Enlicitide chloride

从司美格鲁肽掀起的"减肥药风暴"到MK-0616的三环肽突破，多肽药物正在重新定义生物医药的边界。当一个60多个氨基酸的分子可以同时靶向4个靶点，当AI算法能够精准预测成环策略的可行性......这不仅仅是技术的进步，更是一场关于未来药物设计的变局。维亚生物作为这场变局的见证者和推动者，提供从多肽筛选到PCC的一体化研发服务。在最新推出的维亚医药观系列之《深度对话丨多肽设计与AI的创新路径探析》直播中，我们剖析了多个突破性案例背后的技术密码，并结合自身成功实践，为业界同仁提供独家的创新视角。错过本期直播的朋友，可以点击下方「视频号」观看精彩回放。长效化、多靶点设计的新趋势多肽药物正朝着长效化和多靶点方向发展，这一趋势在最新的研发中表现得尤为明显。虽然司美格鲁肽取得了巨大成功，但研究人员也发现了一个问题——在减肥过程中肌肉流失比例约40%，高于正常节食锻炼的25%。这种非脂肪组织的流失对老年人影响更大，因为肌肉一旦流失很难补回来。为了解决这个问题，研发人员投入大量精力探索Amylin和Calcitonin靶点。由于这些靶点都具有α螺旋结构，为连用设计提供了可能。通过将GLP-1和Amylin多肽通过连接子（Linker）相连，再连接半衰期延长基团，可形成约60个氨基酸的双重激动剂。更进一步，2024年Pep2Tango公司发表专利，将两边都做成双重激动剂再连接，实现了同时靶向4个靶点的多重激动剂设计。稳定性大作战多肽药物最大的挑战在于稳定性问题——由于分子量较小，容易被肾脏代谢清除，同时稳定性差，容易被体内各种酶分解。天然的GLP-1半衰期只有几分钟，根本无法直接成药。突破来自于巧妙的化学修饰策略。利拉鲁肽的研发人员在原肽基础上增加了一个含C16脂肪链的侧链，这个侧链可以与血清中的白蛋白进行可逆结合。通过与大分子白蛋白结合，大大延长了半衰期，实现了每日给药一次的目标。司美格鲁肽在此基础上进一步优化，不仅保留了这种策略，还增加了一些标签序列的改进，提高了稳定性和亲和力。为了解决这些根本性的稳定性问题，业界开发了多种创新的解决方案。比如，非天然氨基酸的应用。维亚生物小分子团队拥有可选择的氨基酸资源，同时计算团队建立了非天然氨基酸库，主要由两部分组成：一部分是基于天然氨基酸衍生的结构，占据类似的化学空间但具有更强的化学多样性；另一部分则是从FDA批准药物中提取的非天然氨基酸结构，大概有100多个。这些非天然氨基酸经过完全的参数化处理，在日常设计中可以像天然氨基酸一样使用，甚至在分子动力学模拟中也有完整的力场参数支持，可以直接进行分子动力学采样和亲和力评估。此外，维亚还拥有960个片段化合物库，不仅用于晶体浸泡实验，还可以作为寻找生物电子等排体的重要资源。针对主链，计算团队也有一系列改造的方法，包括氮甲基化和对天然肽键的杂环引入等。“AI+”环肽合成策略在解决稳定性问题的众多策略中，环肽技术展现出了独特的优势。相比线性肽，环肽不仅稳定性更好，亲和力也更强，透膜性也更佳。维亚生物在环肽合成方面积累了丰富经验，已合成超过3000条多肽，其中环肽占80%以上。维亚生物具备多种成环化学策略，其中二硫键成环是最常见的方式。基于巯基的反应包括二硫键、巯醚键、变巯醚键、杂环的SNAr反应、甲巯咪唑反应，以及双键的迈克尔加成反应。此外，酰胺键成环（包括首尾相连和侧链成环）、Click化学反应、烯烃复分解反应等也被广泛应用。双环肽的合成更具挑战性，不同环化类型的组合形成复杂的双环结构。在合成过程中，即使是简单的二硫键环肽，也可能出现氨基酸消旋等技术问题，需要采用特殊的偶联方式来抑制消旋，确保产品质量。更重要的是，维亚计算与实验实现了很好的联动。以二硫键成环为例，计算团队会在氨基酸上进行半胱氨酸突变，并进行分子动力学采样，观察这两个突变位点在构象空间中的距离和角度关系以及主要分布。有了这些信息，就可以与已有的成环方式进行匹配，找到最适合的成环策略。这种方法同样适用于其他类型的成环反应，只需要将突变的氨基酸换成丙氨酸或带有特定侧链的氨基酸即可。对于更复杂的情况，比如从头设计环肽时，可以使用Rosetta-KIC（Kinetic Loop Modeling）等经典方法来找出缺失的氨基酸。找到候选序列后，还需要进行进一步的结构优化，包括在非结合的溶液环境中进行采样，计算应变能（Strain Energy）来评估成环的难易程度。维亚计算团队会比较未结合状态与复合物结构的构象相似性，确保最终的环肽尽可能接近生物活性构象。这种对构象差异的关注，能够最大程度地降低熵惩罚，从而提高多肽的亲和力和其他关键性质。MK-0616设计精髓——结构驱动的药化设计MK-0616作为靶向PCSK9的口服多肽药物，走在了多肽药物设计的前沿。PCSK9对于维亚来说是一个很熟悉的靶点，我们深度参与过PCSK9小分子的药物研发，目前该项目已经进入到三期阶段。MK-0616最初是从mRNA筛选中得到的单环环肽，后来研发人员将其改造成三环肽，亲和力有了显著提高。从合成化学角度来看，这个分子的合成难度极高，该全合成工作于2025年发表在JACS上。从复合物结构来看，加入第三个环后的晶体结构与只有两个环时的结构几乎完全重叠，叠合得非常好。这展现了结构生物学与药物化学的完美融合。而维亚生物自成立起就深耕布局这一领域，帮助全球数千家客户攻克结构生物学世界级难题。截至2024年12月31日，公司已向全球客户交付超过82,000+例蛋白结构，研究的药物靶标数量累计突破2,000个，稳居全球蛋白结构解析的制高点前列。维亚生物的多肽探索路径筛选技术的多样化发展随着多肽药物研发的不断发展，研发手段也在不断进步。从实验上来看，传统的方法有噬菌体展示肽库，这个维亚就有。另外，mRNA展示技术因为可以包含天然和非天然氨基酸，在环肽库筛选中应用越来越广泛。还有一个比较有特色的是DEL环肽库。维亚生物建立了多代DEL环肽库：第一代由三个building blocks和Click化学关环反应组成，环肽长度在4-17个氨基酸范围内；升级版的DEL环肽库包含四个building blocks和多种关环反应，单环分子库达到5000亿个化合物，双环分子库也有500多亿个化合物。在设计这些化合物库时，团队特别注重关环反应的产率选择，以确保DNA筛选的成功率。另外，计算与DEL的联动，还包括从前期building blocks的选取（这本身就体现了与靶点相关的依赖性）到后期进一步苗头化合物的富集分析，都需要高精度的计算支持，从而为后续的化合物改造和设计提供了坚实的基础。从头设计的AI新思路除了筛选以外，维亚计算团队还拥有一整套从头设计的方法，主要分为三类：基于蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）的设计、以抗体为起点的设计，以及完全基于AI的从头生成。环肽作为PPI干扰剂具有独特优势，以临床三期的JNJ-2113为例，我们通过复合物结构建模发现，其结合的多肽片段与原IL-23 P19蛋白在相同位置具有显著相似性，特别是保守的色氨酸（Tryptophan）结构占据了相似的位置。有趣的是，这个多肽最初也是通过噬菌体展示筛选得到的，呈现出一种殊途同归的效果。类似的是，以抗体为起点的设计，也涉及到了PPI，本身具有很强的改造空间。我们可以将单抗切割为VHH，VHH可以进一步减小做成环肽。还有一种完全的从头生成方式。这种方法只需要靶蛋白的结构信息，做全新的多肽设计。这些方法可以非常灵活地使用，而且后期还可以与药物化学团队深度合作，在药化层面进行进一步的优化。多肽研发的无限可能从传统的线性肽到复杂的多环结构，从单一靶点到多靶点协同，从实验室筛选到AI驱动的从头设计，每一个突破都在推动着这个领域向前发展。这场由技术驱动的浪潮才刚刚开始，而维亚生物将继续站在这场浪潮的前沿，与全球合作伙伴一道，探索多肽药物的无限可能。维亚生物（01873. HK）成立于2008年，向全球创新药研发企业提供从早期基于结构的药物研发到商业化药物生产的一站式综合服务。凭借在基于结构的药物研发（SBDD）技术领域的领先优势，我们向全球合作伙伴提供新药研究阶段的CRO服务，搭建了X射线蛋白晶体技术、冷冻电镜技术（Cryo-EM）、DNA编码化合物库技术（DEL）、亲和力质谱筛选技术（ASMS）、表面等离子共振技术（SPR）、氢氘交换质谱技术（HDX-MS）、AIDD/CADD等多个先进技术平台，并有资深药物化学家与药物发现生物专家领军的团队提供药物设计、药物化学（H2L，LO）、化合物合成、化学分析及纯化、公斤级放大及多肽合成及相应的生物活性测试服务。通过子公司朗华制药，我们提供从临床前开发到商业化生产的一站式CMC/CDMO解决方案。同时，我们专注于发现、投资高潜力生物医药初创公司，以独创的技术服务换取股权（EFS）的商业模式，解决未满足的临床需求。