，个体间变异突出。因此，在危重患者中应考虑对所有抗真菌药实施TDM。SAFE-ICU研究强调：与抗生素类似，抗真菌药血浆浓度经常达不到推荐目标，且这一现象与更差结局相关。伏立康唑、泊沙康唑、米卡芬净及两性霉素B是目标达成率最低（≤35%）的药物之一。 部分研究也评估了ICU患者艾沙康唑暴露，结果一致提示PK变异大且亚治疗浓度常见。一项单中心回顾性分析中，Höhl等报告：超过30%ICU患者未达目标谷浓度，且亚治疗水平更常见于BMI≥25kg/m²或SOFA评分更高者。Mikulska等随后证实：ICU患者艾沙康唑水平显著低于非ICU患者（均值2.0mg/Lvs.4.1mg/L），并识别ICU入院、BMI>25kg/m²、胆红素升高及“无血液系统恶性肿瘤”为低暴露预测因子。更近期的多中心ISA-SITA研究发现：在177例危重患者中，谷浓度<2mg/L占44.9%，<1mg/L占10.2%，>5mg/L占22.4%；在标准给药下剂量调整却很少。鉴于ICU患者PK变异高且临床风险高，仍需进一步研究评估抗真菌TDM的临床价值，包括剂量调整策略对IPA结局的影响。此类策略应考虑BMI、病情严重度（如SOFA）、CRRT及其他体外支持装置等患者特异因素，这些因素均可能显著影响药物暴露。同时，TDM也可能有助于降低药物相关毒性。在获得更确凿证据前，我们认为：个体化、TDM指导的给药仍是ICU场景下抗真菌药物管理的重要组成部分。2.2.5｜新型抗真菌药与未来方向 抗真菌耐药与难治性感染的出现推动了新药研发，多种药物正处于II或III期临床试验。奥洛罗芬（olorofim）为同类首创的“邻酰胺类（orotomide）”，处于III期开发，体外对曲霉属具有强活性，包括隐匿种（cryptic）及唑类或两性霉素B耐药株。其有口服与静脉剂型，组织分布良好，包括中枢神经系统（CNS）穿透。其经CYP450肝代谢，且为弱CYP3A4抑制剂，可能带来药物–药物相互作用问题。鉴于ICU患者常见口服不耐受，仍需更多静脉用药数据。 福斯马诺格匹司（fosmanogepix；马诺格匹司前药）为同类首创的Gwt1抑制剂，处于III期试验，对酵母菌与霉菌均具广谱活性，包括唑类耐药的烟曲霉。这种“双覆盖”可能使其适用于同时存在念珠菌血症与霉菌感染的危重患者；且其口服与静脉制剂的可用性也提高了在ICU的适用性。吸入型抗真菌药（如吸入三唑opelconazole，NCT05238116；薄膜冻干（thin-filmfreezing，TFF）伏立康唑；以及伊曲康唑itraconazole（PUR1900））正在被研究作为重症或难治IPA的辅助治疗，可能优化局部递送并减少全身毒性。其他药物如伊布雷沙芬净与瑞扎芬净也在推进临床开发，进一步扩展侵袭性真菌感染的治疗选择。表4总结了侵袭性曲霉病研发中的新药。免疫治疗策略（如真菌特异性T细胞的过继转移）仍属实验性，但反映了“宿主导向治疗”与抗真菌药物互补的兴趣在增加。 表4｜侵袭性曲霉病治疗研发中的新型抗真菌药 药物 作用机制 研究剂量（探索性） 开发阶段 潜在优势 当前局限 奥洛罗芬（Olorofim） 二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂 口服90mgq12h（II/III期研究）；IV剂型评估中 III期 对唑类与AmB耐药曲霉活性强；组织分布良好；CNS穿透 IV数据有限；CYP3A4相关相互作用 福斯马诺格匹司（Fosmanogepix；马诺格匹司前药） Gwt1抑制剂（糖基磷脂酰肌醇锚合成） 口服/IV：1000mgLD，随后600mgqd（试验方案） III期 广谱（霉菌+酵母菌），含唑类耐药A.fumigatus 临床经验仍有限 奥普康唑（Opelconazole；PC945，吸入三唑） 抑制麦角固醇生物合成（局部递送） 吸入；剂量探索中（试验进行中） II期（NCT05238116） 肺部浓度高；全身毒性降低 仍属实验；无全身覆盖 伊布雷沙芬净（Ibrexafungerp） 葡聚糖合酶抑制剂（三萜类） 口服：研究中为750–1500mgqd II/III期 对唑类耐药曲霉有活性；口服可用 曲霉病数据有限（主要为念珠菌病） 2.3｜危重患者耶氏肺孢子菌肺炎（PjP） 耶氏肺孢子菌肺炎（PjP）历史上被认为是主要发生于HIV感染者的严重机会性感染。但近几十年来，免疫抑制治疗（包括生物制剂与糖皮质激素）在自身免疫病、HM与实体肿瘤等疾病中的广泛使用，扩大了高风险人群谱。87在一项纳入240例患者的回顾性机构队列中，年均发病13±5例，2005–2010年间达到峰值。其中41.7%需要ICU收治，36.6%接受机械通气，16.3%接受肾脏替代治疗，4.5%使用ECMO支持。院内死亡率总体为25.4%，在ICU治疗患者中升至58%，而非ICU患者仅1.6%死亡。HIV感染者死亡率最低（12.8%），实体器官移植受者（38.4%）、风湿性疾病（30.0%）及血液肿瘤相关人群（44.7%）显著更高。与之相呼应，一项国际多中心ICU队列（107例）的事后分析报告30天死亡率52.7%，不良结局的独立预测因素包括转移性实体肿瘤与慢性肝病。综合这些数据提示：在危重、非HIV的免疫功能受损患者中，PjP仍具有持续的高死亡率，并强调需要改进管理策略。2.3.1｜PjP的治疗选择（Treatmentoptions） PjP的首选治疗为甲氧苄啶–磺胺甲噁唑（trimethoprim–sulfamethoxazole，TMP/SMX），适用于HIV感染者与非HIV免疫抑制患者。90–92若患者对TMP/SMX不耐受或有禁忌，可选择二线方案：静脉喷他脒（pentamidine）可作为替代，但因毒性风险（包括胰腺炎、低/高血糖、骨髓抑制、肾衰竭、电解质紊乱）应避免用于胰腺移植受者（可能引起胰岛细胞坏死）。克林霉素（clindamycin）联合伯氨喹（primaquine）是另一选择，通常用于无法耐受TMP/SMX的患者；常见胃肠道不良反应，建议进行血液学监测。阿托伐醌（atovaquone）通常耐受良好，适用于轻到中度感染，但生物利用度可能波动。最后，达普松（dapsone）联合甲氧苄啶提供口服替代，适用于无重症者；但在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏（G6PD deficiency）患者中需谨慎，因存在溶血风险。2.3.2｜PjP的联合治疗（Combinationtherapy） 迄今尚无RCT评估PjP抗微生物联合策略的疗效与安全性，在ICU场景证据更有限。但该感染（尤其非HIV背景）具有高死亡率，引出了一个重要临床问题：对于重症病例，是否应采用救援策略（如联合治疗）。非HIV患者PjP治疗往往更具挑战，病情可能快速恶化，常需无创甚至有创通气及ICU支持。尽管数据稀少，一些病例系列与观察性研究探索了联合方案，尤其包含棘白菌素的方案。其理论依据来自动物模型研究，提示TMP/SMX与棘白菌素在促进感染清除方面可能存在协同作用。棘白菌素具有抗肺孢子菌活性，但单药无法根除，因此不适用于单药治疗；但可能作为联合方案的一部分发挥作用。 一项纳入4项研究（n=536有结局数据）的荟萃分析提示：TMP/SMX+棘白菌素联合较TMP/SMX单药死亡率显著更低（20.9%vs.35.2%）。但该死亡获益主要见于HIV人群，而非非HIV人群。尽管如此，在非HIV重症患者中也报告了联合治疗的总体正向效应：生存结局显著改善（OR=5.07,95%CI=1.40–18.37）。在临床反应方面，两项研究显示联合治疗较单药具有更高的阳性治疗反应率（OR=2.13,95%CI=1.41–3.23,I²=0%）。 针对“危重患者亚组”的证据方面：Qi等在例非HIVICU患者的回顾性研究中发现，初始采用卡泊芬净+TMP/SMX的联合治疗，其临床反应率显著高于单药或“后续加用卡泊芬净”的挽救治疗（76.7%vs.58.1%,p=.001）。然而，尽管初始联合组90天死亡率更低，但与单药相比差异未达统计学显著（39.5%vs.48.6%,p=.322）；而与挽救治疗组相比则显著更低（65.5%,p=.024）。另一项三甲医院回顾性研究评估38例非HIV重症PjP：一组接受TMP/SMX+卡泊芬净（ST）并联合糖皮质激素，另一组接受TMP/SMX单药（MT）。联合组临床反应率更高（100.00%vs.66.70%,p=.005），但两组全因死亡率无统计学差异（ST25.00%vs.MT16.67%,p=.277），住院日亦无显著差异（ST中位数30daysvs.MT中位数15days,p=.059）。 综上，为支持联合策略（尤其在危重患者中）的使用，仍需更坚实证据；需要开展RCT来指导循证且有效的临床策略。2.3.3｜PjP的辅助糖皮质激素治疗 对于HIV感染的成人及青少年中到重度PjP患者，推荐使用辅助糖皮质激素：中到重度定义为吸空气时动脉氧分压（PaO₂）<70mmHg，或肺泡–动脉氧分压差（A–agradient）>35mmHg。糖皮质激素应尽早开始，理想情况下在启动抗微生物治疗后72h内，因为可降低死亡率并减少机械通气需求；推荐方案为泼尼松（prednisone）口服40mg bid×5 days→40mg qd×5 days→20 mg qd×剩余11days，总疗程21days。一项大型荟萃分析纳入6项RCT（干预组242例，对照组247例），显示在合并低氧血症的HIV-PjP患者中，添加辅助糖皮质激素可显著降低总体死亡风险（合并风险比pooledriskratio.56;95%CI.32to.98）。 近期一项多中心、双盲RCT评估了免疫功能受损、HIV阴性的重症PjP合并急性低氧性呼吸衰竭患者中辅助糖皮质激素的作用：共226例患者随机接受静脉甲泼尼龙（methylprednisolone：30mgbid×5days，随后30mgqd×5days，再20mgqd至第21天）或安慰剂，在启动抗肺孢子虫治疗后7days内开始。辅助糖皮质激素与安慰剂相比，未在统计学意义上降低28天死亡率（糖皮质激素组21.5%vs.安慰剂组32.4%；meandifference10.9%,95%CI–.9to22.5;p=.069）。但同时也不能排除登记的>10%平均差异具有临床意义，并且若在样本量略大、功效更高的研究中得到证实，可能支持激素的保护作用。然而，90天死亡率在糖皮质激素组为28.0%，安慰剂组为43.2%（hazardratio.59;95%confidenceinterval.37–.93;p=.022）；两组不良事件（包括继发感染发生率）无显著差异。另一方面，非HIV人群的回顾性研究也提示糖皮质激素在PjP中缺乏明确获益。因此基于现有证据，尚无法对“非HIV危重PjP患者常规使用辅助糖皮质激素”作出明确推荐。但鉴于随机研究中观察到的“长期死亡率改善信号”，在等待进一步证据期间，其使用可在选择性病例中予以考虑。当前PjP治疗建议见表5。 表5｜危重患者PjP的治疗方案（Therapeuticregimens） 药物 治疗线别/适应证 剂量与给药 疗程 联合/备注 TMP/SMX 所有患者一线（HIV与非HIV） TMP15–20mg/kg/day+SMX75–100 mg/kg/day，IV或PO，分q6–8h 21days 监测肾功能、钾与血液学毒性；肾功能不全需调剂量 喷他脒（IV） TMP/SMX不耐受或禁忌时二线 4mg/kgIVqd（输注≥60min） 21days 监测肾毒性、电解质紊乱、胰腺炎、低/高血糖；胰腺移植受者避免使用 克林霉素+伯氨喹（PO） TMP/SMX不耐受的替代方案 克林霉素600mg PO/IV q6h或900mg IV q8h+伯氨喹15–30mg PO qd 21days 用药前检查G6PD（溶血风险）；监测血常规 阿托伐醌（PO） 轻–中度PjP替代（TMP/SMX不耐受） 750mgPObid，随高脂餐以增加吸收 21days 耐受好；生物利用度可变；不推荐重症 达普松+TMP（PO） 轻症口服替代 达普松100mgPOqd+TMP20mg/kg/day分q6–8h 21days G6PD缺乏避免；监测溶血性贫血 TMP/SMX+棘白菌素（如卡泊芬净） 重症/难治PjP的联合/救援（尤其ICU） TMP/SMX同上+卡泊芬净50mg IV qd（先70mg负荷剂量） 21days（依病情） 可能协同；或可改善非HIV重症反应；证据来自回顾性研究，缺乏RCT 辅助糖皮质激素（HIV阳性） 中到重度（PaO₂<70mmHg或A–agradient>35mmHg） 泼尼松PO：40mg bid×5d→40mg qd×5d→20mg qd×11d（总21d）；或甲泼尼龙IV（口服剂量的80%） 21days 抗微生物治疗后72h内启动；降低死亡与通气需求 辅助糖皮质激素（HIV阴性） 目前无明确结论 甲泼尼龙30mg IV bid×5d→30mg qd×5d→20mg qd至第21天（RCT） 21days 近期RCT：非HIV危重患者无明确死亡率获益，但两组绝对死亡率差异幅度仍可能需要进一步研究 缩写：A–agradient，肺泡–动脉氧分压差；BID，bid（每日2次）；G6PD，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶；IV，静脉；PaO₂，动脉氧分压；PO，口服；q6–8h，每6–8小时一次；QD，qd（每日1次）；RCT，随机对照试验。 备注：下一篇文章分享PPT 参考文献：Bartalucci C, Mezzogori L, Schiavoni R, Vena A, Giacobbe DR, Bassetti M. Antifungal treatment strategies in intensive care unit patients. Eur J Clin Invest. 2026 Jan;56(1):e70177.