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关注并星标CPHI制药在线处于舆论中心的康方生物，最近有点忙。重磅产品——派安普利单抗获FDA批准，成为首个由中国公司全过程独立主导（研发，临床，生产供药和申报注册）且成功获得FDA批准上市的创新生物药。同时，核心产品依沃西单抗头对头战胜了百济神州的替雷利珠单抗联合疗法。接着，依沃西单抗（AK-112）与K药头对头的总生存期（OS）的期中分析结果读出。在一系列利好消息加持下，康方生物股价大涨，市值已高达800多亿港元。康方生物正在长成Biopharma的模样。被高盛背书的核心大单品依沃西单抗是康方生物基于Tetrabody 技术，自主研发的一款PD-1/VEGF（血管内皮生长因子）双特异性抗体，其可阻断 PD-1 与 PD-L1 和 PD-L2 的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合，达到抑制肿瘤免疫逃逸和血管新生的目的。2022 年 12 月，康方与Summit Therapeutics达成协议，以 50 亿美元总额实现 License out 交易，罕见高额引起行业震动。2024年5月，依沃西单抗获NMPA批准上市，用于 EGFR-TKI 治疗进展的局部晚期或转移性 nsq-NSCLC（非鳞状非小细胞肺癌），同年 11 月被纳入 2024 年国家医保目录。依沃西的上市标志着“肿瘤免疫+抗血管生成”协同抗肿瘤机制的双特异性抗体新药正式进入临床应用。要说依沃西的一战成名，还是在与“药王”K药（帕博利珠单抗）的头对头战役中。2024年世界肺癌大会上，康方公布了依沃西（AK-112）单药对比K药单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性NSCLC 的注册性III期临床研究(HARMONi-2）数据。在意向治疗人群（ITT）中，依沃西单药相较K药单药显著延长了患者PFS（无进展生存期），mPFS（中位无进展生存期）近乎是K药组两倍（11.14个月vs 5.82个月），且显著降低患者疾病进展/死亡风险达49%。依沃西单药对比帕博利珠获得决定性胜出阳性结果，这是全球首个击败药王的产品。不过由于金标准OS数据未出，且康方生物未能透露更多详细数据，人们对依沃西的含金量依然存疑。直到4月25日，依沃西头对头K药的OS终于出来了。结果显示，在ITT人群中，在39%成熟度时进行的OS的期中分析（本次分析α分配值仅为0.0001），依沃西单抗对比帕博利珠单抗具有显著的临床生存获益，HR=0.777，降低死亡风险22.3%。尽管合作方Summit在这一消息公布后，股价暴跌近37%，但这次发布的数据，大家要关注的核心是，39% OS成熟度的时候，分配的α值是0.0001。据花旗分析师Yigal Nochomovitz博士称这一初始总生存数据是一个“极好的结果”，并指出0.0001的统计学门槛“异常高”。这是因为，统计学上常用的显著性水平，总单边α值是0.025。而这次期中分析只用了0.0001，剩下的0.024留给最终OS分析。在α值仅0.0001的情况下，HR还能达到0.777，显示依沃西的OS潜力极强。未来随着数据成熟（更多患者事件发生），HR可能进一步缩小，最终分析达到统计学显著性的概率高达99.99%。基于此结果，依沃西单抗的新适应症获NMPA批准，用于一线治疗PD-L1阳性NSCLC。值得一提的是，K药作为肿瘤免疫治疗的标杆，2024年销售额高达294.82亿美元。过去，无论是单药还是联合疗法，尚没有在头对头试验中击败K药的先例。依沃西单抗是全球首例在与K药头对头比较中，同时在PFS（HR=0.51）和OS（HR=0.777）上都胜出的疗法。依沃西若成为NSCLC一线治疗新标准，将冲击K药的300亿美元市场。目前，Summit公司还在开展名为HARMONi-3的临床试验，旨在比较依沃西单抗联合化疗与K药联合化疗在一线转移性鳞状非小细胞癌中的疗效，开展美国和欧洲在内的海外临床研究部分。预计在2028年初，这一临床试验将会公布最终结果。届时，依沃西单抗与K药谁更胜一筹，将更有说服力。除了与K药头对头外，康方生物于4月23日还公布了在一线治疗晚期sq-NSCLC的III期临床研究中，依沃西单抗联合化疗与百济的PD-1替雷利珠单抗联合化疗的头对头结果。经独立数据监察委员会(IDMC)评估，期中分析显示强阳性结果：达到PFS的主要研究终点，具有统计学显著意义和重大临床获益。依沃西单抗面对实力强劲的对手，再次以硬核的临床数据，取得第二次头对头胜利，证实了其突破性临床价值和创新竞争力。全球顶级投行高盛曾在一份报告中预测，到2041年，依沃西单抗的销售峰值将达到530亿美元，近乎是K药2024年销售额的2倍。而辉瑞与Summit的联合，无疑将为依沃西单抗的适用范围再添一砖。两家公司于今年2月达成合作，将共同推进依沃西单抗与ADCs药物在多种实体瘤中的联合治疗应用。备受瞩目的明星双抗联合目前备受行业追捧的ADC，两者将会擦出什么样的火花，值得期待。聚焦肿瘤和慢病赛道打造“小而美”Biopharma与传统Biopharma广泛布局不同，康方目前管线主要聚焦肿瘤和慢病赛道，试图打造“小而美”Biopharma。肿瘤领域除了依沃西单抗外，康方生物还有自主研发的PD-1单抗药物派安普利单抗（商品名：安尼可），它是全球首个采用IgG1亚型并进行Fc段改造的PD-1单抗。其Fc段改造通过消除与FcγR的结合，避免了抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）和细胞因子释放（ADCR），从而提升抗肿瘤活性并降低全身免疫毒性。近日，派安普利单抗获FDA批准，用于治疗复发或转移性鼻咽癌（NPC）的一线治疗和用于以铂类为基础的化疗治疗失败的转移性鼻咽癌的两项适应症。这是首个由中国公司全过程独立主导（研发，临床，生产供药和申报注册）且成功获得FDA批准上市的创新生物药，也是中国第三个成功获FDA批准上市的PD-1单抗。另外，早在2022年6月，康方生物的PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利获NMPA批准上市，成为全球首个获批的肿瘤免疫治疗双抗新药，也是中国 第一个双特异性抗体新药。卡度尼利单抗目前已拿下二线宫颈癌适应症，且于2024年12月，和依沃西单抗一起，通过医保谈判被纳入国家新版医保目录。今年初，这两款药已完成所有挂网工作（西藏除外），纳入30+省份的双通道目录，实现1000余家医院准入，预计2025年底实现2000+医院覆盖。除了双抗产品外，康方生物还积极布局ADC，已有两款ADC新药推进到临床阶段，其中第二款ADC新药AK146D1首次披露为Trop2/Nectin-4 ADC，未来康方生物将推进多款ADC候选产品到临床阶段。除此以外，康方生物还布局了mRNA肿瘤疫苗，并且将目标瞄准“癌王”胰腺癌。4月6日，康方生物在Clinicaltrials.gov网站上注册了个体化mRNA疫苗单药或联合PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/VEGF双抗辅助治疗胰腺癌的IIT临床试验。在慢病领域，康方生物自主研发的PCSK9抑制剂伊努西单抗于2024年10月获NMPA批准，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，以及杂合子型家族性高胆固醇血症，是康方生物在非肿瘤领域的首个获批产品，今年4月，康方生物的依若奇单抗在国内上市，用于对环孢素、甲氨蝶呤（MTX）等其他系统性治疗或PUVA（补骨脂素和紫外线A）不应答、有禁忌或无法耐受的中度至重度斑块状银屑病的成年患者的治疗。依若奇单抗是中国首个且唯一获批上市的IL-12/IL-23“双靶向”单克隆抗体，其上市为数百万银屑病患者带来了新的治疗药物选择。很明显，无论是心血管疾病还是银屑病，都是容易出重磅炸弹的领域。康方生物的野心可见一斑。过去一年，康方生物由于没有了高额的授权收入导致营收和净利润锐减并由盈转亏，总收入下滑53.08%至约21.24亿元，但同期的产品商业销售收入实现了同比24.88%的涨幅，达20.02亿元，同时经营性亏损持续收窄。接下来随着两款核心产品卡度尼利单抗、依沃西单抗被纳入2024年医保目录，2025年将进一步放量，加之不断解锁新的适应症，未来无疑将为康方生物贡献更多的收入。而康方生物也在从一个名不见经传的Biotech历变为一个冉冉升起的全球性Biopharma。参考来源：       1.康方官网，CDE官网       2.国际金融报，《康方生物再传喜讯！PD-1在美拿下两项适应症》END领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

01[68Ga]Ga-FL-031、[225Ac]Ac-FL-031生长抑素受体2（SSTR2）在神经内分泌肿瘤（NET）和小细胞肺癌（SCLC）等实体瘤中高表达，是放射性核素诊疗一体化药物（RDC）的理想靶点。本研究基于自主研发的UniRDC™技术平台开发了新型SSTR2靶向分子FL-031，并系统评估其诊疗同位素[68Ga]Ga/[225Ac]Ac标记物的临床前特性。通过高效液相色谱（radio-HPLC）检测显示，FL-031与68Ga、225Ac的标记放射化学纯度均>98%，比活度分别达18.5 MBq/nmol和185 kBq/nmol，符合诊疗应用标准。在SCLC-21H荷瘤模型中，3.7 MBq [68Ga]Ga-FL-031 PET/CT显像显示给药后1小时和3小时的肿瘤摄取显著高于正常器官（SUVmax=5.2 vs 周围组织<1.8）。体内分布实验证实，[225Ac]Ac-FL-031在AR42J NET模型呈现高效且持久的肿瘤滞留（72小时滞留率>60%ID/g），同时实现正常器官快速清除（48小时肾脏残留<5%ID/g）。更重要的是，37 kBq剂量组在SSTR2阳性模型中展现出显著抑瘤效应（肿瘤体积缩小72%，p<0.001），且未观察到体重下降或血液学毒性。该研究首次证实FL-031诊疗配对在SSTR2阳性肿瘤中兼具精准显像能力（[68Ga]Ga-FL-031）与α核素靶向治疗潜力（[225Ac]Ac-FL-031），为推进临床转化奠定了重要基础。AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1): nr 583.相关往期链接：PSMA和SSTR2双靶新核药重磅来袭！203/212Pb靶向SSTR2新核药！[203/212Pb]Pb-VMT-α-NET的首次临床研究！新核药[68Ga]Ga-DATA5m-LM4的首个临床研究！新核素螯合剂及探针Tb-Crown-TATE！02[68Ga]Ga-R54CXCR4作为趋化因子受体在血液肿瘤及实体瘤转移灶中高表达，是精准诊断与疗效预测的重要靶点。本研究针对现有CXCR4显像剂对实体瘤灵敏度不足的瓶颈，开发了新型PET示踪剂[68Ga]Ga-R54（专利号PCT/EP2020/087792）。在荷瘤裸鼠模型中，皮下移植的NCI-H69（小细胞肺癌）和H460（非小细胞肺癌）肿瘤在注射后1小时均显示特异性摄取（分别为12.2±1%ID/g和2±0.4%ID/g），且通过冷R54竞争实验证实其CXCR4靶向性（摄取分别降低90%和60%）。与[18F]-FDG相比，[68Ga]Ga-R54在H69模型中肿瘤摄取显著更高（12.2±1 vs 3.75±0.6%ID/g, p<0.001）。基于临床前数据，研究者设计了遵循ICH M3(R2)指南的首个人体微剂量临床试验（R4-FOUR-PET，EU CT:2024-513303-14-00）。该单中心、开放性研究计划纳入5-10例CXCR4高表达的晚期实体瘤（包括肺癌、乳腺癌等）患者，重点评估[68Ga]Ga-R54的药代动力学特性，并与[18F]-FDG进行显像对比，同时分析SUVmax与免疫组化CXCR4表达的相关性。GLP毒理实验显示，大鼠静脉注射1000倍临床等效剂量后14天内未见明显毒性，证实其安全性。目前试验已获伦理批准，正在意大利IRCCS-Pascale核医学科开展患者入组。本研究为CXCR4靶向诊疗一体化策略的临床应用提供了关键转化证据。AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1): nr 676.相关往期链接：CXCR4靶向探针99mTc-PentixaTec的首个临床实验！CXCR4靶向PET探针！靶向CXCR4和整合素αvβ3的胰腺癌显像肽异二聚体的研制与评价优化linker减少CXCR4 PET探针的肾脏摄取肿瘤学中的CXCR4靶向诊疗方法03[68Ga]Ga-NNS309、[177Lu]Lu-NNS309成纤维细胞激活蛋白（FAP）在大多数上皮性肿瘤微环境的癌相关成纤维细胞（CAFs）中高表达，而在正常组织中表达受限，成为泛癌种靶向治疗的理想靶点。[177Lu]Lu-NNS309作为一种新型FAP靶向放射性药物，在胰腺导管腺癌（PDAC）和非小细胞肺癌（NSCLC）等临床前模型中显示出显著的肿瘤滞留与抗肿瘤活性。本研究（NCT06562192）为首个人体I期、开放标签、多中心试验，旨在评估[177Lu]Lu-NNS309在PDAC、NSCLC、乳腺癌（BC）及结直肠癌（CRC）患者中的安全性、耐受性及初步疗效。研究分为剂量递增与扩展两阶段。入组标准包括经治的局部晚期或转移性患者，且所有靶病灶（依据RECIST 1.1）需经[68Ga]Ga-NNS309 PET/CT确认显像阳性。剂量递增阶段采用基于EWOC原则的贝叶斯模型指导，综合安全性、耐受性、辐射剂量学及药效学数据确定推荐剂量（RD）。患者接受每周期单次给药，探索6周和4周两种给药方案。剂量扩展计划纳入约20例PDAC、20例NSCLC、30例HR+/HER2- BC（导管型与小叶型各15例）及24例三阴性BC患者。主要终点为安全性评估及RD确立，次要终点包括客观缓解率、药代动力学、肿瘤/器官辐射剂量学及[68Ga]Ga-NNS309显像特性验证。目前研究已启动剂量递增阶段入组，其设计为FAP靶向泛癌治疗策略的临床转化提供了关键范式，未来数据将推动放射性配体疗法在实体瘤中的广泛应用。AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_2): nr CT112.相关往期链接：FAP环肽核药[18F]AlF-FAP-NUR与[18F]FDG的头对头对比研究！OncoFAP核药叠叠乐新FAPI核药改善肿瘤剂量和靶本比！恶性胸膜间皮瘤与诊断核药68Ga-FAPI46首个64Cu标记的FAP靶向环肽FIH研究！04[225Ac]Ac-Macropa-(T/P)-PEG6-DM1针对HER2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗及T-DM1的耐药难题，本研究开发了α核素偶联药物[225Ac]Ac-Macropa-(曲妥珠+PEG6-DM1)与[225Ac]Ac-Macropa-(帕妥珠+PEG6-DM1)，并系统评估其协同疗效。通过构建曲妥珠单抗耐药（HCC1954，HER2高表达）及T-DM1/曲妥珠双耐药（JIMT-1，HER2中表达）小鼠模型，研究显示：抗体-药物偶联物（ADC）联用组在细胞内的内化效率显著高于单药（p<0.0001）。双模态显像（[89Zr]Zr-DFO-T-PEG6-DM1 PET/[67Cu]Cu-DOTA-P-PEG6-DM1 SPECT）证实，放射性偶联物（ADR）在荷瘤模型呈现高特异性摄取（HCC1954肿瘤摄取率较非靶组织高8.6倍，JIMT-1高4.3倍）。毒理学评估表明，健康Balb/C小鼠间隔10天分次注射ADC与ADR组合，20天内血液学及生化指标均未出现显著毒性。在HCC1954模型中，ADR治疗组（22天）与ADC组（29天）均实现完全缓解（CR）；而在JIMT-1耐药模型中，ADR组治疗60天后肿瘤体积降至11.5±4.4 mm³（3/8 CR），显著优于ADC组（无CR）。机制分析提示，策略通过协同阻断HER2二聚化结构域，增强核素靶向递送效率，并加速非靶组织清除（肝脏残留降低42%）。该研究首次证实α核素标记的抗HER2策略可克服现有靶向治疗耐药，为晚期乳腺癌提供全新解决方案。AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1): nr 581.相关往期链接：蓝纳成新核药[225Ac]Ac-LNC1011正式亮相！212Pb席卷全球核素资本市场，正面宣战王牌核素225Ac，凭什么？212Pb与225Ac（一）：核素性质与核资源储备ASCO 2024：225Ac-JNJ-6420临床I期碳酸酐酶Ⅸ(CA9)靶向的225Ac治疗核药！05SADA-PRIT针对恶性阑尾上皮肿瘤（AC）腹膜复发治疗困境，本研究创新性应用自组装-解组装双特异性抗体（SADA）预靶向放射免疫疗法（PRIT），通过靶向GPA33抗原实现α（225Ac）与β（177Lu）核素的高效递送。在皮下（SQ）及腹腔（IP）移植的AC患者来源异种移植（PDX）模型中，α-PRIT组（2×74 kBq 225Ac）与β-PRIT组（3×111 MBq 177Lu）分别将中位生存期（MS）从对照组的21天显著延长至70天和68天（p<0.0001）。尤为突出的是，IP模型中所有α-PRIT治疗小鼠（10/10）在100天观察期内保持无瘤生存，显著优于对照组的MS 42天。毒性分析显示，治疗组仅出现可逆性体重下降（<10%）及短暂白细胞减少（1-2级），组织病理学仅见轻度肾小管变性，未发现剂量限制性毒性。免疫组化证实26例AC样本及4种PDX模型均高表达GPA33、B7H3及HER2，为后续多靶点SADA抗体鸡尾酒疗法克服肿瘤异质性提供了理论依据。该研究首次验证SADA-PRIT在AC中的卓越疗效与安全性，为罕见肿瘤精准放疗开辟了新路径。AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1): nr 2150.相关往期链接：通过[177Lu]Lu-PSMA证明Raion-TLC/HPLC分析的优化、临床实施和比较06[225Ac]Ac-Macropa-MUC-16针对MUC-16（CA125）靶点在80%上皮性卵巢癌（EOC）及65%胰腺导管腺癌（PDAC）中的高表达特性，本研究开发了新型α核素偶联药物[225Ac]Ac-Macropa-MUC-16，并系统评估其疗效与安全性。通过构建MUC-16高/中/低表达的EOC及PDAC患者来源异种移植（PDX）模型，研究显示：在SW1990 PDAC细胞系模型中，两次13 kBq剂量治疗组实现16.67%完全缓解（CR），其余83.33%肿瘤生长抑制≥50天（对照组33天进展至终点）。对于高/中表达MUC-16的PDAC及EOC PDX模型，治疗组CR率达100%，显著优于对照组中位生存期（PDAC 36天，EOC 47天）。低表达EOC模型虽未达CR，但第12天和21天的肿瘤生长抑制率仍达94.5±6.8%和84.7±11%。生物分布研究表明，药物在肿瘤组织滞留时间长达72小时（肝/脾清除半衰期<24小时），OLINDA剂量学模型预估肿瘤吸收剂量达12.5 Gy/MBq。安全性评估显示，两次15 kBq剂量虽引起轻度肝脾病理改变，但血液学及生化指标未见异常。该研究首次证实MUC-16表达水平是α靶向疗效的关键预测因子，为CA125阳性肿瘤的精准治疗提供了重要依据。AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 567.相关往期链接：卵巢癌诊疗核药huAR9.607[161Tb]Tb-DOTA-N4MU01Nectin-4作为钙离子非依赖性的免疫球蛋白样细胞黏附分子，在三阴性乳腺癌（TNBC）及非小细胞肺癌（NSCLC）中异常高表达。本研究首次报道了161Tb标记的抗Nectin-4抗体（[161Tb]Tb-DOTA-N4MU01）在TNBC及NSCLC模型中的诊疗潜力。通过稳定转染构建Nectin-4高表达的小鼠同源TNBC（4T1.Nectin-4、E0771.Nectin-4）及NSCLC（LLC.Nectin-4、CMT167.Nectin-4）细胞系，验证抗体结合亲和力（≤11 nM）及内化效率（流式细胞术与活细胞成像证实DOTA偶联不影响内化活性，p>0.999）。161Tb标记率达95%以上，药代动力学显示其血浆清除半衰期为120±20小时。在荷瘤模型中，SPECT/CT显像显示CMT167.Nectin-4与4T1.Nectin-4肿瘤在给药24小时后肿瘤/肌肉摄取比值分别达7.7和6.7。疗效实验表明：对于免疫检查点阻断疗法（ICBT）耐药的4T1.Nectin-4模型，2×5 MBq剂量组实现20%完全缓解（CR），中位生存期显著优于对照组（p≤0.0021）；而抗PD-L1单药组无显著疗效（p=0.1166）。在侵袭性E0771.Nectin-4、CMT167.Nectin-4、LLC.Nectin-4及人源MDA-MB-468模型中，2×5 MBq剂量组均表现出显著肿瘤抑制（p≤0.0017-0.0316）及生存获益。安全性评估显示，两次5 MBq给药后28天内未观察到血液学或生化毒性。该研究首次证实161Tb标记的Nectin-4靶向疗法可克服ICBT耐药，为TNBC及NSCLC提供了新型诊疗一体化策略。AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1): nr 584.AACR; 相关往期链接：Nectin-4靶向新核药：68Ga-FZ-NR-1的临床首秀！Nectin-4的PET新探针首次人体研究重磅来袭！靶向Nectin-4 ADC药物欧洲获批上市161Tb-AMTG 和 177Lu-AMTG的对比研究JNM：161Tb标记的PSMA核药重磅来袭！08[[177Lu]Lu-PSMA-I&T本研究通过构建RM1-PGLS去势抵抗性前列腺癌（PSMA稳定转染小鼠模型）同源移植瘤模型，首次揭示[177Lu]Lu-PSMA-I&T核素治疗诱导的免疫应答特征。荷瘤C57BL/6小鼠接受单次60 MBq [[177Lu]Lu-PSMA-I&T或5 Gy外照射（EBRT）后第7天，NanoString PanCancer免疫组学分析显示：核素治疗组显著激活109个差异表达基因（DEGs），其中98.2%呈上调趋势。单样本基因集富集分析（ssGSEA）鉴定出24条免疫相关通路活化，包括I型干扰素信号（NES=2.3）、抗原提呈（NES=2.1）及NK细胞介导细胞毒性（NES=1.9）等关键通路。免疫浸润分析显示巨噬细胞（p=0.004）、中性粒细胞（p=0.008）及CD56dim NK细胞（p=0.012）显著增加。核心发现聚焦于趋化因子Cxcl10的枢纽作用——在核素治疗组（log2FC=2.1, p=0.0059）与EBRT组（log2FC=2.3, p=0.0025）均呈现最显著上调。蛋白质互作网络分析显示，Cxcl10在两组分别以71（第1位）和124（第3位）条互作边数成为核心节点，调控包括STAT1、IRF7等关键免疫分子。体外实验证实，RM1-PGLS细胞经1.2 MBq/ml [[177Lu]Lu-PSMA-I&T（等效5 Gy照射）处理后，Cxcl10 mRNA表达于第7天达峰值（较基线升高4.1倍，p<0.001），而蛋白分泌峰出现在第2天（ELISA检测浓度提升3.8倍，p<0.05），第4-6天恢复基线水平。该发现提示肿瘤细胞具有独立于免疫微环境的Cxcl10分泌能力。本研究阐明[[177Lu]Lu-PSMA-I&T通过激活Cxcl10为核心的免疫网络重塑肿瘤微环境，为联合免疫检查点抑制剂等策略提供了分子机制层面的理论支撑。Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1): nr 591.相关往期链接：19F/177Lu-rhPSMA-7.3和177Lu-PSMA I&T的较量！PET成像核素133La：225Ac和135La治疗类核素的soul mate！首个133La-PSMA-I&T！首次人体临床前评估：89Zr标记的PSMA-617和PSMA-I&T的药代动力学、PET成像和剂量测定。09[68Ga]Ga、[177Lu]Lu-BCY25286膜型基质金属蛋白酶1（MT1-MMP）作为肿瘤侵袭转移的关键调控因子，在非小细胞肺癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤中高表达且与不良预后相关。本研究基于噬菌体展示技术开发了MT1-MMP特异性双环肽BCY25286，并实现其诊疗同位素标记（68Ga/177Lu）。临床前研究显示，[68Ga]Ga-BCY25286标记纯度>99%，对MT1-MMP具有高亲和力（7.2±1.6 nM）及72小时酶解稳定性。在荷瘤（MT1-MMP+ HT1080）裸鼠模型中，该示踪剂1小时肿瘤摄取达10.6±1.1%ID/g，肿瘤/肌肉比值为8.3，显著优于MT1-MMP阴性模型（p<0.001）。首个人体应用案例为65岁晚期肺腺癌患者，[68Ga]Ga-BCY25286 PET/CT显像（同情用药）显示原发灶及转移灶（经活检证实）均呈高摄取，与[18F]FDG显像结果高度一致。值得注意的是，骨转移灶SUVmax值较[18F]FDG提高42%（9.8 vs 6.9），而淋巴结转移灶摄取相当（SUVmax=6.2 vs 6.0）。药代动力学显示示踪剂主要通过肾脏排泄，60分钟时肾脏滞留量为15.3%ID/g。该研究首次证实MT1-MMP靶向显像在临床中的可行性，为基于该靶点的精准诊疗策略提供了关键转化证据。AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 4601.相关往期链接：双环肽偶联物BT8009类似物：DOTA conjugated bicycle peptides叠加线粒体毒性的新PSMA靶向核药！非内化的ADC抗体药物偶联物！针对肿瘤微环境的放射性核素诊疗综述:针对多种癌症的个性化治疗方法10225Ac-SSO110SSO110（DOTA-JR11）作为生长抑素受体2（SSTR2）拮抗剂，相较于激动剂DOTATATE具有更高的靶点结合位点覆盖率和更长的肿瘤滞留时间，在临床前研究中展现出显著治疗优势。本研究系统评估了SSO110标记不同放射性核素（225Ac、212Pb、161Tb、177Lu）在SCLC（NCI-H69模型）及胰腺癌（AR42J模型）中的疗效差异。在NCI-H69 SCLC模型中，单次给药225Ac-SSO110（30 kBq，相当于人体剂量7.3 MBq）即可诱导肿瘤完全缓解（CR）及长期生存，显著优于225Ac-DOTATATE（42 kBq组中位生存期33天，p<0.001）。177Lu-SSO110（20 MBq）与161Tb-SSO110（20 MBq）虽有效，但均未达到CR。值得注意的是，212Pb-SSO110因SSO110长半衰期（>7天）与短半衰期核素（212Pb T1/2=10.6小时）匹配不佳，疗效不及177Lu-SSO110。在AR42J胰腺癌模型中，225Ac-SSO110（37 kBq）实现100%生存率，组织病理显示肿瘤细胞有丝分裂指数降低85%、坏死区域增加3倍，而同等剂量225Ac-DOTATATE组中位生存仅33天。机制分析揭示，SSO110的长效肿瘤滞留特性与长半衰期核素（如225Ac T1/2=9.92天）形成协同效应，使肿瘤吸收剂量提升2.4倍。基于177Lu-SSO110的LuSato1临床试验积极数据及225Ac-SSO110的卓越临床前活性，全球多中心I/II期试验（针对广泛期SCLC及Merkel细胞癌）已启动，旨在探索α核素靶向治疗与免疫检查点抑制剂的联合潜力。AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 575.小核始终秉持客观中立原则，不发布主观评述或倾向性引导，内容严格援引公开信源，建议读者结合原文及多方信息祛魅思考，独立研判。●笔记：核药在ADC巨头第一三共研发进程中扮演的角色●Richard Zimmermann与Thomas Beyer共话核药行业格局●新型99mTc标探针用于黑色素瘤显像●Dr. Simone Krebs最新JNM：IL13Rα2靶向的免疫PET显像声明：本文观点仅代表小核本人，视角局限，欢迎批评指正；如需转载，请务必注明文章作者和来源。如有其它问题，请在本平台留言或联系xiaoheshuoheyao777@163.com，小核将在第一时间处理。内容编辑 | 小核排版设计 | 小核媒体合作 | 科研宣传 | 转载开白xiaoheshuoheyao777（小核微信）

年度巨献！！7月下旬，诚邀您相聚苏州金鸡湖畔，与5000人一起 为中国医药创新“同写意”！火热报名中~4月18日，橙帆医药（VelaVigo）与Ollin Biosciences就自研首创（FIC）双特异性抗体药物VBS-102达成全球独家授权协议。Ollin将获得该药物在大中华区以外的全球开发、生产及商业化权益。橙帆医药保留大中华区权益，获得最高可达4.4亿美元的交易总金额付款，且将获得Ollin的部分股权。此前11月，橙帆医药与Avenzo Therapeutics就Nectin4/TROP2双特异性抗体偶联药物达成全球独家授权协议，交易总金额高达8亿美元。12月，橙帆医药完成5000万美元的Pre-A轮融资，完成自2021年成立以来累计1亿美元融资。与此同时，在“自主研发+全球合作”的双轮驱动模式下，橙帆医药核心管线——首创（FIC）/同类最优（BIC）双抗ADC即将申报中美IND，推进临床阶段。另有5款全新FIC/BIC创新分子将亮相AACR、PEGS等全球行业会议。短短半年，这家专注多特异性抗体及抗体偶联药物（ADC）研发的中国Biotech如何接连签下超10亿美元BD？资金加股权配置的BD模式、成熟创新药经理人团队等要素下，中国Biotech如何打开出海渠道、选择默契的合作方？尤其是，核心管线即将推入临床，Biotech如何调整资源配置、拓展资产布局，适应发展新阶段？本文特别采访到橙帆医药创始人兼CEO李竞博士，联合创始人兼CBO/CFO张彤博士，以期获得中国Biotech的一线BD与出海经验。1Biotech要什么？海外买方要什么？Q：此次与Ollin的合作涉及未披露的股权合作，这是否意味着此项交易带有Newco性质？张彤博士：这是橙帆在BD上的一次尝试，现金交易之外还配置了合作方的一定比例股权。原因有两点，一是Ollin Biosciences已经成立一年多，团队配置和整体构架都相对成熟；二是VBS-102作为他们第二个引进的产品，在其管线布局方面占据着优势位置。因此，基于对VBS-102的信心，在当前Ollin估值相对较低的时候配置股权，橙帆可能在未来拿到比现金付款更大的回报。从Ollin的角度来说，现金流对于无论哪家Biotech都是很珍贵的。用一部分的股权价值作为交易筹码，是对双方都比较友好的合作方式。李竞博士：从橙帆的战略视角出发，在当前融资、BD持续产生健康现金流的有利条件下，我们可以做更多灵活交易模式的探索。比如之前和Avenzo纯现金的授权，以及股权加现金结构的co-develop或是joint venture，甚至股份达到一定程度可以称为Newco。但其实这些模式在美国市场都不是新事物，在本质上没有太大差别，可以说是久经考验的合作形式了。整体上看，在管线更早期介入已经是现在业界的一种趋势。因为大家都意识到了创新的价值，尤其在当下这个生物技术井喷的时代，海外医疗行业的并购与重组充满活力，留给医药工业界的畅想空间也是非常广阔的。Q：选择买方上，橙帆医药有什么标准？李竞博士：选什么项目、与谁合作，其实没有市场上想得那么复杂，逻辑很简单，就是1+1>2，形成协同优势。否则，没有附加值的合作就没有任何意义。比如临床合作，我们会综合评估对方的临床开发能力、过往经验成绩，以及背后的投资人、公司资金情况等等。BD相当于一种投资，我们把Baby交给他们，也需要看到他们确实有能力把Baby带到新高度。张彤博士：与买方的双向选择是根据橙帆的发展阶段决定的。Ollin和Avenzo的交易方都是经验丰富、具有临床及商业化布局的经理人团队，他们的能力更多体现在如何把早期资产通过临床开发做出价值。这种后期推进能力与当前橙帆将创新概念转化成有临床潜力创新药物分子的优势是互补的。当然，融资能力与临床能力也修炼了他们的毒辣眼光，在对早期分子的创新性（FIC/BIC）、质量测试、临床前数据等的验证都是相对严苛的。但从明年开始，我们计划推进核心管线的中、美IND，去进一步验证平台与管线的最大化价值。因此进入临床阶段后，与MNC、大型药企的合作会成为橙帆的另一个重要方向。Q：对于国产Biotech而言，BD的本质是什么？最希望从中获得的是什么？张彤博士：延续上面的话题，不同类型、不同阶段的Biotech要的东西不太一样。在橙帆当前的阶段，现金流和行业认可是相对重要的。在市场看不到明确退出路径的情况下，我们认为BD是最重要的——海外的优秀团队愿意花重金砸钱来开发你的产品。所以，第一个Deal是最难也最重要的，它意味着我们的技术平台和开发能力被行业认可了。同时，我们首个BD Deal宣布之后的40多天内，橙帆便高效完成了Pre-A轮融资的关闭，对公司发展的推动作用非常明显。未来开启临床试验后，我们看重的东西或许就会有所转变，比如说寻求与MNC的共同开发合作。一方面借用MNC资源共同将产品做起来，发展完善橙帆自建的临床团队。另一方面，我们也可以保留很大一部分现金流，分配到不同的未来规划中。Q：一家年轻的Biotech，如何被看见、被信任？李竞博士：酒香不怕巷子深。首先一定要“酒香”，我们要把高质量的产品做出来，并且要是系统性的平台创新、系统性的管线布局。这是吸引海外合作方最重要的基石。同时，因为“巷子比较深”，我们还得考虑如何去做市场推广、建立深度链接，有效地实现市场，吸引更多的合作方尽快与我们合作。高质量的底气与尽早展开的合作，两点缺一不可。张彤博士：BD和搭建场馆一样，有一个很长的准备、打地基的过程。橙帆在刚成立的前两年，还在半水下状态的时候，我们就做了大量的前期工作，比如参与行业会议、运营起我和李竞总过往多年的行业网络。尤其重要的一点是，复盘与更新。一些Biotech会考虑集中精力在目标BD时间3个月、6个月内才开始做市场推广，我认为是不够的。尤其是新技术、新方法、系统性构架，与合作伙伴的同构要经历比较长的搭建认知、逐步认可的过程。所以持续的高质量产品建设和前端准备工作应当是双线并进，相互推动的。2临床是为了更好的BD吗？Q：提到双线并进，橙帆医药“BD+VC”可持续性商业模式、发展路径具体如何实现？张彤博士：要做成“BD+VC”的可持续商业模式，底层逻辑是，橙帆团队的研发能力决定了创新分子数量和质量都很高。因此创新分子的对外授权BD，将产生可持续的现金流；这些BD的现金流以及所支持的融资，反过来帮助我们推动核心项目进入临床，产生更大的VC价值，进而形成双轮驱动的可持续循环。李竞博士：“BD+VC”的定位就是两条腿走路，推动橙帆成为一个可持续盈利的生物技术公司。在全球生物制药领域，我们希望成为一种新的、颠覆性的商业模式，一改过往Biotech只能依靠外部VC输血来存活的状态。尤其在资本寒冬或外界环境动荡情况下，这种可持续造血能力可以保证自有创新项目不受资本影响，持续不断往前推进，快速形成价值。Q：接连拿下大额BD，2025年即将推进中、美临床，橙帆如何规划团队、资源拓展？张彤博士：推进IND、临床肯定会对后续BD合作产生助力。橙帆核心管线是一款双抗ADC，聚焦肿瘤，目标市场广阔，临床前数据优异。我们对产品的差异化创新非常自信，与潜在合作伙伴的准备工作、深度沟通都在持续推进。李竞博士：临床数据是创新药证明价值的关键。将创新项目推进至临床，不仅是公司实力的证明，更重要的是用数据说话，推动项目获得真正的价值认可。目前橙帆已经初步建立起临床团队，预计2025年将推进核心管线的中、美临床。Q：从早期临床前优势到临床优势，橙帆需要经历一个怎样的转变过程？李竞博士：首先，长远来看质量是最重要的，质量代表着未来成功的基础。最早的立项其实就已经决定了一个项目真正创新的质量，即“先天基因”。橙帆的核心竞争力就在于深耕生物大分子药物领域，拥有强大的源头创新能力——靶点发现和立项、药物分子发现能力。两相结合，橙帆团队就可以把理想变成现实，把idea和理论转变为具有临床开发潜力的药物分子，做更高维度、FIC和BIC的新分子，比如TCE双抗、多抗、双抗ADC。进入临床开发，则是我们如何把具有先天优势的种子，在后天以最快速度、最高质量培养它，让它茁壮成长。其次是速度和成本，形成了三角形的模型。质量毫无疑问是第一要务，其次是速度——速度意味着在竞争上的优势，在当下非常卷的竞争环境中如何快速胜出。最后在保证质量、保证速度的情况下，再考虑成本的节省。这是橙帆最根本的医药工业思维：质量上只做FIC/BIC药物，速度上做到行业标杆，成本上每分钱都要用在刀刃上。3资产和创新是相辅相成的吗？Q：双中心、动物房等资产建设+丰富储备管线布局是否在出海、BD中更具竞争力？李竞博士：是的。虽然我们并没有商业化药企的大型资产投入，但相对过往Biotech来说，已经算是重资产布局了。通过组建专业核心研发团队、打造覆盖全流程的研发中心，包括动物房。对于真正做创新药来说，需要做很多尝试和探索。在自己的动物房、自己的实验室中探索产生的数据才是一家Biotech真正的IP源泉。所以实验上的投资是必需的，从中逐渐积累的Know-how是团队长期发展的基石。张彤博士：实际上，这些投资的回报率非常高。实验室资产投资后，未来每条创新管线、创新分子在早期的成本可以做到非常低，这是橙帆高质量、高数量管线布局决定的。Q：但对于资金流水相对有限的Biotech来说，资产投入与寒冬生存是一对天然矛盾，如何在早期阶段达成相对的平衡？李竞博士：重要的是如何去做取舍。对于橙帆来说，实验室早期靶点发现、药物发现的能力是关键的、必需的。所以在天使轮融资后，大部分的资金都用于搭建这个结构基础。在此基础上推进项目，且这部分结构是不需要重复投资的。后续融资和BD资金就可以直接用于项目运营。当然，也得益于过去二十几年的工业界经验，橙帆从创始开始就完全应用工业化、系统化、流程化的思维，以最高的资本效率和用人效率来花钱。所以即使早期有一些固定资产投资，我们5000万美元的天使轮融资也一直支持到现在。Q：3年期、5年期内，橙帆医药将会有哪些重要进展和战略计划？李竞博士：3年期和5年期内，我们希望首发First-In-Class管线能推进晚期临床，同时布局几个早期临床阶段的核心资产、多个IND及临床前项目，逐步形成系统性的创新产品布局。同时，遵循“1+1>2”的原则，广泛寻求可以强强联合的合作伙伴，以最高的质量、更快的速度，更高、更快实现创新药价值，惠及患者。在更远的未来，对于退出以及多种商业化可能性，我们都保持着开放的态度，一切顺势而为。