作者: Yu, Jiyang ; Chi, Hongbo ; Geiger, Terrence L. ; Shi, Hao ; Dhungana, Yogesh ; Jones, Lindsay L. ; Lim, Song-Eun ; Bhatara, Sheetal ; Mavuluri, Jayadev ; Yang, Xu ; Reyes, Noemi

Abstract:

Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapies, while promising for CD19+ hematologic malignancies, often face setbacks due to relapses. Our research identified G protein–coupled receptor 65 (GPR65) as a tumor-specific determinant affecting the efficacy of CAR T-cell therapy. In human patients and an immune-competent mouse model of B-cell acute lymphoblastic leukemia, low GPR65 expression correlates with resistance to CD19+ CAR T treatment. GPR65 knockout (GPR65 KO) tumors in mice similarly exhibit resistance. Through single-cell network analyses, we discovered that GPR65 deficiency reshapes tumor interactions with host macrophages by increasing tumor VEGFA levels, leading to macrophage expansion and preferential M2 polarization. Depleting host macrophages or deleting VEGFA in GPR65 KO tumors restores CAR T-cell therapy responsiveness. Moreover, combining anti-VEGFA therapy with CAR T-cell treatment significantly prolongs the survival of mice bearing GPR65 KO tumors. These findings emphasize the profound impact of tumor gene expression on the tumor microenvironment and subsequent CAR T-cell therapy outcomes.

Significance::

The study identifies GPR65 as an important determinant of B-cell acute lymphoblastic leukemia response to CAR T-cell therapy. Notably, GPR65 absence signals CAR T resistance. By emphasizing the therapeutic potential of targeting VEGFA or host macrophages, our study identifies routes to optimize CAR T-cell therapy outcomes in hematologic malignancies via tumor microenvironment manipulation.

项与 CD19 CAR-T (Tongji Hospital Tongji Medical College of HUST) 相关的新闻（医药）

2026-01-09

·中国医学论坛报今日神经

2025华山年度盘点 | 神经肌病——国际篇

作者：复旦大学附属华山医院成纳川焦可馨夏邢宇祝搏晨刁美宁陈新雨张文晗审核：复旦大学附属华山医院朱雯华随着对神经肌病罕见病发病机制的深入认识和治疗技术的发展，小分子/单克隆抗体生物靶向治疗、细胞治疗和基因治疗在本年度的神经肌病罕见病领域大放异彩，新的治疗药物和探索层出不穷，给患者和医药从业者带来极大的鼓舞和憧憬。在此，复旦大学附属华山医院神经肌病亚专业组回顾2025年度重磅研究数据，对主要研究结果进行盘点。一、特发性炎性肌病（IIM） 01. 肌炎实体：基于临床与病理的深入探究免疫检查点抑制剂（ICI）相关肌炎近年来，“ICI相关肌炎–重症肌无力–心肌炎（MMM）综合征”的临床识别与管理受到广泛关注。法国索邦大学研究团队基于大规模真实世界数据库的研究显示，ICI相关肌炎合并的“重症肌无力样表现”，很可能并非真正意义上的肌炎与重症肌无力重叠，而更多源于炎症对眼外肌、延髓肌及呼吸肌的高度易感性。这一认识有助于避免将其误诊为原发性神经肌接头疾病，并将治疗重心重新聚焦于肌炎本身[1]。与此同时，来自西班牙塞维利亚大学医学院的最新病例系列及文献综述再次强调，该综合征起病急、进展快、病死率高。研究一致指出，早期识别、以大剂量糖皮质激素为基础的强化免疫抑制，以及多学科协作干预，仍是改善患者预后的关键[2]。基因治疗相关肌炎基于腺相关病毒（AAV）载体的杜氏肌营养不良症（DMD）基因治疗药物 delandistrogene moxeparvovec已被证实可稳定或延缓疾病进展，但在Ⅰb期临床试验中出现了严重的免疫介导性肌炎。 Sarepta公司研究团队的免疫学分析表明，这类肌炎并非单纯由病毒载体触发，而是转入体内的微抗肌萎缩蛋白（micro-dystrophin）本身作为“免疫学新抗原”，诱发了针对特定肽段的T细胞免疫反应。这一发现提示，未来基因治疗前的风险评估，或须将患者的遗传背景与免疫学易感性一并纳入决策框架[3]。抗线粒体M2抗体相关肌炎来自日本国立精神·神经医疗研究中心Nishino教授团队的大样本研究，为抗线粒体M2抗体相关肌炎作为独立自身免疫性肌炎亚型提供了有力证据。该类型肌炎通常病程进展缓慢，但心律失常和呼吸肌受累发生率显著升高。其肌肉病理表现与免疫介导性坏死性肌病相似，但在疾病时间演变和系统受累模式上存在明显差异，提示“线粒体–心肌轴”可能构成该亚型的核心病理特征[4]。多发性肌炎伴线粒体病理（PM-Mito）作为包涵体肌炎（IBM）的早期阶段来自德国柏林健康研究所与英国剑桥大学的联合研究团队，对PM-Mito与典型IBM进行了系统比较。研究发现，线粒体脱氧核糖核酸（DNA）拷贝数减少、大规模缺失以及超微结构紊乱，早在典型炎症细胞浸润出现之前即已存在。同时，线粒体DNA（mtDNA）外泄可激活cGAS–STING等DNA感知通路，诱导先天免疫反应，为炎症的持续存在提供内源性驱动力。这些证据支持将PM-Mito视为IBM谱系中的早期阶段，也为“线粒体相关炎症”在IBM发病中的作用提供了直接的人体研究依据[5]。 02. 治疗进展与临床预后难治性肌炎的嵌合抗原受体（CAR）T（CAR-T）治疗探索近年来，多项研究提示CAR-T细胞治疗在难治性自身免疫性疾病中的潜在价值。德国爱尔兰根大学团队报道了1例难治性抗合成酶综合征患者，在CD19 CAR-T治疗后获得短暂缓解，但再次输注失败的情况下，转而接受靶向浆细胞的B细胞成熟抗原（BCMA） CAR-T治疗，最终成功清除浆细胞并获得长期无药缓解。该案例提示，CAR-T治疗难治性肌炎仍须更多长期随访数据支持，而当疾病进入以自身抗体驱动为主的阶段，直接靶向浆细胞可能是突破治疗耐药的重要策略[6]。皮肌炎患者静脉注射免疫球蛋白（IVIG）疗效的预测因素 ProDERM Ⅲ期研究的进一步分析显示，IVIG对皮肌炎患者的疗效并不依赖特定自身抗体类型，而更多与皮肤病变活动度相关。合并肺受累的患者治疗反应相对减弱，但仍可获得明确临床获益。这一结果为IVIG在皮肌炎中的个体化应用提供了更为务实的循证依据[7]。多种新型生物制剂治疗肌炎的探索 2025年，多种靶向干扰素通路、T细胞、B细胞及补体通路的新型生物制剂在肌炎中的临床研究持续推进[8]。其中，艾加莫德Ⅱ期临床试验显示，皮下注射可显著改善皮肌炎总改善评分（TIS）及关键次要终点，且安全耐受性良好[9]。泰他西普在我国华中科技大学同济医学院附属同济医院[10]及中南大学湘雅医院[11]报道的病例系列中也显示对难治性免疫介导坏死性肌病（IMNM）有临床获益，并可降低糖皮质激素剂量[10,11]。这些结果提示，精准干预不同免疫通路可能成为未来肌炎治疗的新策略。肌炎患者的长期结局中国PROMIS前瞻性注册研究揭示了IIM死亡模式的动态变化。尽管总体死亡风险仍显著升高，但死因构成已由早期以间质性肺病和感染为主，逐渐转向恶性肿瘤和心血管疾病。这种“死亡谱系迁移”既反映了治疗进步带来的生存期延长，也提示临床管理须更加重视慢性系统并发症的长期风险控制[12]。二、眼咽远端肌病（OPDM） 2025年，OPDM在遗传谱系拓展与发病机制解析方面取得多项关键进展。遗传学上，欧洲多中心团队首次证实TBC1D7基因5′UTR区CCG重复扩增可导致OPDM新亚型，并提示致病性可能更多取决于重复序列的基因组位置与结构特征。在人群学层面，韩国与印尼团队分别在本土病例中确认了LRP12及LOC642361/NUTM2B-AS1相关OPDM亚型[13,14]，补充了不同人群中的病例谱系与临床表型范围。日本团队则提出CGG重复相关核糖核酸（RNA）可形成鸟嘌呤四链体（G4）并在应激条件下发生凝聚，可能作为后续蛋白聚集的起始事件[16]。模型建设上，澳大利亚团队建立了携带ABCD3 5′UTR区CCG扩增的OPDM患者来源诱导多能干细胞（iPSC）系并实现肌管分化，为机制验证与药物筛选提供了重要实验平台[17]。这些突破性成果，标志着OPDM的临床与基础研究正迈向全新阶段。三、晚发型庞贝病（LOPD） 2025年，LOPD的国际进展大致体现在“四条主线”。（1）治疗格局更新：最新叙述性综述将疗法定位为“三种获批酶替代治疗（ERT）的个体化选择与可切换”（alglucosidase alfa、avalglucosidase alfa 以及 cipaglucosidase alfa＋miglustat），并结合“Start–Switch–Stop（Triple-S）”思路，强调在疗效欠佳或不耐受时及时换药[18]。（2）长期疗效证据增强：意大利多中心10年与15年随访队列显示，alglucosidase alfa长期用药总体安全，可在相当比例患者中实现运动与呼吸功能的维持或减缓下降，为后续疗效比较提供了更清晰的基准 [19]。（3）改良型ERT显示持续获益：以avalglucosidase alfa为代表的改良ERT在更长随访中继续展示运动与呼吸功能的稳定或改善，支持其作为主要一线治疗方案之一 [20]。（4）创新疗法取得突破：其一，聚焦超声（FUS）可暂时打开血脑屏障，使静脉注射rhGAA进入小鼠脑内并减少糖原堆积，验证了中枢受累治疗的技术可行性；其二，靶向CD71的Centyrin-Gys1 siRNA在动物模型中显著下调GYS1表达、降低肌肉糖原并改善运动表现，为“抑制合成＋清除堆积”的联合策略提供了有力动物学证据 [21，22]。四、面肩肱型肌营养不良症（FSHD）过去一年，FSHD在长期自然史研究、多模态生物标记物开发以及临床试验等多个领域均取得了多项进展。来自意大利17个中心的多中心队列研究汇总了最长随访达20年的患者数据，系统记录了人口学特征、CCEF分型、FSHD临床评分及运动功能评估等信息，为了解疾病的长期自然史提供了重要信息。在生物标志物研究方面，通过整合多尺度机器学习框架，结合全身磁共振成像（MRI）、肌肉超声以及基于智能手机的视频生物力学分析技术（如OpenCap），研究者得以更全面、精细地捕捉患者的疾病表型，实现更精准的量化评估。在疾病模型与转化研究领域，荷兰团队成功构建了基于人源骨骼肌芯片（muscle-on-chip）的FSHD体外模型，在一定程度上克服了现有动物模型及二维人源培养体系的局限性，为未来药物筛选和机制研究提供了重要平台。此外，一项来自加拿大的横断面调查共纳入1456名神经肌肉疾病患者，其中包括106名成年FSHD患者。研究显示，FSHD显著影响患者在适龄阶段的就业与受教育状况，劳动收入明显下降，由此带来的年均经济损失高达2万~5万美元，从社会经济学角度进一步揭示了FSHD的疾病负担。在治疗领域，Avidity公司的抗体偶联寡核苷酸药物AOC-1020（delpacibart braxlosiran）已启动随机对照临床试验，以评估其在FSHD患者中的安全性和有效性，并成为首个获得加速审批资格的FSHD靶向治疗药物，预计将于2026年下半年提交上市申请。与此同时，Epic公司的表观遗传治疗药物——EPI-321也于今年完成了首例患者给药。随着基础研究与临床转化的持续推进，FSHD有望在不久的将来打破“无药可治”的局面。五、GNE肌病（GNEM）过去一年中，GNEM从单一的唾液酸补偿研究拓展至精准基因干预与多学科综合管理。在治疗领域，日本批准的唾液酸缓释片（SA-ER）已正式投入临床应用，虽然目前面临供应瓶颈，但其真实世界数据为早期干预提供了重要证据。关键前体药物ManNAc在全球Ⅲ期临床试验中表现出色，中期分析证实其可将疾病进展率有效降低约45%，并计划于2026年初提交上市申请[23]。同时，韩国关于6′-唾液酸乳糖（6'-SL）的最新研究，通过肌肉MRI影像确证了其在延缓肌肉脂肪化及维持近端肌力方面的长期收益[24]。在前沿疗法方面，基因药物GNE-001已完成美国食品与药物管理局（FDA）的pre-IND监管审查，即将开启“避肝型”AAV载体的首次人体试验[25]。此外，印度科研团队开发的信使RNA（mRNA）肌肉递送系统以及利用Urolithin A修复线粒体自噬的辅助疗法，在动物模型中展现细胞挽救效果[26]。这些突破性进展，为全球GNEM患者提供了从减缓衰退到功能恢复的新希望。六、脊髓性肌萎缩症（SMA） 2025年，SMA的治疗实践持续发展，从超早期干预到非行走患者的治疗策略不断优化，多项临床研究为其提供新方向。首先，SMA治疗窗口不断前移，对于携带SMN1纯合缺失的婴儿，在症状出现前（如42天内）启动利司扑兰治疗与未接受治疗的婴儿相比，在12个月和24个月时会获得更好的运动功能和生存结局。但是对于仅携带2个SMN2拷贝且复合肌肉动作电位振幅<1.5 mV的婴儿，仍可能出现运动发育延迟，提示治疗反应存在个体差异 [27]。其次，开展了探索性超早期孕期治疗，一名孕32+5周的孕妇接受口服利司扑兰治疗后顺利分娩。该婴儿携带SMN1缺失和2个SMN2拷贝，出生时磷酸化神经丝蛋白（pNfL）水平正常，且截至30月龄时仍未出现SMA症状 [28]。随后在2025年世界肌病学会（WMS）上，也报告了其他8例子宫内治疗案例，标志着SMA治疗窗口进一步前移。并且，对于已出现症状、失去行走能力的患者，诺西那生或利司扑兰联合抗肌肉生长抑制素治疗可显示出潜力。SAPPHIRE Ⅲ期试验显示，与Apitegromab（抗肌肉生长抑制素抗体）联合治疗组Hammersmith 运动功能量表（HFMSE）功能评分明显提高（2~12岁组：+1.8分），表明靶向肌肉疗法用于SMA的治疗将提升基础治疗疗效 [29]。最后，多项关于优化现有治疗方案的临床试验也正在开展，包括高剂量诺西钠生（NCT04089566）、鞘内基因治疗（NCT03381729）、其他联合或序贯治疗方案（NCT04488133），这将为SMA的精准个体化治疗提供更加坚实的临床证据。七、强直性肌营养不良1型（DM1） 2025年，国际上针对DM1的致病新机制发掘、新型药物开发取得了新的突破，多个药物临床试验进入了新阶段。疾病机制方面，关于DM1患者线粒体功能障碍和肌细胞代谢缺陷（AMPK信号通路抑制）的研究揭露了致病机制新思路[30,31]。在新药开发方面，名为CUG-PPR1的新型治疗性五肽重复序列蛋白质在DM1小鼠模型中体现靶向mRNA的疗效[32]；VX-670作为一种环肽偶联的寡核苷酸，正在开展Galileo Ⅰ/Ⅱ期临床试验，评估其在DM1成人患者中的安全性、耐受性及疗效[33]；已获得FDA授予的快速通道资格认定的首款AAV基因疗法SAR446268的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT06844214）正在开展，以评估该疗法的安全性、耐受性和初步疗效[34]。 DYNE-101在Ⅰ/Ⅱ期临床试验(ACHIEVE)中, 显示出在肌强直方面有效且持续的改善，公司拟采用CASI-22作为替代终点，另外其已获FDA突破性疗法资格，并计划于2026年上半年提交加速批准申请。AOC 1001 (del-desiran)已进入全球Ⅲ期临床试验 (HARBOR)，关键结果将于2026年第二季度公布，同时开展HARBOR-OLE开放标签延长期以评估长期安全性和耐受性。PGN-EDODM1在Ⅰ期 (FREEDOM) 单剂量试验中实现约53.7%的平均剪接校正且耐受性良好，多剂量Ⅱ期 (FREEDOM2) 试验预计于2026年初公布初步数据。蓬勃发展的DM1基础和临床研究为患者后续的诊疗提供了希望。参考文献 [1] L Plomp, et al. 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2026-01-02

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梁爱斌教授：突破复发耐药瓶颈，深耕双靶CAR-T创新之路丨2025国际细胞与免疫治疗大会

为推动我国细胞治疗与免疫治疗领域的创新发展，深入交流关键科学问题，共享最新临床研究进展，以全球视野促进该领域的协同合作与临床转化，由浙江大学、国际临床血液学学会（IACH）、浙江省免疫学会及浙江省抗癌协会联合主办，浙江大学医学院附属第一医院与良渚实验室联合承办的2025国际细胞与免疫治疗大会（CTI 2025），于2025年11月13-16日在浙江杭州召开。会议期间，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀上海同济大学附属同济医院梁爱斌教授，围绕CD19 CAR-T治疗后复发难治的应对策略、双靶点CAR-T的作用机制与优势人群、以及未来细胞疗法的创新方向等关键问题进行深入探讨，以期为领域发展提供前沿见解与宝贵经验。 Q1 近年来，CAR-T细胞疗法在治疗r/r B-NHL方面取得了显著进展，然而，仍有部分患者在接受CD19 CAR-T治疗后出现疾病复发或耐药。您的研究团队为克服这一困境进行了哪些创新与探索？梁爱斌教授：在临床实践中，应用CD19靶向的CAR-T细胞疗法治疗血液系统恶性肿瘤时，患者之间的治疗反应存在显著异质性。大约30%的患者在接受CD19 CAR-T治疗后能够获得深度缓解，部分患者可实现长期生存，随访数据显示其持续缓解时间可超过两年。然而，仍存在约10%的患者对该疗法基本无应答，肿瘤负荷未能得到有效控制。其余约50%～60%的患者虽可在初始阶段达到部分或完全缓解，但常出现不同部位的肿瘤新发病灶，或在治疗后三个月至半年内出现疾病复发。针对CAR-T治疗后耐药或复发的临床难题，目前已有多种策略正在探索中。在基础研究层面，研究者们致力于从肿瘤微环境调控、肿瘤细胞抗凋亡机制干预以及CAR结构优化等方面寻求突破。临床应对策略则强调精准医学指导下的个体化治疗：首先，需完善治疗前的伴随诊断，识别TP53突变、双表达、三打击等提示预后不良的分子遗传学特征；对于这类高危患者，单一CAR-T疗法效果常不理想，可能需联合地西他滨等表观遗传调控药物、去乙酰化抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂等免疫检查点抑制剂、放疗或BTK抑制剂、XPO1抑制剂等小分子靶向药物，形成“CAR-T Plus”综合治疗模式。对于淋巴母细胞淋巴瘤等高侵袭性亚型患者，或在CAR-T治疗后获得缓解但存在高复发风险者，建议后续衔接自体造血干细胞移植以巩固疗效、降低复发风险。而对于CD19 CAR-T治疗后明确复发的患者，切换靶点，如改用CD20、CD22或CD70、CD37等其他新靶点亦是可行的挽救策略。本团队长期临床实践表明，对于经评估存在高危因素，如高危分子遗传学异常、高肿瘤负荷、多线治疗后、结外侵犯或中枢神经系统受累的患者，相较于单靶点治疗，采用多靶点CAR-T治疗方案有望带来更持久、更深度的缓解。 Q2 Prizlon-cel是同时靶向CD19和CD20的双特异性CAR-T产品。中位随访30个月时，中位PFS和OS均未达到，2年PFS率达62.6%。您认为Prizlon-cel实现持久缓解的关键机制是什么？基于现有数据，您认为哪些患者群体最能从Prizlon-cel治疗中获益？梁爱斌教授：在CAR-T细胞疗法的临床应用中，治疗策略需依据患者个体风险进行分层制定。对于低危患者，采用单靶点CAR-T疗法并联合其他治疗手段，常可使患者获得长期缓解与生存获益。然而，对于存在TP53突变、双打击或三打击等高危细胞遗传学异常、伴有其他不良预后分子遗传学特征，或肿瘤负荷较高的超高危患者，现有证据支持优先采用多靶点CAR-T治疗策略。例如，在淋巴瘤治疗中，Prizlon-cel等CD19/CD20双靶点CAR-T疗法已显示出优于单靶点疗法的临床潜力，其5年长期随访数据也进一步验证了该策略的疗效优势（尚未发表）。目前认为，双靶点CAR-T细胞疗法的作用机制较为复杂，其复杂性主要源于不同的CAR结构设计与靶点组合策略。在研发过程中，业界尝试了多种方案，例如华中科技大学同济医学院附属同济医院周剑峰教授团队采用的CD19与CD22靶点的序贯治疗策略，以及解放军总医院第一医学院中心韩卫东教授团队在Blood上发表的使用串联型CD19/CD20 CAR-T治疗r/r B-NHL患者等。现有临床证据表明，靶向CD19与CD20的串联CAR结构（TanCAR）展现出相对更优的疗效前景。该串联结构的作用机制可能涉及多个层面。首先，此类CAR-T细胞在与肿瘤细胞结合时可能形成更稳定的免疫突触，这有助于更有效地传递杀伤信号并减少能量耗散。其次，双靶点识别可能通过协同作用改变肿瘤微环境的免疫抑制状态，从而增强CAR-T细胞的持久性与抗肿瘤活性。为深入阐明双靶点CAR-T疗法在提高完全缓解率（CR）、延长无进展生存期（PFS）和总缓解率（OR）方面相较于单靶点疗法的优越性机制，本团队相关研究已获得国家自然科学基金重点项目支持，待取得明确结论后，将进一步公布研究成果。值得关注的是，部分特定患者群体即使采用双靶点CAR-T治疗仍可能反应不佳，例如肿瘤细胞高表达PD-1或CTLA-4等免疫检查点分子的患者。这类患者由于T细胞功能受限，自体来源的CAR-T产品体内抗肿瘤活性可能受损。针对这种情况，可考虑采用通用型CAR-T、in vivo CAR-T或CAR-NK疗法等替代策略，以规避上述限制。 Q3 今年，Prizlon-cel首次人体试验的研究成果发表于《Blood》。接下来您团队计划如何推进这一创新疗法的临床开发？又将在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）的细胞疗法领域开展哪些创新探索？梁爱斌教授：基于本团队已有的CD19/CD20双靶点CAR-T临床试验基础，我们开展了一系列深化研究，旨在从临床与科研两个维度实现进一步突破。在双靶点策略的拓展上，我们不仅持续优化CD19/CD20双靶点技术，还同步推进了CD19/CD22、CD19/70等其他双靶点组合的探索。在治疗模式上，我们尝试了CAR-NK与CAR-T细胞的序贯治疗策略，以评估其协同增效潜力。在核心技术层面，我们对拥有自主知识产权的CD19/CD20双靶点序列进行了多重优化，例如引入“装甲化（Armoring）”等基因工程修饰结构、促进CAR-T细胞与肿瘤细胞接触时形成更快速、更规则的免疫突触等。此外，我们正将双靶点理念应用于通用型（Universal）及体内（in vivo）制备的CAR-T产品开发中。目前在初步临床观察中，通用型双靶点CAR-T经过平台技术改良后，已显示出与自体CAR-T相媲美的体内扩增能力与细胞丰度。在已完成的十余例患者治疗中，该方案取得了较高的CR率。综上所述，双靶点CAR-T疗法已展现出良好的前景，但未来的探索空间依然广阔，包括持续优化靶点组合、结构设计以及开发更先进的治疗模式，这将为克服当前细胞治疗的耐药与复发难题提供更多可能性。专家简介梁爱斌教授同济大学附属同济医院同济大学附属同济医院主任医师博士生导师，二级教授同济大学血液病研究所所长同济大学血液肿瘤临床研究中心主任中国医师协会血液科医师分会第六届委员会副会长中国抗癌协会整合血液肿瘤委员会副主任委员中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会副主任委员中国病理生理学会实验血液专业委员会副主任委员中华医学会血液学分会全国委员中国医师协会血液学分会全国常委上海市医学会血液学分会主任委员上海市抗癌协会血液学分会副主任委员上海市免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员上海市医学科技一等奖医学高层次人才-国家杰出医师 2024年度十大医学贡献专家国家重大研发项目首席科学家国家级有突出贡献中青年专家，享受国务院特殊津贴。“百千万人才工程”国家级人选；圣安东尼-EBMT青年领袖；第四届“国之名医，优秀风范”称号；“仁心医者·上海市仁心医师奖”；全国卫生系统先进工作者、卫生部劳动模范；科学中国人（2018）年度人物；上海市领军人才；国家卫健委脑卒中防治工程模范院长，医院学会管理金奖。上海市第12届医务系统中青年最高荣誉奖“银蛇奖”二等奖、上海市卫生系统优秀工作者及入选“启明星追踪”计划、教育部“新世纪优秀人才”计划、上海市卫生系统优秀工作者、上海市“科技启明星”、上海市“曙光学者”、巾帼文明岗、上海市“劳模创新工作室”称号等多项荣誉。主持国家级、省部级科研课题30余项，获5项科技成果奖，发表论文300余篇，其中SCI论文150余篇。主编血液学著作10余部，牵头撰写指南和专家共识20余部，牵头开展CAR-T多项临床试验。（来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

2025-12-13

·Cellapp研究所

细胞治疗：2026年5月1日新政策解读

2026年5月1日，中国将正式实施《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》（国务院令第818号）。这部被业内称为"生物医学基本法"的新规，将彻底改变细胞治疗、基因编辑等前沿医学技术的研发与应用生态，标志着中国细胞治疗产业正式从"野蛮生长"迈向"规范发展"的新纪元。该条例不仅为合规机构提供了明确的政策红利，也为患者带来更安全、更可及的治疗选择，同时为投资者指明了行业洗牌后的发展方向。一、政策核心内容：规范与创新并重《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》是国家层面首部专门针对细胞治疗、基因编辑等前沿生物医学技术的行政法规，共7章58条。这部法规的核心在于构建"研究-转化-应用"的全链条监管体系，既保障医疗安全，又促进医学创新。其最大亮点是"筑高墙、开快车"的监管理念——一方面设立刚性门槛，另一方面为合规机构开辟快速通道，实现安全与效率的平衡。在监管主体方面，条例明确规定了开展生物医学新技术临床研究的机构必须是三级甲等医院，且需具备符合要求的临床研究学术委员会和伦理委员会。这意味着细胞治疗等前沿技术的研究和应用将集中在具备足够医疗资源和专业能力的高水平医疗机构。同时，项目负责人需具备执业医师资格和高级职称，确保研究的专业性和安全性。在临床研究阶段，条例要求必须完成实验室研究、动物实验等非临床研究，经证明安全有效并通过学术审查、伦理审查后，方可开展临床研究。研究机构需在通过审查后5个工作日内向国务院卫生健康部门备案。最关键的是，条例明确规定临床研究阶段不得向受试者收取任何费用，同时鼓励临床研究机构购买商业保险为受试者提供保障，这将有效防范经济利益驱动下的伦理风险，确保研究纯属科学探索而非商业行为。在转化应用环节，条例设置了明确路径：临床研究证明安全、有效且符合伦理的生物医学新技术，经国务院卫生健康部门批准，可以转化应用于临床。审批流程将显著提速，特别是针对严重危及生命且无有效治疗手段的疾病及公共卫生急需技术，将开通"优先审查"通道，明确国家卫健委受理后20个工作日内必须完成审批。这将大幅缩短转化周期，参考2024年中美同步获批的干细胞抗排异药，中国定价仅为美国的1/70，未来更多平民救命药将加速落地。针对不同风险等级的技术，条例实施分级分类监管。高风险技术（如涉及基因编辑的细胞治疗）由国家卫健委直管，中低风险技术则下放至省级部门备案，避免"一刀切"。这种风险分级监管机制，既确保了高风险技术的安全可控，又为中低风险技术的创新提供了灵活空间。二、多维度影响分析：行业洗牌与患者受益行业影响：加速洗牌，优胜劣汰新条例实施后，细胞治疗行业将迎来一次深刻洗牌。根据行业分析，预计2026年将淘汰约30%的不合规机构，行业集中度将大幅提升。这一趋势已在2024-2025年间初现端倪，如杭州有一家公司倒闭，上海也有一家公司退出市场。从国际视角看，跨国药企已开始调整战略。2025年10月，比利时制药公司Galapagos宣布关停细胞疗法业务板块，导致全球约365名员工失业。同样，诺和诺德全面终止细胞治疗领域的研发工作，武田制药退出细胞疗法领域。这些企业退出的主要原因是研发成本与回报失衡、商业化难题以及战略聚焦的需要。与此同时，部分企业如吉利德、BMS、艾伯维和阿斯利康则加大了对体内CAR-T疗法的投入，这表明行业正在经历技术路线的分化与重组。国内企业则呈现出不同的发展态势。一方面，头部企业如奥克生物等凭借合规资质和研发实力，有望在政策红利下加速发展；另一方面，通过CDMO（合同定制研发生产）模式实现生产外包，可有效降低成本。目前，物料国产替代率已达90%以上，核心物料包括生产慢病毒用的传染试剂、培养基、反应器袋子及下游纯化用的亲和填料等。国内企业通过这种模式，有望将CAR-T等细胞治疗产品的成本从原来的30-50万美元降至10万以下，大幅提升市场竞争力。从市场规模看，中国细胞治疗行业呈现高速增长态势。市场规模从2019年的约15亿元增长至2023年的近55亿元，年复合增长率显著。预计到2030年，中国市场规模有望突破千亿美元，成为全球细胞治疗产业的重要力量。这种增长主要得益于CAR-T产品在多发性骨髓瘤等血液肿瘤领域展现出的突出疗效，以及国内多款产品相继获批上市。科研机构：规范发展，质量优先新条例对科研机构的影响主要体现在临床试验的规范性和质量要求上。根据伦理委员会审查数据，IIT（研究者发起的临床试验）研究初始审查通过率仅为14.89%，而IND（新药临床试验申请）研究通过率为74.07%，两者差异显著，这表明政策实施后，科研机构需更加注重研究方案的科学性和合规性。三甲医院作为细胞治疗研究的主力军，正积极布局细胞治疗专科门诊。2025年11月起，北京、上海、广州等多地三甲医院增设了细胞治疗专科门诊，为患者提供一站式咨询、评估和治疗服务。上海某三甲医院的细胞治疗门诊开诊首周，就接待了30多位患者，大多是肿瘤、自身免疫性疾病患者。科研机构还需关注伦理审查的强化。新条例将伦理审查从医疗机构内部监督提升至行政监管高度，要求国务院卫生健康部门对已备案的临床研究进行评估，发现风险及时纠正直至叫停。同时，条例明确了伦理审查责任，对违规审查的机构和人员采取严厉处罚，包括罚款、吊销执业证书等，这将促使科研机构更加重视伦理审查工作。患者影响：费用降低，选择增多新条例对患者最直接的影响是治疗费用的降低和可及性的提升。在政策推动下，国内首款干细胞治疗药物"艾米迈托赛注射液"定价仅为1.98万人民币，不到美国同类药物的1/70。同时，医保和商保也在积极支持细胞治疗产品的覆盖。在医保方面，2025年10月国家医保局发布的新版医保目录明确将3种干细胞治疗相关制剂纳入报销范围，涉及类风湿关节炎、肝硬化等疾病。按规定能报销50%-70%，大幅减轻患者负担北京的张女士患类风湿关节炎多年，之前因3万多元的治疗费用犹豫，医保落地后自己只需承担9000多元，治疗后关节炎症明显缓解。在商保方面，北京普惠健康保已将我国获批的干细胞药品——艾米迈托赛注射液纳入特药目录，参保人员在指定医疗机构接受该药品治疗后，可享受最高65%的赔付比例。上海"沪惠保"将CAR-T药物纳入保障后，三年间已为80余名患者报销超4000万元，广州穗新保则实现了医保与商保同步结算，简化了报销流程。在适应症方面，细胞治疗的应用范围正在不断拓展。目前，干细胞治疗已显示出在溃疡性结肠炎（近期效率高达87.5%）、糖尿病、肾病、膝骨关节炎等疾病中的治疗潜力。CAR-T细胞治疗则在血液肿瘤领域取得突破性进展，如在复发难治性B细胞白血病、淋巴瘤或骨髓瘤患者中均取得了明显优于现有治疗的临床疗效。三、未来展望：全链条升级与全民可及技术突破：从血液肿瘤到实体肿瘤未来五年，细胞治疗技术将聚焦突破实体瘤治疗等临床难题。TCR-T、CAR-NK等创新技术路径将成为研发热点推动细胞治疗从"最后选择"向"早期治疗"转变。例如，德国埃尔朗根-纽伦堡大学Georg Schett教授团队在2021年和2022年连续报道了5例难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者接受CD19 CAR-T治疗的临床试验结果，数据显示患者体内的B细胞在两天内迅速耗竭，均实现了无药物临床缓解。在技术路线方面，体内CAR-T疗法将成为全球药企布局的焦点。相比传统体外制备CAR-T疗法，体内CAR-T疗法单剂成本有望从百万元级降至10万元以下，大幅提高治疗的可及性。2025年7月，华中科技大学同济医学院附属同济医院的周剑峰教授团队宣布，通过全人源针对BCMA靶点的CAR-T疗法，在治疗复发、难治性多发性骨髓瘤方面取得了显著的临床成功，18例患者的整体缓解率高达100%，其中72.2%的患者达到完全缓解。支付体系：多层次保障，按疗效付费新条例实施后，细胞治疗的支付体系将更加完善。国家医保局通过"临床价值+社会效益"评估体系，计划两年内将80%的创新药纳入医保支付范围，为细胞治疗产品提供了明确的医保覆盖路径。同时，支付改革的弹性空间——特例单议与除外支付为医疗创新提供了缓冲带。在商保方面，创新支付模式将成为主要突破方向。复星凯特等企业已与商业健康保险合作，构建多层次支付体系。以"沪惠保"为例，该险种连续多年将CAR-T疗法纳入特药保障目录，参保患者最高可获50万元药品费用报销。这种"基本医保+商保"的多层次保障模式，将有效降低患者的经济负担。更值得关注的是，"按疗效付费"等创新支付模式正在探索中。例如，2025年医保谈判中首次设立了"商保创新药目录价格协商"，五款曾经百万元级别的CAR-T疗法药物参与协商，患者自费负担有望降到4万元左右。这种按疗效付费的模式，将使患者能够更放心地接受细胞治疗，同时也为医疗机构提供了激励。产业链升级：从实验室到临床的全链条规范 "十五五"规划将生物制造与量子科技、6G等并列为未来产业核心增长点，从顶层设计上抬高了干细胞产业的战略位势。这意味着细胞全产业链——从培养基与关键原料、一次性反应器、自动化封闭制备系统，到在线质控技术、冷链物流与样本库建设——将获得更系统的政策扶持、资金倾斜与集群化布局，推动产业从"单点突破"迈向"全链升级" 。在工程化能力方面，企业必须在3D/悬浮放大技术、关键质量属性（CQA）表征、过程分析技术（PAT）、数据可追溯系统与AI质控体系等领域构建硬实力。例如，药明巨诺已开始从国产供应商采购关键原材料，并计划进一步提升国产供应商的供货比例，以降低生产成本。在科研转化方面，国家药监局已为细胞治疗产品开辟审评"高速通道"，将审评沟通周期从现行60-75天大幅压缩至30天。同时，《先进治疗药品沟通交流中I类会议申请及管理工作细则（征求意见稿）》的出台，也为基因治疗、细胞治疗等前沿疗法提供了更明确的审评指引。四、通俗解读：细胞治疗与基因编辑细胞治疗：身体里的"修复工具" 细胞治疗是指通过生物工程方法收集和（或）经过体外扩增、特殊培养等处理后，使源于患者自体或异体的某些特定细胞具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞、促进组织器官修复再生和机体康复等治疗功效，从而达到治疗或缓解疾病目的的一种治疗方法。简单来说，细胞治疗就像为身体配备了一支"特种部队"，这些细胞能够精准识别并消灭疾病。例如，CAR-T细胞治疗是一种嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，相当于给T细胞装上"GPS导航"，使其能够精准找到癌细胞并发动攻击。这种疗法已在治疗复发难治性B细胞白血病、淋巴瘤等疾病中取得了显著成效，部分患者甚至实现了完全治愈。基因编辑：DNA拼图的精准修改基因编辑是指在活体基因组中，通过基因编辑工具（一般是核酸酶），进行特定基因序列的剪切删除、插入或者单个碱基的突变等。简单来说，基因编辑就像用"分子剪刀"修改DNA上的拼图，纠正其中的错误，从而治疗疾病。目前，基因编辑技术主要应用于严重遗传性疾病和肿瘤治疗领域。例如，2023年，德国团队报道了一例应用CD19 CAR-T疗法成功治疗的抗合成酶抗体（ASS）综合征患者，该患者曾经接受过多种免疫抑制剂和生物制剂治疗均以失败告终，经过CAR-T治疗后身体状况显著改善，肺部、关节以及肌肉的炎症几乎完全消失。风险分级：不同技术不同监管新条例对生物医学新技术实施分级分类监管，主要基于以下因素：细胞自身特性、技术成熟程度、是否经过基因修饰、细胞来源自体/异体等。这种分级监管如同对待不同风险的活动——高风险技术（如基因编辑）如同登雪山，需配备专业装备和严格审查；中风险技术如同攀岩，需一定防护措施；低风险技术如同游泳，只需基本安全措施。例如，体细胞基因治疗涉及遗传物质的编辑修饰，风险等级较高，需由国家卫健委审批；而常规体细胞治疗（如自体间充质干细胞治疗）风险相对较低，可由省级部门备案管理。这种分级监管既确保了高风险技术的安全可控，又为中低风险技术的创新提供了灵活空间。五、实用信息：不同受众的政策要点从业者：合规是底线，质量是生命对于医疗机构和研究人员而言，新条例明确了以下关键要求：1.机构资质：必须是三级甲等医院，且需具备符合要求的临床研究学术委员会和伦理委员会。 2.人员要求：项目负责人需具备执业医师资格和高级职称，其他参与人员也需具备相应资格。 3.研究流程：临床研究前需完成实验室研究、动物实验等非临床研究，经证明安全有效并通过学术审查、伦理审查后，方可开展临床研究。 4.禁止收费：临床研究阶段不得向受试者收取任何费用，确保研究的纯科学性和受试者权益。 5.转化路径：临床研究证明安全、有效且符合伦理的生物医学新技术，经国务院卫生健康部门批准，可以转化应用于临床。对于想开展细胞治疗临床研究的机构，建议提前组建专业的学术委员会和伦理委员会，确保具备足够的科研能力和医疗资源，同时关注国家卫健委发布的《细胞治疗临床应用管理规范》等配套文件。#### 投资者：聚焦头部企业，关注技术路线对于投资者而言，新条例带来的行业洗牌将创造新的投资机会： 1.行业规模：中国细胞治疗行业呈现高速增长态势，市场规模从2019年的约15亿元增长至2023年的近55亿元，年复合增长率显著。预计到2030年，中国市场规模有望突破百亿美元，成为全球细胞治疗产业的重要力量。这种增长主要得益于CAR-T产品在多发性骨髓瘤等血液肿瘤领域展现出的突出疗效，以及国内多款产品相继获批上市。 2.投资热点：国产创新药企（如奥克生物）和生物制造设备领域（如自动化生产）是投资热点。物料国产替代率已达90%以上，核心物料包括生产慢病毒用的传染试剂、培养基、反应器袋子及下游纯化用的亲和填料等。 3.技术路线：体内CAR-T疗法将成为全球药企布局的焦点，单剂成本有望从百万元级降至10万元以下，大幅提高治疗的可及性。 4.政策红利：国家药监局已为细胞治疗产品开辟审评"高速通道"，将审评沟通周期从现行60-75天大幅压缩至30天。 5.风险提示：行业当前处于淘汰赛阶段，2024年杭州有一家公司倒闭，2023年上海有一家公司也倒闭，能否跨过2027年是关键。对于投资者，建议重点关注具备三甲医院合作背景、拥有自主知识产权、采用体内CAR-T等创新技术路线的企业，同时关注物料国产化替代率高的产业链企业。#### 患者：了解适应症，选择合规机构对于患者而言，新条例提供了更安全、更可及的治疗选择： 1.适应症范围：细胞治疗目前主要应用于以下疾病： -溃疡性结肠炎：近期有效率高达87.5% -类风湿关节炎：医保覆盖，报销比例50%-70% -肝硬化：医保覆盖，报销比例50%-70% -复发难治性多发性骨髓瘤：完全缓解率高达72.2% -系统性红斑狼疮：5例患者均实现无药物临床缓解 2.费用情况： -干细胞治疗：医保覆盖，自费比例30%-50% -CAR-T治疗：商保覆盖，自费负担有望降至4万元左右 -基因编辑治疗：目前尚未纳入医保，但部分商保已开始探索覆盖 3.选择机构：优先选择具备三甲医院资质、拥有专业细胞制备能力和伦理审查体系的医疗机构。目前全国已有50多家三甲医院具备细胞治疗资质。 4.治疗流程：在三甲医院的细胞治疗专科门诊进行咨询、评估和治疗，全程有医生指导和监测。 5.权益保障：临床研究阶段不得向受试者收费，同时鼓励临床研究机构购买商业保险为受试者提供保障。对于患者，建议在选择细胞治疗前，充分了解自身病情是否符合适应症要求，选择具备资质的三甲医院，并关注医保和商保的覆盖情况，以减轻经济负担。六、结语：政策东风已至，细胞未来已来《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》的实施，是中国细胞治疗产业发展的里程碑。它既为合规机构提供了明确的政策红利，也为患者带来更安全、更可及的治疗选择，同时为投资者指明了行业洗牌后的发展方向。在政策红利下，中国细胞治疗产业正迎来历史性转折点。科研投入加大、技术转化加速、行业标准统一，这些变化将共同推动产业高质量发展。同时，真实世界证据（RWE）的应用范围持续扩容，特别是在海南、广东等先行先试区域积累的经验，正逐步推广至全国，为患者带来更多治疗选择。未来，随着生物制造全链条技术升级，细胞治疗将从"高端资源"走向"全民可及"。"十五五"规划将人均预期寿命从79岁提升至约80岁，核心路径聚焦"少得病、少得重病、及早康复"，这与干细胞在免疫调节、组织修复、功能重建上的天然优势高度契合，为临床研究指明了清晰方向。政策的东风已至，细胞的未来已来。在国家立法的引领下，细胞行业将告别"野蛮生长"，经历一场深刻的行业净化，步入"规范发展"的新纪元。我们坚信，唯有合规者才能生存，唯有专业者才能发展，唯有创新者才能领先！

100 项与 CD19 CAR-T (Tongji Hospital Tongji Medical College of HUST) 相关的药物交易

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