Cilmostim

绝经后骨质疏松症（Post-menopausal osteoporosis，PMOP）是最常见的骨质疏松类型，其病理特征是破骨细胞过度活化导致骨吸收增强。破骨细胞来源于骨髓单核/巨噬细胞，在 M-CSF 与 RANKL 诱导下融合形成多核成熟细胞；而融合前的 TRAP+ 前破骨细胞能分泌 PDGF-BB，促进 H 型血管生成并刺激成骨。因此，抑制破骨细胞融合、维持其前体状态，既能减少骨吸收，又能促进成骨和血管生成，具有潜在治疗价值。同源盒基因是一类高度保守的转录因子，在发育和细胞分化中作用显著，部分成员已被证实参与骨量调控。然而，它们在 PMOP 中的作用尚不清楚。作为其中的重要成员，Msx2 与颅骨和牙齿发育密切相关，但其在破骨细胞命运中的直接作用仍未明确。  2025年8月6日，浙江大学附属邵逸夫医院揭志伟研究团队在 Nature Communications 上发表题为 “Targeting Msx2 as a brake in the fusion fate of osteoclasts and an anabolic therapy in pre-clinical models of osteoporosis” 的研究论文。该研究系统揭示髓系特异性转录因子 Msx2 在破骨细胞多核融合过程中的关键作用：Msx2 通过结合并稳定 PU.1，抵御 FBXW7 介导的泛素化降解，从而维持融合相关基因的表达；其缺失可阻断破骨细胞融合、减弱骨吸收，并通过前破骨细胞分泌 PDGF-BB 促进血管生成与成骨，整体上增加骨量。此外，研究还发现天然产物桑白皮素可靶向干扰 Msx2–PU.1 相互作用，在卵巢切除小鼠模型中有效防治骨丢失，提示 Msx2–PU.1–FBXW7 轴作为骨质疏松干预新靶点的潜力。 001 靶点筛选：从“基因海洋”中锁定MSX2，绝非偶然 同源盒基因因调控胚胎发育和细胞分化的核心作用，被推测参与骨代谢平衡，但在PMOP中的具体功能尚不明确。作者团队采用“多数据库交叉验证”策略，精准定位核心靶点： 1、初筛：三重数据交集缩小范围 ：将PMOP骨组织RNA-seq数据（GSE230665，|logFC|>0.8）、GeneCards骨质疏松相关基因（score>1）与298个同源盒基因进行交集分析，得到11个候选基因； 2、精筛：PPI网络锁定 hub 基因 ：蛋白质相互作用网络分析显示，MSX2与IRX3为核心枢纽基因。结合前期研究（全局Msx2敲除抑制破骨细胞形成，而Irx3敲除无影响），最终将焦点锁定MSX2。 002 功能验证：MSX2——破骨细胞融合的“命运开关” 为明确MSX2在骨代谢中的功能，作者构建了髓系细胞特异性Msx2敲除小鼠（Msx2 cKO，LysM-Cre介导），从“骨量表型-细胞功能-组织互作”三个层面展开验证，核心数据如下： 1.敲除MSX2：骨量显著提升，破骨细胞“融合受阻” Micro-CT分析显示，3月龄Msx2 cKO小鼠（雌/雄均如此）的骨体积分数（BV/TV）、骨小梁数量（Tb.N）、皮质骨厚度（Ct.Th）均显著升高，骨小梁分离度（Tb.Sp）降低（图1a-b）。关键发现在于：TRAP染色显示总破骨细胞数量无显著变化，但多核破骨细胞（成熟）减少，单核前破骨细胞增多（图1c-d），血清骨吸收标志物CTX-1降低（图1e）——提示MSX2不影响破骨细胞分化起始，而是调控其融合过程。 体外实验进一步证实：Msx2 cKO来源的BMMs经RANKL诱导后，第6天无法形成成熟多核破骨细胞，融合相关基因（Cd9、Cd44、Dcstamp等）表达下调，骨吸收陷窝面积显著缩小（图1f-j）。细胞融合实验（DiI/Hoechst双标）直接证明，Msx2缺陷细胞的融合事件减少（图1k-n）。 图1 | 髓系Msx2缺失通过抑制前破骨细胞融合改善骨量。 a 3月龄雌性Msx2f/f与Msx2条件性敲除（cKO）小鼠股骨远端的代表性三维显微计算机断层扫描（Micro-CT）图像。 b Msx2f/f（n = 8）与Msx2 cKO（n = 8）小鼠的骨小梁及皮质骨参数。 c 3月龄雌性Msx2f/f与Msx2 cKO小鼠股骨远端的代表性抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色图像。比例尺：100 μm。 d 骨表面破骨细胞数（Oc.N/BS）、骨表面多核破骨细胞数（Mu.Oc.N/BS）及骨表面单核破骨细胞数（Mo.Oc.N/BS）的组织形态计量学分析（n = 5）。Mu.Oc.N/BS：单位骨表面多核破骨细胞数量；Mo.Oc.N/BS：单位骨表面单核破骨细胞数量。 e 血清I型胶原C端肽（CTX-1）水平（n = 5）。 f 用50 ng/mL核因子κB受体活化因子配体（RANKL）诱导骨髓来源巨噬细胞（BMMs）3天或6天，并展示代表性TRAP染色图像。比例尺：100 μm。 g 每孔TRAP阳性细胞总数（N.TRAP+ cells/well）及每孔破骨细胞数（细胞核数 ≥ 5，Oc.N/well）的定量分析（n = 5）。 h 骨片吸收陷窝的代表性扫描电子显微镜（SEM）图像。比例尺：50 μm。 i 相对吸收陷窝面积（n = 5）。 j 用50 ng/mL RANKL刺激来自Msx2f/f与Msx2 cKO小鼠的BMMs，在破骨细胞生成过程中检测组织蛋白酶K（CTSK）蛋白水平。图中展示了3次独立重复实验的代表性条带。 k 细胞-细胞融合实验示意图。 l 细胞-细胞融合实验的代表性图像。比例尺：100 μm。 m 用50 ng/mL RANKL刺激Msx2f/f与Msx2 cKO小鼠的BMMs 6天，使用鬼笔环肽和DAPI染色以识别合胞体。比例尺：100 μm。 n 归一化融合事件数量的定量分析（n = 5）。 o 来自Msx2f/f与Msx2 cKO小鼠的前破骨细胞中，融合相关基因的相对mRNA表达水平（n = 6）。 2. 意外收获：前破骨细胞堆积竟“反向促骨形成” 以往研究认为抑制破骨细胞功能仅能“抑吸收”，但作者发现Msx2 cKO小鼠同时出现成骨增强：骨钙素（OCN）阳性细胞增多，矿化沉积率（MAR）和骨形成率（BFR/BS）升高（图2a-d）。进一步机制指向“血管-骨耦合”：Msx2 cKO小鼠骨内血管体积增加，H型血管（CD31EMCN，骨形成关键血管类型）数量显著升高（图2e-i）。 免疫荧光证实，堆积的单核前破骨细胞分泌更多PDGF-BB（图2k-l）——这与2014年《Nat Med》报道的“前破骨细胞通过PDGF-BB促进H型血管生成，进而耦合骨形成”机制呼应，说明MSX2敲除实现了“抑吸收+促形成”的协同效应。 图2 | Msx2缺失促进骨形成与血管生成。  a Msx2f/f与Msx2条件性敲除（cKO）小鼠股骨远端的骨钙素（OCN）染色。比例尺：50 μm。 b 单位骨表面积骨钙素阳性细胞数（N.OCN+ cells/ BS）的定量分析（n = 5）。 c Msx2f/f与Msx2 cKO小鼠骨小梁钙黄绿素双标记的代表性图像。比例尺：25 μm。 d 矿化沉积速率（MAR）及单位骨表面积骨形成率（BFR/BS）的定量分析（n = 5）。 e 股骨血管的代表性图像。 f 血管体积与血管表面积的定量分析（n = 5）。 g Msx2f/f与Msx2 cKO小鼠股骨远端的EMCN与CD31免疫荧光染色。比例尺：50 μm。 h 骨小梁中CD31高表达EMCN高表达（CD31hi EMCNhi）血管面积的定量分析（CD31hi EMCNhi.Ar）（n = 5）。 i 全骨髓细胞中CD31hi EMCNhi内皮细胞的代表性流式细胞术点图。 j CD31hi EMCNhi内皮细胞百分比（n = 3）。 k Msx2f/f与Msx2 cKO小鼠股骨远端的血小板衍生生长因子-BB（PDGF-BB）与抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）免疫荧光染色。比例尺：50 μm。 l 单位骨表面积PDGF-BB阳性TRAP阳性（PDGF-BB+ TRAP+）细胞数的定量分析（n = 5）。 003 机制深挖：MSX2-PU.1-FBXW7轴，调控破骨细胞融合的核心通路 明确功能后，作者聚焦“MSX2如何调控破骨细胞融合”，通过转录因子预测、蛋白相互作用验证，揭示了一条全新调控轴： 1.转录因子预测：PU.1是融合相关基因的“真正执行者” 通过Genecards通路分析，融合相关基因（Cd9、Dcstamp等）的共同转录因子为PU.1（而非MSX2）。过表达PU.1可完全拯救Msx2 cKO细胞的融合缺陷（图3a-c）——提示MSX2可能通过调控PU.1发挥作用。 2. MSX2的核心作用：保护PU.1不被FBXW7泛素化降解 实验发现：Msx2敲除后PU.1蛋白水平降低，但mRNA无变化（图3d-f），提示MSX2调控PU.1的翻译后修饰。 cycloheximide（CHX）追踪实验显示，Msx2缺陷加速PU.1降解（图3g-h），而蛋白酶体抑制剂MG132可逆转这一现象（图3i-j），证实为泛素-蛋白酶体途径。 图 3 | Msx2通过稳定PU.1促进破骨前体细胞融合。  a 用GFP或PU.1腺病毒感染骨髓来源巨噬细胞（BMMs），然后用核因子κB受体活化因子配体（RANKL）刺激。展示了抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色的代表性图像。比例尺，100 μm。 b （a）中每孔破骨细胞数量（Oc.N/well）的定量分析（n = 5）。 c 用GFP或PU.1腺病毒感染BMMs，然后用RANKL刺激3天。检测融合相关基因的相对mRNA表达水平（n = 5）。 d 用GFP、Cre或MSX2腺病毒感染BMMs，然后用RANKL刺激，检测PU.1的相对mRNA表达水平（n = 5）。 e BMMs按（d）所述处理，展示了MSX2和PU.1蛋白条带的代表性图像。 f MSX2和PU.1相对灰度值的定量分析（n = 3）。 g 用RANKL诱导Msx2f/f和Msx2条件性敲除（cKO）小鼠的BMMs 3天，然后用放线菌酮（CHX）处理指定时间，检测PU.1和MSX2的蛋白水平。 h PU.1相对灰度值的定量分析。 i 用RANKL诱导Msx2f/f和Msx2 cKO小鼠的BMMs 3天，然后用二甲基亚砜（DMSO）、MG132或氯喹（CQ）处理4小时，检测PU.1和MSX2的蛋白水平。 j 测量相对PU.1蛋白水平（n = 3）。 k 用RANKL诱导Msx2f/f和Msx2 cKO小鼠的BMMs 3天。用MG132处理细胞4小时，并进行免疫共沉淀（Co-IP）以检测PU.1的泛素化水平。 l Msx2f/f和Msx2 cKO小鼠股骨远端的PU.1和组织蛋白酶K（CTSK）免疫荧光染色。比例尺，100 μm。 m 每骨表面PU.1阳性CTSK阳性细胞数（PU.1+ CTSK+ .N/ BS）的定量分析（n = 5）。 进一步通过UbiBrowser预测+Co-IP验证：FBXW7是PU.1的E3泛素连接酶。MSX2可直接与PU.1结合（图4a-c），遮蔽PU.1上FBXW7识别的关键磷酸化位点（Ser41、Ser142），从而抑制其泛素化降解（图4f-h）。 双敲除验证（Msx2/Fbxw7 dKO）：同时敲除髓系细胞Msx2和Fbxw7，可恢复PU.1蛋白水平、破骨细胞融合能力及骨吸收功能，彻底证实“MSX2通过拮抗FBXW7稳定PU.1”的机制。 图4 | MSX2与PU.1结合并保护其免受FBXW7介导的泛素化。 a 骨髓来源巨噬细胞（BMMs）经RANKL刺激3天，捕获其内MSX2与PU.1的免疫荧光染色图像。比例尺：20 μm。 b BMMs经RANKL刺激3天，通过免疫共沉淀（Co-IP）检测MSX2与PU.1之间的相互作用。 c 在HEK-293T细胞中转染PU.1-FLAG与MSX2-HA，检测MSX2与PU.1的相互作用。 d 使用Ubibrowser预测PU.1的E3泛素连接酶。 e HEK-293T细胞按指示进行转染，随后用MG132处理6小时。通过Co-IP检测PU.1的泛素化水平。 f 小鼠PU.1蛋白中的FBXW7 CPD共有基序。 g MSX2与PU.1复合物的分子对接模型。 h HEK-293T细胞按指示进行转染，随后用MG132处理6小时。通过Co-IP检测PU.1的泛素化水平。 i MSX2保护PU.1免于泛素化降解的机制示意图。 004 药物转化：天然化合物桑皮素，精准靶向MSX2的“潜力药” 基于MSX2的治疗潜力，作者通过高通量虚拟筛选（2万个天然化合物），结合XP Gscore和MM-GBSA结合能分析，筛选出4个可结合MSX2的候选化合物，最终发现桑皮素（Morusinol，从桑白皮中提取的黄酮类成分）的抑制效果最优。 核心验证数据： 体外作用 ：桑皮素（2.5μM）可显著减少多核破骨细胞形成，降低PU.1和CTSK蛋白水平，抑制融合相关基因表达；分子对接显示桑皮素通过疏水作用、氢键结合MSX2的关键位点，破坏MSX2-PU.1复合物形成，促进PU.1泛素化降解。 体内疗效 ：OVX骨质疏松小鼠经桑皮素（30mg/kg/天，6周）治疗后，BV/TV、Tb.Th等骨参数显著改善，多核破骨细胞减少，H型血管和骨形成能力恢复，且不影响巨噬细胞发育——安全性与有效性兼备。 图 7 | 桑皮醇靶向 MSX2 可预防卵巢切除小鼠的骨丢失。 a 卵巢切除小鼠接受桑皮醇治疗的示意图，由 Biorender 绘制。 b 假手术组、卵巢切除组及卵巢切除+桑皮醇组小鼠股骨远端的显微计算机断层扫描三维重建图像。 c 股骨远端的骨形态学参数（n = 10）。 d 假手术组、卵巢切除组及卵巢切除+桑皮醇组的代表性抗酒石酸酸性磷酸酶染色图像。比例尺，100 μm。 e 单位骨表面破骨细胞数量（Mu.Oc.N/BS）与单位骨表面单核破骨细胞前体数量（Mo.Oc.N/BS）的定量分析（n = 5）。 f 采用酶联免疫吸附法检测血清 I 型胶原交联羧基末端肽水平（n = 5）。 g 卵巢切除组及卵巢切除+桑皮醇组股骨远端 PU.1 与组织蛋白酶 K 的免疫荧光染色图像。比例尺，50 μm。 h 单位骨表面 PU.1+ CTSK+ 细胞数量的定量分析（n = 5）。 i 卵巢切除组及卵巢切除+桑皮醇组的钙黄绿素双标图像。比例尺，25 μm。 j 矿化沉积速率与单位骨表面骨形成速率的定量分析（n = 5）。 k 卵巢切除组及卵巢切除+桑皮醇组股骨远端骨钙素的免疫荧光染色图像。比例尺，50 μm。 l 单位骨表面骨钙素阳性细胞数量的测量（n = 5）。 m 高表达内皮粘蛋白与高表达 CD31 血管的代表性免疫荧光染色图像。比例尺，50 μm。 n 高表达 CD31 与高表达内皮粘蛋白血管面积的定量分析（n = 5）。 005 研究价值与展望：从基础到临床的三重突破 理论突破 ：首次明确同源盒基因MSX2在PMOP中的核心作用，揭示“MSX2-PU.1-FBXW7”调控破骨细胞融合的新通路，填补了同源盒基因调控破骨细胞生成的研究空白； 策略创新 ：提出“靶向MSX2抑制破骨细胞融合，通过前破骨细胞-PDGF-BB-H型血管轴耦合骨形成”的新策略，避免了传统抗骨吸收药物“抑吸收同时抑形成”的弊端； 转化潜力 ：发现桑皮素这一天然化合物，为PMOP治疗提供了全新候选药物，且桑皮素来源广泛、安全性高，具备快速推进临床前研究的优势。 006 科研人值得关注的细节 靶点筛选采用“多数据库交叉+PPI网络”，可作为疾病核心基因筛选的通用方法； 条件性敲除（髓系特异性）+双敲除验证，精准排除基因多效性干扰，机制验证严谨； “细胞功能-分子机制-动物模型-药物筛选”完整闭环，为基础研究转化提供范本。 总之，该研究不仅为PMOP发病机制提供了新视角，更锁定了MSX2这一“抑吸收+促形成”的双效靶点，桑皮素的发现则让这一靶点快速走向临床成为可能。对于骨科、内分泌及药物研发领域的科研人员，无论是借鉴研究思路，还是拓展靶点应用，都具有极高的参考价值。 原文链接： https://www.nature.com/articles/s41467-025-61938-0

=====健康中国 口腔先行===== 类风湿关节炎（RA）是一种影响全球约1%人口的自身免疫性疾病，其核心病理特征包括关节炎症、局部骨侵蚀和全身性骨丢失。炎症性骨丢失引发的残疾、活动受限及骨折风险增加，不仅给患者带来沉重痛苦，也造成了显著的社会经济负担。破骨细胞作为唯一具有骨吸收功能的细胞，其异常激活是RA骨损伤的关键驱动因素。近日发表于《Nature Reviews Rheumatology》的综述，从系统通路、骨微环境变化到破骨细胞内在调控等多个层面，全面阐述了RA中破骨细胞激活的复杂机制，并总结了当前及新兴的治疗策略，为临床防治提供了重要理论依据。  一、破骨细胞的生成与分化通路  破骨细胞起源于造血系统的髓系谱系，其分化成熟依赖M-CSF和RANKL两大关键因子。破骨细胞前体细胞（OCPs）在RANKL的作用下，通过激活下游NFATc1、c-Fos、Myc等转录因子，逐步融合形成多核成熟破骨细胞。成熟破骨细胞通过独特的封闭区和皱褶缘结构附着于骨表面，营造酸性微环境溶解骨矿物质，并分泌组织蛋白酶K等酸性酶降解胶原基质，完成骨吸收过程。  值得注意的是，破骨细胞的起源具有多样性。胚胎期主要来源于卵黄囊的红系-髓系祖细胞（EMPs），这些细胞分化为表达集落刺激因子1受体（Csf1r）的组织驻留巨噬细胞，可长期作为破骨细胞前体；成年后则主要依赖造血干细胞（HSCs）来源的单核细胞，且在炎症或损伤状态下，EMPs来源与HSCs来源的破骨细胞前体可通过融合增强骨吸收功能。此外，未成熟CD11c+树突状细胞在RA炎症微环境中可转分化为功能性破骨细胞，体现了髓系前体细胞的高度可塑性。 RANKL-RANK信号轴是破骨细胞分化的核心通路。生理状态下，RANKL主要由成骨细胞和骨细胞分泌；而在RA中，活化的T细胞、成纤维样滑膜细胞（FLS）、B细胞等均可大量产生RANKL。RANKL与OCPs表面的RANK结合后，招募肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6），进而激活NF-κB、MAPK等通路，促进NFATc1表达。同时，DAP12、FcRγ等携带免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）的共刺激分子通过钙依赖信号通路增强NFATc1激活，与RANK信号协同放大破骨细胞生成。骨保护素（OPG）作为RANKL的诱饵受体，可竞争性结合RANKL抑制破骨细胞活化，RA中炎症微环境会下调OPG表达，打破RANKL-OPG平衡，加剧骨吸收。  单细胞RNA测序技术还揭示了破骨细胞分化的新型调控因子，如Cited2调控破骨细胞终末分化，RAB38参与肌动蛋白环形成，补体5A受体1、生长抑素受体2等也在人类破骨细胞成熟中发挥重要作用，为靶向治疗提供了新靶点。  二、炎症微环境对破骨细胞的调控  （一）细胞因子与促炎介质的作用  RA关节滑膜的慢性炎症微环境中，多种促炎细胞因子形成网络，共同驱动破骨细胞异常活化。TNF、IL-1β、IL-6、IL-17等细胞因子水平显著升高，不仅直接促进OCPs分化，还通过诱导stromal细胞表达RANKL间接增强骨吸收。TNF可激活NF-κB和MAPK通路，与RANKL协同放大破骨细胞生成；IL-1β通过结合IL-1R1/2受体激活IRAK4-TRAF6信号，同时抑制破骨细胞凋亡；IL-6则通过Janus激酶（JAK）-信号转导与转录激活子（STAT）通路诱导stromal细胞产生RANKL，参与炎症性骨丢失。抗炎细胞因子如IL-4、IL-10、转化生长因子β（TGFβ）等则通过抑制促炎信号或直接调控破骨细胞功能维持骨稳态。IL-4通过STAT6通路下调RANK表达并抑制NFATc1激活；IL-10诱导SOCS蛋白表达，阻断RANK-TRAF6信号；TGFβ在炎症后期可通过促进OPG表达抑制破骨细胞活化，但其作用具有时效性和依赖性，炎症早期可能表现为促骨吸收效应。  （二）免疫细胞与破骨细胞的相互作用  先天免疫细胞中，巨噬细胞通过分泌TNF、IL-1β等促炎因子激活破骨细胞，其极化状态决定骨代谢走向，替代激活型巨噬细胞则分泌抗炎因子保护骨组织；中性粒细胞释放活性氧（ROS）、基质金属蛋白酶（MMPs）及中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），直接或间接促进OCPs活化，RA患者滑膜液中NETs形成增加，通过暴露瓜氨酸化自身抗原加剧炎症与骨吸收；嗜酸性粒细胞通过释放嗜酸性粒细胞过氧化物酶抑制ROS产生，同时分泌IL-4、IL-10发挥抗炎护骨作用；树突状细胞可通过转分化为破骨细胞或分泌RANKL参与骨损伤；肥大细胞释放组胺、类胰蛋白酶增强血管通透性，促进炎症与骨吸收；先天淋巴样细胞（ILCs）中，ILC1和ILC3通过分泌IL-17、TNF促进骨吸收，ILC2则通过IL-4、IL-13抑制破骨细胞生成。  适应性免疫细胞中，CD4+ T细胞亚群发挥关键调控作用。Th17细胞分泌IL-17、IL-21等细胞因子，诱导stromal细胞表达RANKL并招募炎症细胞，加剧骨侵蚀；Treg通过分泌IL-10、TGFβ或直接接触抑制破骨细胞活化，其功能在RA中被TNF等促炎因子抑制；B细胞不仅通过产生类风湿因子、抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPAs）等自身抗体激活OCPs，还通过分泌RANKL直接促进破骨细胞生成，RA患者活化B细胞中RANKL表达显著升高。  （三）非免疫细胞的调控作用  成纤维样滑膜细胞（FLS）是RA中骨侵蚀的核心驱动细胞，在TNF、IL-17等刺激下大量产生RANKL和MMPs，同时通过糖酵解代谢重编程维持促炎表型，其中FAPα+THY1+亚型直接参与骨破坏；软骨细胞、成骨细胞和骨细胞在炎症刺激下功能受损，成骨细胞和骨细胞RANKL表达增加，成骨功能受抑，骨保护素（OPG）分泌减少，加剧骨吸收-成骨失衡；内皮细胞通过上调黏附分子招募免疫细胞，分泌血管内皮生长因子（VEGF）诱导FLS产生RANKL，间接促进破骨细胞活化，RA晚期滑膜血管系统破坏可能影响骨代谢微环境。  三、破骨细胞的代谢调控  炎症状态下，破骨细胞为满足高能量需求发生显著代谢重编程，糖酵解、氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO）速率均显著增强。TNF等促炎因子通过上调葡萄糖转运体表达和糖酵解酶活性，增强OCPs糖酵解代谢，为破骨细胞分化提供能量和代谢中间产物；线粒体生物合成增加满足骨吸收所需ATP，同时产生的ROS通过激活RANKL-RANK信号进一步促进破骨细胞生成，核因子红细胞2相关因子2（NRF2）通路则通过清除过量ROS维持破骨细胞稳态；FAO为破骨细胞长期存活和持续骨吸收提供支持，其依赖程度存在性别差异。  关键代谢通路及代谢物成为调控靶点：衣康酸通过抑制琥珀酸脱氢酶减少ROS产生，同时下调促炎因子表达，间接抑制破骨细胞活化；丝氨酸代谢通过一碳代谢提供核苷酸和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH），调控NFATc1表观激活，抑制丝氨酸合成酶可减少破骨细胞生成；L-精氨酸通过调节氧化磷酸化和嘌呤代谢抑制破骨细胞活化，其缺乏可诱导OCPs代谢静止，减轻炎症性骨丢失。  四、RA相关骨丢失的治疗策略  （一）传统RA治疗药物的骨保护作用  传统改善病情抗风湿药（cDMARDs）中，甲氨蝶呤通过下调RANKL表达、抑制OCPs钙内流减少破骨细胞生成，减缓骨侵蚀进展，但长期使用可能导致骨量下降；柳氮磺吡啶和来氟米特可抑制破骨细胞生成和RANKL表达，羟氯喹对骨代谢无显著影响。生物制剂（bDMARDs）中，TNF抑制剂通过阻断TNF信号，减少RANKL产生并抑制破骨细胞活化，有效延缓全身性骨丢失和骨侵蚀；IL-6受体抑制剂托珠单抗在降低疾病活动度的同时，显著改善骨密度，其骨保护作用独立于抗炎效应；阿巴西普通过阻断T细胞共刺激，诱导OCPs凋亡并抑制破骨细胞生成；利妥昔单抗通过清除B细胞，减少RANKL和自身抗体产生，改善骨代谢。靶向合成DMARDs中，JAK抑制剂通过抑制JAK-STAT通路，减少RANKL产生并增强成骨细胞功能，稳定RA患者骨密度。  糖皮质激素虽能快速控制炎症，但长期使用会通过刺激RANKL表达、抑制OPG产生、诱导成骨细胞凋亡加剧骨丢失，临床需尽量缩短疗程并联合抗骨质疏松治疗。  （二）抗骨质疏松药物的应用  双膦酸盐类药物通过抑制破骨细胞活性维持骨密度，阿仑膦酸、唑来膦酸等可减少RA患者骨量丢失和骨折风险，与DMARDs联合使用效果更佳；地诺单抗作为抗RANKL单克隆抗体，能直接阻断RANKL-RANK结合，有效抑制骨侵蚀和全身性骨丢失，且不影响炎症进程；骨形成促进剂如特立帕肽（PTH1-34）通过间歇性刺激Wnt通路增强骨形成，降低RA患者骨折风险，但对骨侵蚀无显著改善作用；罗莫珠单抗通过抑制骨硬化蛋白（sclerostin），同时促进骨形成和抑制骨吸收，可改善RA患者骨密度，且不加重疾病活动度。  （三）新兴治疗方向  靶向破骨细胞代谢成为研究热点，糖酵解抑制剂、NRF2激活剂、丝氨酸合成酶抑制剂等在预临床研究中显示出骨保护潜力；基因治疗通过CRISPR-Cas9技术编辑RANK、RANKL等关键基因，或利用RNA干扰沉默促炎因子，为长期控制骨丢失提供可能；纳米医学通过靶向递送抗骨吸收药物、抗炎因子或基因编辑工具，实现骨组织局部精准治疗，减少全身不良反应。  五、总结与展望  RA中的炎症性骨丢失是免疫细胞、stromal细胞、细胞因子及代谢信号共同作用的结果，破骨细胞的异常激活是核心环节。当前治疗依赖于DMARDs控制炎症和抗骨质疏松药物保护骨组织，但部分患者仍面临骨侵蚀进展和骨折风险。未来研究需进一步阐明炎症与代谢交互调控破骨细胞的分子机制，挖掘新型靶点；同时开发精准靶向疗法，如破骨细胞特异性代谢抑制剂、新型RANKL/OPG通路调节剂等，实现炎症控制与骨保护的双重目标。此外，个性化治疗策略的制定、联合治疗方案的优化及长期疗效与安全性的评估，将为RA患者提供更有效的骨保护措施，改善患者生活质量。 【本公众号致力于成为口腔医学领域前沿研究的展示、传播、交流、共同进步的平台，欢迎您关注、投稿】