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在药物研发的领域中，科学家们一直在探索新的分子结构和化学合成方法，以寻找更有效、更安全的药物。今天要给大家介绍的是一项来自伦敦帝国理工学院和辉瑞研发中心的研究，他们发现的「氧杂环丁烷和氮杂环丁烷磺酰氟」在药物发现中的巨大潜力。有感兴趣的朋友，点击“在看”与“转发”后，联系公众号助理索取原文！ 小分子杂环：药物设计的新宠 1.小分子杂环：药物设计的新宠 在药物化学中，精确控制分子的性质和构象是至关重要的。小分子极性基团，如氧杂环丁烷和氮杂环丁烷，因其独特的空间电子性质，成为了备受瞩目的生物电子等排体。它们可以模拟更常见官能团的性质，通过调整极性和氢键特性来增强药物与靶点的结合能力，同时还能影响药物的代谢稳定性、溶解度、吸收、分布和 pKa 值。 目前，已经有一些含有氧杂环丁烷的化合物进入了临床试验阶段，氮杂环丁烷在已批准的药物中也逐渐崭露头角。 多样的反应路径，丰富的化学结构 Defluorosulfonylative（deFS）耦合反应 OSF 和 ASF 试剂通过 deFS 反应途径，生成的碳正离子中间体可与多种亲核试剂耦合，从而合成了一系列新颖的化学结构。研究人员利用这一反应，合成了 11 种药物类似物，包括一些具有重要生物活性的分子，如治疗糖尿病诱导的免疫功能障碍的 SERCA 激活剂类似物，以及 MAPK14 抑制剂类似物等。 Sulfur–Fluoride Exchange（SuFEx）反应 在阴离子条件下，OSF 试剂还能通过 SuFEx 途径生成氧杂环丁烷 - 硫（VI）衍生物。通过调整溶剂和亲核试剂的强度，研究人员成功解锁了这一反应路径，为药物分子的设计提供了更多的选择。 合并药效团，创造新的药物设计元素 研究人员还探索了将氧杂环丁烷与其他极性官能团合并的可能性。例如，通过 deFS 反应将氧杂环丁烷与 NH - 唑、亚砜亚胺和含磷官能团等结合，形成了多种新颖的化学结构，这些结构可能作为有价值的新型生物电子等排体或替代基团，为药物化学家提供了新的设计思路。 含磷官能团作为药物化学结构单元尚未得到充分研究。膦酸酯和磷酸酯基团已被用于前药中以促进细胞膜通透性，而氧化膦在布加替尼获批后才开始受到更广泛的研究。人们越来越关注将这些结构单元引入类药分子中以调节 LogD 和溶解度。我们假设可以利用亚磷酸烷基酯试剂来捕获氧杂环丁烷碳正离子并提供相应的磷酸化氧杂环丁烷产物。 含有氧杂环丁烷的新型结构基元可进行进一步衍生化（方案 2d）。氧杂环丁烷叠氮化物59经铜催化的叠氮-炔烃环加成反应（CuAAC）生成三唑88，拓展了氧杂环丁烷 1,2,3 - 三唑的潜在应用范围。 氮杂环丁烷磺酰氟的独特魅力 首次报道的 ASF 试剂与 OSF 试剂具有相似的反应性。它可以通过 deFS 反应合成3-芳基-3-取代的氮杂环丁烷衍生物，并且与多种亲核试剂具有良好的兼容性，包括一些复杂的晚期示例，如氟西汀和氨氯地平的氮杂环丁烷功能化衍生物。此外，ASF 试剂还能通过 SuFEx 反应与醇盐反应，展示了其与复杂分子共轭的潜力。 在药物发现中的实际应用 PROTAC 连接子和分子胶设计在靶向蛋白质降解这一新兴领域中，OSF 和 ASF试剂展现出了独特的应用价值。研究人员利用这些试剂引入了cereblon-结合基序，为PROTAC连接子和分子胶提供了新的设计思路。这些新的设计可能改善其物理化学性质或溶解度特性，从而提高药物的疗效。 靶蛋白的降解 通过与 pomalidomide等E3连接酶配体的耦合反应，OSF和ASF试剂生成了新的降解剂基序，展示了它们在靶向蛋白质降解领域的应用潜力。这为开发新的药物治疗方法提供了新的途径。 结论与展望 这项研究展示了OSF和ASF 试剂在药物发现中的强大潜力。它们不仅可以通过多种反应路径合成具有新颖结构的化合物，还能为药物分子的设计提供新的思路和方法。未来，我们期待这些试剂能够在药物研发中得到更广泛的应用，为人类健康带来更多的福祉。 版权声明：本文内容及图片，如有侵权请联系删除。 免责声明：本文内容仅作信息交流学习，并不反映任何意见及观点。 往期推荐 乐威医药（欧洲）分公司正式成立 乐威医药沧州GMP生产基地高活生产线启用 乐威医药亮相意大利CPHI Milan 2024

☝ 点击上方 一键预约 ☝   最新最热的医药健康新闻政策 北京时间10月30日晚间，阿斯利康官网发布消息称，“阿斯利康全球执行副总裁、国际业务主席及中国总裁王磊正在中国配合调查。阿斯利康中国在现任总经理的带领下正常运营。如要求，阿斯利康将全力配合调查。” 现在，国际业务领导人由阿斯利康的生物制药业务部执行副总裁兼总裁Ruud Dobber暂时接管，阿斯利康中国区总经理赖明隆继续负责中国业务。 王磊也是阿斯利康自7月起陷入走私风波后，被带走配合调查职别最高的高管。 -01- 阿斯利康中国区高层震荡 2024年7月，被带走的员工中也有不少公司高管。其中便包括阿斯利康高管是肺癌事业部市场执行总监时元捷，及前阿斯利康公司副总裁朱家康。 三个月后，案件调查的范围再次扩大升级。10月25日，百济神州大中华首席商务官、前阿斯利康大中华区的肿瘤业务总经理殷敏被监管机构带走配合调查。同时被带走的还有阿斯利康中国副总裁谢琼。（延伸阅读：前阿斯利康高管被带走配合调查，一系列的风波背后） 一名阿斯利康前员工提到，王磊和这些高管的私人交情很深。其中一名高管曾在团队会议中提到，自己只有PR的工作经验，但王磊认为其具有市场工作潜力，于是跳过HR程序将其招入麾下；还有一名高管在原来的公司难以完成市场指标，但还是被王磊慧眼识珠，“到了阿斯利康之后一路开挂升级。” 今年7月，根据彭博社报道，阿斯利康证实，公司部分员工因涉及数据隐私泄露和进口未经许可药品而被拘留。业内人士猜测，案件涉及员工通过非法取得或伪造患者诊断文件，从海外获得阿斯利康CTLA-4新药并回国贩售。 两年前，阿斯利康被曝出基因检测造假骗取医保基金。两年间，以“诈骗罪”被起诉的公司员工达数十人，且调查仍在继续。 -02- 业绩承压之下的销售指标 在王磊与一众高管的领导下，阿斯利康在中国的业务确实取得了非凡的进展。 阿斯利康中国，一度被业界称为“最不像MNC的MNC”，它90%以上的员工来自本土，曾一度让极其熟悉中国医疗生态的跨国药企在中国的增速高达30%以上，尤其是肿瘤药的销售，已成为这家公司的王牌产品线。 自2017年开始，阿斯利康中国以每年近30%的增速高歌猛进。2019年，中国区的收入已经占到整体收入的21%，成为仅次于美国的第二大市场。2020年，阿斯利康中国收入近54亿美元，继续稳坐头把交椅…2023年，中国区营收58.76亿美元，同比增长7%，占据全球市场份额的13%。 繁荣之下也有隐忧：首先是增速放缓。去年，阿斯利康中国区业务同比增长7%，比起黄金期的30%已经跌去太多；其次是一线员工激进的销售方法，使得合规红线不断被触犯，这也使得阿斯利康不断落入舆论风波之中。 两年前，阿斯利康被曝出基因检测造假骗取医保基金。两年间，以“诈骗罪”被起诉的公司员工达数十人，且调查仍在继续。据知情人士称，很多被抓、被判的都是刚毕业的孩子。“家属会觉得冤，认为公司教唆的成分很大，因此不断申诉。” 于是，这两年间，相关部门依然就该案进行受理和约谈，并逐渐扯出更多背后的利益链条。 今年3月，一封阿斯利康员工写给高层的邮件在网上流传开来，其真实性得到了多名行业人士的确认。写信人作为销售员工，2023年业绩牌名全国第一，却因为合规问题被警告后辞退。在邮件中，该员工提到，自己为了业务曾个人垫付10万元不合规费用，用于送礼、统方、查病理数据、筛查买试剂等，均为团队经理要求或授意。 在此前这些事件中，因合法、合规问题或被宣判、被辞退的员工大多都是一线人员。而随着事态升级、团队年轻化导致辞退赔偿较少，这些基层员工如今更倾向于通过举报、爆料等手段争取权益。在如今医改与合规并行深入的大背景下，这把火终于烧到了高管们的头上。 -03- 阿斯利康和个人行为之间的防火墙会瓦解吗？ 在2019年的年会上，阿斯利康喊出了“2025年，实现1000亿人民币的销售目标”的口号，这是阿斯利康的野心。 但也就是在2019年前后，国家医保局成立，开始了一系列集采、国谈等药改措施，国家各部门联合打击骗保，开展医药反腐，严整医药销售领域。 王磊在2020年坦言，阿斯利康在中国的销售业务上升空间颇有压力。阿斯利康的增速已经从黄金时期的30%，降至去年的12%。而据阿斯利康离职的零售业务代表透露，2021年，阿斯利康零售的业务指标是70亿左右，但全国4个大区平均只完成了70%左右。2021年，阿斯利康全年销售额是399亿人民币，这是历史上的最好成绩。 业绩承压之下，阿斯利康的一些不规范行为，已被关注。 2022年1月29日，还有三天就过虎年春节时，国家医保局挂出的一则声明，回应阿斯利康制药有限公司工作人员“涉嫌篡改肿瘤患者基因检测结果”骗取医保基金。让药企和地方医保人士震惊的是“国家医保局和公安部联手”， 比起这则声明的主题“更让人感觉事态严重。（延伸阅读：独家丨医保局通报阿斯利康背后：内部人士举报、将彻查基因检测领域） 但彼时，重拳落在阿斯利康的工作人员身上，阿斯利康和销售人员的行为之间依旧有防火墙。 而两年前，伪造基因检测报告的骗保案余震仍未过去，两年以来，这场风暴一直在以隐秘的方式继续席卷。“公司的人在陆续被相关部门带走调查。” 涉及“骗保案”的阿斯利康深圳团队呈年轻化，出于家属申诉的要求，这两年间，相关部门依然不断收集和完善证据链条，调查规模也在不断扩大。 加上这次涉嫌走私的案件，使得调查性质进一步升级。于是，从2024年7月开始，阿斯利康的高管陆续被带走配合调查，直到阿斯利康中国区最高级别领导人王磊被要求配合调查。 这一次，板子会打在公司身上，还是高管个人身上？ 在制裁跨国药企腐败贿赂方面，国外的监管作风有一套完整的体系，但制裁对象往往是跨国药企，而非药企员工个人。以美国为例，由于违反《反海外腐败法》，近些年来诺华、辉瑞、礼来、阿斯利康等大型跨国药企均曾向美国司法部、美国证券交易委员会（SEC）支付巨额和解金。 当然，除了制裁对象外，中美对药企腐败的证据搜寻、定罪标准、量刑标准不同，通俗地讲，在美国给跨国药企定海外贿赂罪名更容易点，但美国监管层的严标准并非只为了罚钱，而是为了建立更规范的合规体制。 按照国外惯例，如果案件是药企通过合规检查发现后主动汇报，政府则将其视作合作行为，给予药企延迟起诉、量刑从轻等合规激励。而如果是政府在调查中发现腐败行为，惩罚则要严重的多。 阿斯利康事件的背后预示，未来，不仅是跨国药企在国内的合规体系要更严格，国内传统药企和创新药企也要建立同样严格的合规体系，而且医生收入组成、药品商业化方式、医保基金监管体系也需要同步改变，只有在规则明确的市场环境下，企业才能良性竞争，产业才能良性发展。 （来源: 深蓝观   作者:李昀) 药闻康策 新媒体矩阵微信公众号 点击下方  一键关注 【免责声明】 1.“药闻康策”部分文章信息来源于网络转载是出于传递更多信息之目的，并不意味着赞同其观点或证实其内容的真实性。如对内容有疑议，请及时与我司联系。2.“药闻康策”致力于提供合理、准确、完整的资讯信息，但不保证信息的合理性、准确性和完整性，且不对因信息的不合理、不准确或遗漏导致的任何损失或损害承担责任。3.“药闻康策”所有信息仅供参考，不做任何商业交易或医疗服务的根据，如自行使用“药闻康策”内容发生偏差，我司不承担任何责任，包括但不限于法律责任，赔偿责任。 欢迎转发分享、点赞、点在看

☝ 点击上方 一键预约 ☝   最新最热的医药健康新闻政策 前 言 十月中，随着山西省药械集中招标采购中心发布《关于报送第十批国家组织药品集中采购品种需求量的通知》，第十批国采的脚步愈加临近。根据法伯院内渠道数据显示，既往国家九批集采品种已覆盖各类治疗领域，对慢病领域影响较大，仿制药市场占比逐年被压缩。截止到2023年底已执行的前八批带量采购品种与2019年相比销售额下降45%，带动整体院内市场规模的降低。那么，国采药品的院内市场表现如何？受集采影响较大的企业有哪些？相关市场发生了怎样的变化？ 01 历次国家集采药品整体分析 政策演变 | 院内市场表现 截至2024年上半年，国家层面共组织开展了九批药品集中带量采购，前八批在2023年底前已执行，第九批于2024年3月开始执行。几年来，国家集中带量采购执行政策不断优化，不断调整规则以缩小同品种不同企业中选价差（表1）。 表1-国家集采政策演变 数据来源：上海阳光采购网 在历次九批国家集中带量采购中，化学药和生物制剂类共覆盖品种数达374个，除生物制剂只涵盖胰岛素药物外，化学药品适应症涉及范围较广，覆盖从心血管疾病、糖尿病和抗感染药物等常用药物，到精神类疾病、抗肿瘤药物及呼吸系统药物等多种治疗领域。历次集采平均降价幅度从48%到58%不等（图1）。 图1-1-9批国家带量采购品种数量及治疗领域分布 数据来源：上海阳光采购网；法伯研究院统计  四大维度纵览带量采购药品院内市场表现 根据法伯院内渠道数据显示，从院内市场来看，在全国范围集采之前，1-9批集采品种占整体院内市场规模的36.9%。此外，与2019年相比，2023年已执行的1-8批国家集采品种销售额下降44.9%，2023年医疗机构节省医保基金超2,000亿元（图2）。 图2-国家集采药品整体市场变化 数据来源：法伯院内渠道数据 分渠道来看，带量采购的常态化执行对各个院内医疗机构渠道市场均产生较大影响。法伯数据显示，城市医院、县域医院和社区卫生中心渠道集采品种规模降幅均高于45%，而乡镇卫生院渠道的降幅相对较小，这与集采前后的渠道品种平均价格有关（图3）。 图3-1-8批集采品种院内渠道销售额变化 数据来源：法伯院内渠道数据 从治疗领域上看，国家集采品种主要集中在全身用抗感染、消化道和代谢、以及心血管系统用药等领域，根据法伯院内渠道数据显示，2019年这三个领域中VBP品种的销售额在本领域药品总规模中占比达到50%以上。此外，降幅较高的主要有消化代谢和抗肿瘤等领域（图4）。 图4-1-8批集采品种治疗领域分布及市场表现 数据来源：法伯院内渠道数据 分内外资企业来看，聚焦前八批带量采购品种，相较于2019年，2023年外资企业总销售额降低了近60%，五年来贡献占比逐年降低，到2023年降至32.1%（图5）。 图5-1-8批集采品种内外资销售额贡献变化 数据来源：法伯院内渠道数据 02 受集采影响较大企业及市场表现 集采品种数 | 市场表现变化 可以分别从纳入集采的产品数量，以及集采产品市场销售表现两方面，来看国家集采为医药企业的带来的影响。 1-9批集采品种数量较多的企业 从纳入集采品种数量来看，内资企业上海医药集团、齐鲁制药、扬子江和科伦集团均有近100个带量采购品种，其中齐鲁制药中标产品数量最多，达59个。此外，正大天晴、扬子江药业、科伦集团中标产品数均超过40个。外资企业方面，集采产品数最多的是诺华（含山德士等仿制药子公司）、联邦集团和辉瑞集团，而之前辉瑞集团的立普妥（阿托伐他汀）、络活喜（氨氯地平）等多个大品种未中标原研产品已剥离至晖致医药。整体来看，外资企业的中标产品数普遍较少，中标产品数及其在集采产品中占比均较高的是赛诺菲，有6个产品中标，包括波立维（氢氯吡格雷）、安博诺（厄贝沙坦氢氯噻嗪）、乐沙定（奥沙利铂）和胰岛素等产品（图6）。 图6-1-9批集采品种（中标/未中标产品）数量较多的企业 数据来源：上海阳光采购网；法伯院内渠道数据 重点企业因国家集采导致市场表现变化 从集采对企业的市场表现影响看，根据法伯院内渠道数据显示，第1至9批集采产品在2019年份额较高的企业主要有外资企业阿斯利康、拜耳、赛诺菲、辉瑞、晖致、诺和诺德，以及内资企业恒瑞医药、鲁南制药等（表2）。各企业因应对带量采购的策略不同而显示出市场表现的差异，有的企业随着各批次陆续执行，因受影响较大导致销售额及排名发生较大变化；有些企业则市场应对能力较强，通过改变策略来减小带量采购的冲击；还有些企业能够从带量采购中获益。 表2-重点企业市场表现变化-23 vs. 19 （以2019年制药企业全部产品销售额排名） 数据来源：上海阳光采购网；法伯院内渠道数据 从2019到2023年企业销售表现变化来看，多数外资企业带量采购相关产品（原研产品为主）在企业全产品中占比较高，在集采的影响下，随着院内未中标原研产品销量和销售额下降，企业整体销售规模大幅下降，同时排名也相应下降。而有些企业通过创新药和药品升级上市发力，改变创新药和带量采购产品的营销策略，在市场中仍排名前列。以阿斯利康为例，虽然其集采相关产品份额从2019年的75.7%下降至2023年的29.3%，但是其他产品持续增长，如泰瑞沙（奥希替尼）对易瑞沙（吉非替尼，第1批）、信必可都保（布地奈德福莫特罗）对普米克令舒（布地奈德，第5批）的药品升级，抵消了部分带量采购的影响。再如辉瑞，剥离出带量采购大品种如立普妥、络活喜等到晖致经营，企业整体呈现正向增长（表2）。 内资企业方面，如扬子江、恒瑞医药和正大天晴等带量采购产品在企业全产品销售规模中占比较高，无论产品中标数量多少，都会受到带量采购的影响，销售规模和排名均下降，但是因为创新能力较强，在市场中仍保持较高排名。还有一类内资企业是在带量采购政策中获益的，如石药集团、科伦集团和齐鲁制药等，部分仿制产品新上市后集采中标，或中标仿制产品集采前份额相对较低，在集采执行后随着中标产品销量和销售额的大幅升高，带动整个企业的销售额升高。 （来源： 法伯科技Pharbers)  药闻康策 新媒体矩阵微信公众号 点击下方  一键关注 【免责声明】 1.“药闻康策”部分文章信息来源于网络转载是出于传递更多信息之目的，并不意味着赞同其观点或证实其内容的真实性。如对内容有疑议，请及时与我司联系。2.“药闻康策”致力于提供合理、准确、完整的资讯信息，但不保证信息的合理性、准确性和完整性，且不对因信息的不合理、不准确或遗漏导致的任何损失或损害承担责任。3.“药闻康策”所有信息仅供参考，不做任何商业交易或医疗服务的根据，如自行使用“药闻康策”内容发生偏差，我司不承担任何责任，包括但不限于法律责任，赔偿责任。 欢迎转发分享、点赞、点在看