目前,ADC靶点主要集中在HER2、TROP2和Claudin18.2等热门靶点,Nectin-4靶点的研发规模较小,但其是一个经过验证的靶点,Padcev(Enfortumab Vedotinm)是目前第一个也是唯一上市的Nectin-4 ADC药物,虽然其为“first in class”,但其并非完美。相对于晚期尿路上皮癌的良好的治疗效果,这款nectin-4 ADC在其他实体瘤中的表现平平,迄今在其他实体瘤中尚无突破进展。此外,眼毒性,肺毒性及血液毒性等问题也限制了这款药物的广泛应用。这也给后来者在这一领域突破带来了潜在的me better机会。
Nectin-4靶点及市场
Nectin-4,也称为PVRL4,属于Nectins家族,是一种分子量约为66kda的跨膜细胞粘附分子(I型跨膜蛋白)。
近年来,膀胱癌的发病率居高不下,尿路上皮癌是最常见的膀胱癌类型。Nectin-4存在于大多数尿路上皮癌细胞表面,很少在正常组织中表达,因此可作为癌症发展的靶标。
据弗若斯特沙利文数据显示,2020年全球新增尿路上皮癌患者数量估计为51.6万,预计到2025年这一数字将增长至58.6万,年均增长率为2.6%。在中国,预计到2025年尿路上皮癌的新增病例将达到约9.1万,年均增长率预计为3.4%。
从治疗药物的市场角度来看,弗若斯特沙利文的数据显示,全球尿路上皮癌药物市场在2025年预计将扩大至69亿美元,年均增长率为21.2%。在中国,这一市场在同期的预期增长率更高,达到39.7%,市场规模将增至9.0亿美元。
Padcev:目前唯一上市的Nectin-4 ADC
Padcev是Seagen和安斯泰来联合开发的“同类首创”新药。Seagen负责ADC连接技术,安斯泰来负责靶点识别。而后辉瑞豪掷430亿美元收购Seagen,将Padcev和另外3款已实现商业化ADC药物收入了囊中。
Nectin-4 ADC药物Padcev
2019年12月,Padcev首次获批,FDA根据II期EV-201试验结果,加速批准Padcev用于治疗PD-1/PD-L1抑制剂和铂类化疗药物治疗后的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。
2021年7月,Padcev获得FDA全面批准,适应症将扩大到已接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗且不符合顺铂治疗条件的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。
2024年8月19日,NMPA官网公示,Padcev的上市申请已获得批准(JXSS2300022/3),用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。
ADC预计销售额
根据安斯泰来财报显示,2023年Padcev的销售额达到10.3亿美元,同比增长68.1%。2024H1销售额达到了8.33亿美元。Nature此前的一篇报告指出,全球ADC药物的市场规模到2026年预计将超过164亿美元,其中Padcev的销售额将达到35亿美元,成为仅次于阿斯利康/第一三共HER2 ADC药物Enhertu(T-DXd)的明星产品。根据 Evaluate Pharma 的预测,到2028年,Padcev的销售额预计将达到47亿美元。
尽管这款药物已经商业化并为晚期尿路上皮癌患者带来了新的治疗选择,结束了长达三十年的治疗空白,但它仍有局限性。它在治疗晚期尿路上皮癌方面显示出显著效果,但在其他类型的实体瘤中效果一般。此外,由于Nectin-4在皮肤细胞中的表达水平较低,使用维恩妥尤单抗可能会引发严重的皮肤反应,如SJS和TEN,这已引起FDA的严重警告。这些挑战为未来的研究和药物开发指明了方向。
Nectin-4 ADC的后来者
迈威生物9MW2821
9MW2821抗体部分为人源化抗Nectin-4单克隆抗体,通过对动物免疫获得的鼠源单抗进行高通量筛选、抗体工程技术进行人源化改造和成药性优化及PTM热点去除后获得和MMAE连接获得9MW2821。相比于Padcev,9MW2821 具有更加均一的组分,更加均一稳定的结构,以及更加优异的肿瘤递送能力:在体外表现出更强的肿瘤抑制作用。
9MW2821分子结构
2024年5月,9MW2821获得FDA授予快速通道认定和孤儿药资格认定,是全球首款针对食管癌、宫颈癌和乳腺癌适应症披露临床有效性数据的靶向Nectin-4的治疗药物。
9MW2821的3期临床
目前,9MW2821针对尿路上皮癌适应症的临床研究已进入临床III期,进度为国内第一、全球第二;针对宫颈癌及其他适应症的临床研究已进入临床II期。
在ASCO 2024年会上,公布了9MW2821在尿路上皮癌、宫颈癌、食管癌和三阴性乳腺癌等肿瘤类型中的1/2a期安全性和有效性数据。
结果显示:9MW2821在尿路上皮癌患者中显示出良好的疗效,其治疗组客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为62.2%和91.9%,甚至优于EV(维恩妥尤单抗);在宫颈癌Nectin-4 3+治疗组的ORR为43.6%;在食管癌治疗组的ORR和DCR分别为23.1%和69.2%;在三阴性乳腺癌治疗组的ORR和DCR分别为50.0%和80.0%。其在安全性方面也显示出了充足的耐受性。
百奥泰生物BAT8007
BAT8007由重组人源化抗Nectin-4抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂通过自主研发的可剪切连接子连接而成。BAT8007具有高效的抗肿瘤活性,毒素小分子有较强的旁观者效应,可有效克服肿瘤组织的异质性。同时,BAT8007具有较好的稳定性及安全性,血浆中释放的毒素小分子极低,降低了脱靶毒性的风险。
BAT8007的1期临床
2022年9月,BAT8007获批临床,目前正在晚期实体瘤患者中开展多中心、开放性、Ⅰ期临床试验
石药集团SYS6002
SYS6002是由石药集团附属公司石药巨石生物开发的一款下一代Nectin-4 ADC药物。该药采用谷氨酰胺转移酶(mTages)定点偶联技术,该技术提高了药物的稳定性,使小分子毒素MMAE在瘤内活性高,系统毒性低。
2023年2月,石药集团附属公司石药巨石生物与Corbus Pharmaceuticals就SYS6002 (CRB-701)的开发及商业化订立独家授权协议。石药巨石生物将收取7500000美元的首付款,并有权收取最多1.3亿美元的潜在开发及监管里程碑付款、以及最多5.55亿美元的潜在销售里程碑付款。总交易金额高达6.925亿美元。
2024年1月,石药在2024年ASCO泌尿生殖系统肿瘤研讨会(ASCO-GU2024)上,公布了SYS6002的I期剂量递增数据。结果显示,在≥1.2mg/kg剂量组,宫颈癌患者(7 pts)中,ORR为43%,DCR为86%。安全性方面未观察到DLT事件和4级及以上副作用。
SYS6002的I期数据
在2024 ASCO会议上,石药集团以壁报的形式展示了SYS6002期临床研究数据(ChiCTR2200066256)。SYS6002(CRB-701)在0.2-3.6 mg/kg剂量范围内未出现剂量限制性毒性,大多数不良反应为1级或2级。初步的疗效结果显示,在2.7 mg/kg及以上剂量SYS6002(CRB-701)未确认的ORR达到50%,其中Nectin-4中高表达患者的ORR为75%。
该项研究正在进行中,初步的研究结果显示,SYS6002(CRB-701)在晚期Nectin-4阳性实体瘤患者中显示出良好的抗肿瘤活性和耐受性。
科伦博泰SKB410
SKB410是科伦博泰和默沙东共同开发的一款Nectin-4 ADC。
SKB410的1期临床
2023年2月获批临床。目前正在进行一项多中心、开放标签、多剂量发现和扩展一期研究,旨在评估SKB410注射用于晚期实体瘤患者注射的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和抗肿瘤疗效(NCT05906537)。
资料来源:
1.各公司官网
2.Challita-Eid PM, Satpayev D, Yang P, An Z, Morrison K, Shostak Y, et al. Enfortumab Vedotin Antibody-Drug Conjugate Targeting Nectin-4 Is a Highly Potent Therapeutic Agent in Multiple Preclinical Cancer Models. Cancer Res 2016;76:3003-13.
3.研究报告| 迈威生物: 核心品种Nectin-4 ADC全球进度领先, 产品管线海内外协同推进
4.研究报告| 迈威生物: ADC新星崛起, 看好Nectin-4 ADC海外市场潜力
5.ASCO官网
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