Enlicitide chloride

（本报告：AI信息收集95% + 人类判断决策5%） 根据市场中，过去仿制药企业转型创新药，筛选出15家生物医药上市公司，同时由于这种公司对市场的强β刺激，所以部分公司在过去的一年半时间里表现异常的好！所以我们需要考虑公司的管线竞争力、所处的阶段，公司股价所处的位置以及市值大小等等，来筛选出最适合参与定增的上市公司。 从涨幅依次分为两个梯队： 中高涨幅：昂立康/广生堂/前沿生物/华人健康 /苑东生物/泰恩康 中低涨幅：汇宇制药/悦康药业/立方制药/润都股份/奥赛康/科兴制药/京新药业 我们由低到高开始分析，如果没有分析，那么大概率上市公司就是没有独立的创新药管线，要么就是不差钱，不需要定增！ ①、科兴制药-评级：☆☆☆ 总市值：42亿元、研发投入2.51亿元，占营收比例16.39% 科兴制药严格剔除生物类似药、改良型新药，共5个，全部为公司自主研发、拥有全球知识产权的1类新药，采 用中美双报策略！ 5个1类新药同步推进（1个III期、1个II期、3个I期），2026-2028年将进⼊临床费用⾼峰期，公司账⾯货币资金约8亿元，仅能覆盖3年左右研发投⼊，叠加港股IPO募资仍可能存在缺⼝，定增需求持续存在！ 重点分析最重要的三个创新药品种GB10、GB18和GB19 一、GB10（VEGF/Ang2双抗，nAMD） 眼科长效双抗第二梯队领跑者 1. 市场与临床痛点  全球nAMD患者超2000万，中国超400万，2024年全球眼底抗VEGF市场156亿美元，中国50 亿元  2、核心痛点：现有药物需每⽉/每2个⽉注射⼀次，患者依从性极差（仅30%患者坚持规范治疗） 3.科兴竞争优劣势 全球最⾼浓度眼科双抗制剂（140mg/mL），注射体积仅为罗氏Faricimab的1/3，患者舒适度⼤幅提升。临床前数据：VEGF阻断效力为对照药7.5倍，Ang2阻断效力为94倍，猴CNV模型药效与罗氏相当。兔眼玻璃体内半衰期59.4⼩时，⽀持每4个⽉给药⼀次，与全球⾦标准持平  劣势：进度落后于罗氏（已上市）和荣昌（III期），预计2030年后才能上市 ，眼科市场渠道壁垒⾼，需建⽴专业的眼科销售团队。 • 全球已形成"罗氏⼀家独⼤，国内多家追赶"的格局 科兴凭借超⾼浓度制剂的差异化优势，有望在上市后抢占10%-15%的国内市场份额，未来竞争焦点：给药间隔进⼀步延⻓（⾄每6个⽉）、多适应症拓展 ⼆、GB18（GDF15纳⽶抗体，肿瘤恶病质）： 1. 市场与临床痛点  全球肿瘤恶病质患者超2000万，中国超500万，恶性肿瘤患者发病率40%-70% ⽬前全球⽆任何获批的靶向治疗药物，仅能通过营养⽀持缓解，临床需求极度迫切  2.市场空间：预计⾸款药物上市后，全球市场规模将突破100亿美元 3. 科兴竞争优劣势 ✅核心优势：  • 分⼦类型 国内唯⼀进⼊临床的GDF15靶点肿瘤恶病质药物，全球第三  •采用纳⽶抗体-Fc融合结构，稳定性显著优于全⼈源单抗，表达量达10g/L，⽣产成本更低  • 临床前数据：在三种肿瘤模型中完全逆转体重下降，肌⾁和脂肪恢复效果优于辉瑞同靶点药物 已完成中美双报，同步开展国际临床，具备全球商业化和BD潜力  ❌劣势：  √、进度落后于辉瑞和CatalYm约2年，若辉瑞2028年获批，将抢占先发优势 靶点验证仍需临床数据⽀持，存在II/III期失败⻛险 4. 竞争格局总结：  全球仅4家企业进⼊临床，⽆获批药物，竞争格局极佳 科兴作为国内唯⼀、全球第三的玩家，若临床成功，将成为国内⾸款肿瘤恶病质靶向药物  未来竞争焦点：临床数据优劣、适应症拓展（心衰、代谢疾病） 三、GB19（BDCA2单抗，红斑狼疮）：  1. 市场与临床痛点  全球SLE患者超500万，中国超100万，2025年全球SLE药物市场65亿美元，中国34亿美元 现有药物以激素和B细胞靶向药物为主，疗效有限且副作用⼤，约50%患者治疗效果不佳 BDCA2靶点通过抑制I型⼲扰素通路发挥作用，与现有药物机制互补，是SLE领域最具潜力的新靶 点之⼀！ 2. 科兴竞争优劣势  ✅核心优势： √、国内唯⼀、全球第⼆进⼊临床的BDCA2单抗，全球同靶点仅4家在研，⽆获批药物  √、 单次给药靶点抑制时间超90天，给药频次（每4周1次）显著优于渤健（每2周1次），患者依 从性更⾼ ， √、临床前数据：体外活性更⾼、免疫原性更低、安全性更好，具备同类最佳潜力。 √、 2026 年3⽉同时获NMPA和FDA临床批准，中美双报同步推进 ❌劣势：   进度落后于渤健约3年，渤健预计2029年获批 。 3. 竞争格局总结  • 全球竞争极度稀缺，仅渤健和科兴进⼊临床，是三个品种中竞争格局最好的   • 科兴凭借更⻓的给药间隔和更优的安全性，有望在上市后与渤健分庭抗礼 未来竞争焦点：III期临床数据、适应症拓展（硬⽪病、⼲燥综合征等） ②、京新药业—定增参与评级：☆ 总市值：116亿元、研发投入4.52亿元，占营收比例11.1% 严格按照"已启动并正在正常推进临床、有实质性⼊组/数据产出"的标准筛选，京新药业⽬前确实只剩下JX2201（口服Lp(a)抑制剂）这⼀个真正在跑 的1.1类新药。 为什么只剩下Lp(a)⼀个： 京新药业2025年研发费用约4.5亿元，扣除地达西尼商业化和仿制药研发后，能投⼊到1类新药的资金不⾜2亿元 公司明确提出"聚焦核心管线"战略，砍掉了所有⾮核心、进度慢、竞争格局差的项⽬ JX2201 是⽬前唯⼀有明确BD价值、能带来⼤额现⾦流的品种，⾃然成为唯⼀重点！ 公司最主要的核心产品“地达西尼”销售数据，2025年全年1.95亿元，2026年⼀季度0.55亿元，同⽐增长12%，环比增长8%，覆盖 3000 多家医院，其中三级医院900多家。 国内失眠药物市场规模约270亿元，地达西尼属于第三代GABA-A受体部分激动剂，与第四代⻝欲素受体拮抗剂形成差异化竞争： ✅核心优势： • 唯⼀不依赖CYP450代谢的失眠创新药，药物相互作用⻛险为0，是⽼年患者、⾼⾎压/糖尿病合并失眠患者的⾸选 • 医保价格优势明显（19.8元/片），仅为进⼝⻝欲素受体拮抗剂的1/3  • 已完成全国渠道铺设，商业化团队超过500⼈ ❌核心劣势：  • 对睡眠结构的改善不如⻝欲素受体拮抗剂，次⽇残留效应略明显 • 失眠药物属于医保严控品类，未来降价压力较⼤  增长天花板：预计峰值销售额8-10亿元，2028年前后达到，是公司稳定的现⾦⽜业务。 √、JX2201（口服Lp(a)抑制剂） 全球共7家企业的口服Lp(a)抑制剂进⼊临床阶段，其中中国有3家（恒瑞、京新、信⽴泰），恒瑞和京新并列国内第⼀梯队，均处于II期 临床。 ✅优势：  • 公司全部创新药研发资源倾斜，疗效和安全性已得到验证 •公司战略⾼度聚焦，所有创新药资源全部倾斜给JX2201  • 地达西尼提供稳定现⾦流，研发资金有保障  ❌劣势：  进度略落后于恒瑞约3-6个⽉ 商业化能力远弱于恒瑞 海外BD进展缓慢，尚未达成实质性交易 √、 全球地位：全球第三、国内并列第⼀的口服Lp(a)抑制剂，仅次于礼来和恒瑞！ √. 国内竞争格局：形成"恒瑞+京新双雄领跑，信⽴泰追赶"的格局，未来3-5年国内市场将主要由这 三家⽠分  √. 先发优势：⽐信⽴泰快⾄少18个⽉，⽐阿斯利康、诺华、辉瑞等MNC的中国进度快⾄少3年以上 √. 最⼤⻛险：恒瑞HRS-5346的II期数据优于京新，或者恒瑞率先获批上市，抢占先发优！（凡是有恒瑞的地方，就会寸草不生，尤其是在国内市场！） ③、奥赛康-评级：☆☆ 总市值：135亿元、研发投入4.28亿元，占营收比例13.31% 截⾄2026年5⽉30⽇，奥赛康共有8款进⼊临床阶段的1类创新药（含1款已上市），其中3款处于III期/NDA阶段，管线梯度清晰，核心聚焦肺癌、胃癌、耐药菌感染三⼤临床未 满⾜需求，整体竞争格局呈现"核心赛道有梯队、差异化靶点有亮点、热⻔赛道压力⼤"的特点。 三代EGFR已经上市，并授权给信达生物推广，不做介绍分析！ 一、处于III期/NDA阶段的1类创新药（3款）  √、 ASKB589注射液 （靶点：Claudin18.2单抗 ） 2、适应症：胃及⻝管胃交界处腺癌⼀线治疗  3、最新进展：2026年5⽉完成III期临床⼊组，预计2026年底递交NDA 核心4、优势：亲和力⾼，ADCC效应强，对低表达Claudin18.2患者也有效 5、竞争格局：已上市：荣昌⽣物维迪西妥单抗（ADC）  III 期阶段：科伦SKB264（ADC）、乐普MRG003（ADC）、⽯药SYSA1801（ADC）  特点：Claudin18.2赛道极度拥挤，单抗类产品面临ADC的强力竞争。 √、ASKC202片 （⾼选择性c-Met抑制剂 ） 2、适应症：与利厄替尼联合治疗EGFR-TKI耐药后MET异常的⾮小细胞肺癌  3、最新进展：III期临床⼊组中，预计2027年递交NDA  4、核心优势：选择性⾼，脱靶毒性低，与EGFR-TKI联合用药协同效应好  5、竞争格局： 已上市：恒瑞赛沃替尼、和⻩沃利替尼  III 期阶段：⻉达BPI-9016M、岸迈EMB-01（双抗） 6、特点：主要竞争在于联合用药方案，公司有⾃⼰的EGFR-TKI产品，协同优势明显 处于I/II期临床研究——最新核心管线平台“SmartKine细胞因子前药平台” ⼀、平台定位：专⻔解决“细胞因⼦毒性⼤、没法用”的痛点  传统细胞因⼦（IL-2、IL-15）抗癌强但全⾝毒性巨⼤：  √、半衰期短、要频繁⼤剂量， √、全⾝激活免疫→细胞因⼦⻛暴、⾎管渗漏、低⾎压  √、治疗窗极窄，临床很难用  SmartKine 核心：把细胞因⼦做成“带锁的前药”，只在肿瘤⾥“开锁激活”，⾎液⾥⼏乎⽆活性。  总结：系统惰性、肿瘤局部激活、疗效保留、毒性⼤降、 二、平台核心优势（和传统IL-2/IL-15⽐） 1. 毒性断崖式下降：避免全⾝激活，治疗窗扩⼤5‒10倍，可更⾼剂量、更⻓周期。  2. 半衰期⼤幅延⻓：Fc融合+前药稳定，半衰期可达40‒60⼩时，数天打⼀次即可。 3. 肿瘤局部⾼浓度：激活只在肿瘤⾥，疗效⽐普通IL-15更强  4. 可模块化组装：IL-2/IL-15/IL-12+抗体（PD-1/CTLA-4/靶向）⾃由组合，快速出新品。  5. 全球专利壁垒：⼗⼏个专利家族，掩蔽+连接⼦+融合架构全覆盖。 三、平台管线：两个核心临床品种+后续梯队  1）ASKG315：IL-15前药-Fc融合（单药/联合PD-1） √、全球首个进⼊临床的IL-15前药  √、结构：IL-15+可切割Mask+Fc（⻓效） —I期临床（中美），联合PD-1  √、特点：半衰期⻓、安全窗⼤、单药/联用均可  2）ASKG915：PD-1抗体/IL-15前药双功能融合（核心王牌） √、全球首个PD-1+IL-15前药融合分⼦进⼊临床  √、结构：PD-1单抗⻣架+两个IL-15前药模块  √、机制：PD-1阻断+肿瘤靶向+局部IL-15激活三位⼀体 √、2026 ASCO数据（关键）： 后线MSS结直肠癌：PR30%（传统PD-1单药⼏乎⽆效） 安全性好，剂量爬坡顺利，⽆严重细胞因⼦⻛暴  进展：中美I期，数据积极，有望First-in-class  3）后续储备：IL-2 前药、IL-12前药、双细胞因⼦组合、更多抗体-细胞因⼦融合分⼦ 全部基于同⼀平台，研发周期短、成本低、可快速迭。 SmartKine是奥赛康从仿制药企转型为创新Biotech的“硬核底盘”：用肿瘤微环境特异性前药激活，解决细胞因⼦，“强疗效+⾼毒性”的行业死⽳；ASKG915/315是全球进度领先的First/Best-in class资产，2026‒2027临床数据是奥赛康创新药估值的核心催化剂！ ④、汇宇制药-定增参与评级：☆☆☆ 总市值：75亿元、研发投入3.44亿元，占营收比例34.51% 截⾄2026年5⽉30⽇，汇宇制药共有5款进⼊临床阶段的1类创新药（全部聚焦肿瘤领域），其中4款处于I/II期，1款完成单药I期；管线以KRAS通路、多靶点 免疫治疗、ADC为核心方向，差异化布局全球新靶点！ √、 HYP-2090PTSA胶囊—KRASG12C/PI3K双靶点⼩分⼦抑制剂 1、适应症：KRASG12C突变的晚期实体瘤（⾮小细胞肺癌、结直肠癌为主） 2、 最新进展：I/II期临床进⾏中，已在全国6家中心开展多队列研究  3、核心优势：全球首个进⼊临床的KRASG12C/PI3K双靶点抑制剂，可同时阻断两条关键致癌通路， 克服单药耐药  4、竞争格局：  已上市：阿达格拉西布、索托拉西布（单靶点KRASG12C） 在研：国内多家企业布局单靶点KRASG12C，双靶点产品汇宇制药进度最快！ √、 HYP-6589片（HY-0006）——⾼选择性SOS1⼩分⼦抑制剂  1、适应症：晚期实体瘤；与奥希替尼联合治疗EGFR突变⾮小细胞肺癌 2、最新进展：单药I期临床完成；2026年1⽉获批与阿斯利康奥希替尼联合用药临床  3、核心优势：选择性⾼，脱靶毒性低；与阿斯利康达成全球临床合作，加速研发进程  4、竞争格局：   全球在研：MiratiMRTX-0902（II期）、⽯药SYH-2038（I期）  特点：SOS1是KRAS通路的关键上游靶点，联合用药潜力巨⼤。 √、注射用HY07121（HY-0007）—PD-1/TIGIT/IL-15 三特异性双抗融合蛋⽩ 1、适应症：晚期实体瘤（肝癌、肺癌、胃癌等） 2、最新进展：I/II期临床进⾏中，2024年10⽉完成⾸例受试者⼊组 3、核心优势 全球首个进⼊临床的PD-1/TIGIT/IL-15三靶点融合蛋⽩，可同时阻断两个免疫检查点并 激活免疫细胞，克服免疫耐药  4、竞争格局 全球在研：同类三靶点产品均处于临床前或早期临床阶段，免疫治疗下⼀代热⻔方向，市场潜力巨大！ 公司还有8款1类创新药处于临床前研究阶段，涵盖： KRAS通路其他靶点（如KRASG12D、KRASG12V）；新⼀代ADC（不同靶点、不同毒素）；双特异性抗体；蛋⽩降解剂（PROTAC）。公司计划未来3年每年有2-3个1类创新药进⼊临床阶段。 ⑤、悦康药业-定增参与评级：☆☆ 总市值：80亿元、研发投入4.57亿元，占营收比例18.67% 这家公司我们只关注其“小核酸管线”！ 悦康药业是国内唯⼀同时拥有⾃主GalNAc和LNP递送系统、且5款⼩核酸全部实现中美 双报的传统转型药企。已临床的5款产品形成"1款II期、1款I/IIa期、3款I期"的梯度布局，全部 聚焦心脑⾎管、乙肝、肝癌三⼤千亿级市场，其中YKYY029（AGTsiRNA）全球进度第⼀、具备 First-in-class 潜力，YKYY015（PCSK9siRNA）是国内唯⼀获FDAIND的⾃主GalNAc产品！ ⼩核酸药物的成败90%取决于递送系统，悦康的⾃主GalNAc平台是其最⼤差异化优势： 1、完全⾃主知识产权：已获中国发明专利授权（ZL202310705604.5）及PCT国际申请，突破 Alnylam 等国外企业的专利垄断  2、技术优势：采用独特的三价GalNAc结构和定点偶联技术，肝靶向效率⽐进⼝技术⾼20-30%，脱 靶效应降低50%以上，⽣产成本低30%以上！ 3、平台化能力：已成功应用于YKYY015、YKYY029、YKYY013、YKYY032四款siRNA药物，实现"⼀ 个平台、多个产品"的快速迭代。 4、关键辅料⾃主：⾃主研发的阳离⼦脂质YK-009已完成美国FDADMF备案，是国内少数能规模化⽣ 产核酸药物关键辅料的企业。 公司的注射用CT102（ASO II期），国内首个自主研发的抗肝癌ASO，这个产品洪帮主瞧不上，直接跳过，进入最核心的管线： √、YKYY015注射液（siRNA，I/IIa期） 国内唯⼀获FDA-IND的⾃主PCSK9 siRNA 1、作用机制：通过siRNA沉默肝脏PCSK9mRNA，增加肝细胞表⾯LDL受体数量，显著降低低密度 脂蛋⽩胆固醇（LDL-C） 2、最新进展：国内Ia期完成，Ib/IIa期进⾏中；2024年8⽉获美国FDA-IND批准，是国内唯⼀获 FDA批准临床的⾃主GalNAc  PCSK9siRNA  3、核心临床数据：Ia期显⽰，单次给药后LDL-C最⼤降低超过65%，且持续时间超过6个⽉，安全性良好，⽆严重不良反应。 4、完全⾃主可控的GalNAc递送系统，⽣产成本⽐进⼝技术低30%以上；临床前数据显⽰降脂效果和持续时间优于同类产品；中美双报，具备出海潜力！ 但进度落后于信达、恒瑞等头部企业，市场先发优势丧失；PCSK9赛道竞争激烈，价格战不可避免！ √、YKYY029注射液（siRNA，II期） 全球首个进⼊II期的AGT（血管紧张素）-siRNA  1、作用机制：通过siRNA沉默肝脏AGTmRNA，从源头阻断RAAS系统，实现⻓效平稳降压；  2、最新进展：2026年4⽉启动II期临床，由北京⼤学第三医院唐熠达教授牵头；2025年7⽉获中美双批IND，I期临床仅用数⽉即完成并推进⾄II期； 3、核心临床数据：I期显⽰，单次给药后⾎压最⼤降低超过20/10mmHg，且持续时间超过6个⽉， 安全性良好，⽆严重不良反应。；I期临床数据优于罗氏同类产品，有望彻底解决⾼⾎压患者依从性问题（传统药物需每⽇服药，约50%患者⾎压控制不佳） √、YKYY013注射液（siRNA，I期） 覆盖全基因型的乙肝功能性治愈候选药 1、靶点：乙型肝炎病毒（HBV）基因组  2、作用机制：通过siRNA沉默HBVmRNA，抑制病毒复制和抗原表达，为宿主免疫重建创造条件， 有望实现乙肝功能性治愈；  3、 最新进展：2025年7⽉获中美双批IND，国内I期临床进⾏中； 4、核心优势：覆盖HBVA-J⼗种基因型，对所有流⾏株均有效；采用⾃主GalNAc递送系统，肝靶向 效率⾼，副作用小； 5、竞争格局 ◦ 全球在研：GSK3228836（II期）、腾盛博药BRII-835（II期）、ArrowheadARO-HBV（II 期） 国内在研：腾盛博药、歌礼制药、广生堂等，均处于II期阶段； √、YKYY032注射液（siRNA，I期）：针对⽆药可治的⾼脂蛋⽩(a)⾎症 1、靶点：脂蛋⽩(a)（Lp(a)）  2、作用机制：通过siRNA沉默肝脏LPAmRNA，显著降低⾎浆Lp(a)⽔平  3、最新进展：2025年7⽉获中美双批IND，国内I期临床进⾏中 4、 核心优势：Lp(a)是独⽴心⾎管⻛险因⼦，⽬前⽆有效治疗药物，市场需求巨⼤；采用⾃主 GalNAc递送系统，疗效和安全性好  5、竞争格局  全球在研：诺华/AlnylamPelacarsen（III期，2026年上半年读出数据）、默沙东MK-0616 （II 期）；  国内在研：恒瑞医药、信达⽣物、君实⽣物等，均处于I期阶段； ⑥、苑东生物-定增参与评级：☆ 总市值：93.7亿元、研发投入2.86亿元，占营收比例21.44% 截⾄2026年5⽉30⽇，苑东⽣物⽆已上市1.1类化学创新药，共有5款进⼊临床/IND 阶段的1类创新药，其中1款处于Ib/IIa期，4款处于I期/IND受理；核心聚焦麻醉镇痛、抗肿瘤、 ⾃⾝免疫性疾病三⼤领域，以靶向蛋⽩降解（TPD）、ADC、新型⼩分⼦为核心技术方向，整体处于创新转型中期、后期管线薄弱但早期管线差异化明显的阶段。 √、HP-001胶囊（核心重磅，CRBN分⼦胶） 1、靶点：CRBNE3泛素连接酶，选择性降解IKZF1/3转录因⼦ 2、适应症：复发/难治性多发性⻣髓瘤（RRMM）、⾮霍奇⾦淋巴瘤等⾎液肿瘤 3、最新进展：已完成Ia期单药剂量爬坡，进⼊Ib期剂量拓展及IIa期联合地塞⽶松用药阶段，各剂量组均观察到有效性积极信号，安全性可控； 国内进度最快的IKZF1/3分⼦胶之⼀，临床前数据显⽰选择性优于来那度胺和泊⻢度胺，神经 毒性和⻣髓抑制显著降低。对来那度胺耐药的多发性⻣髓瘤细胞仍有强效杀伤作用，有望解决临床耐药问题，海思科的直接竞争对手！ √、EP-0210 单抗注射液（⾃⾝免疫领域核心）  1、靶点：肿瘤坏死因⼦样配体1A（TL1A）  2、适应症：炎症性肠病（克罗恩病、溃疡性结肠炎）  3、最新进展：2026年1⽉完成I期临床试验⾸例受试者给药  4、核心优势： 临床前数据显⽰靶点亲和力和体内药效优于国外同靶点竞品RVT-3101，TL1A是炎症性肠病领域的下⼀代热⻔靶点，现有TNF-α抑制剂存在应答率低、耐药性等问题  5、竞争格局 全球在研：辉瑞PF-06700841（II期）、罗氏RO7284129（II期）  国内在研：恒瑞医药、信达⽣物、君实⽣物等，均处于I期阶段； √、EP-0226 片（麻醉镇痛领域核心） 1、靶点：新型钙离⼦通道Cav2.2α2δ亚基调节剂  2、适应症：神经病理性疼痛  3、最新进展：2026年1⽉完成I期临床试验⾸例受试者给药 4、核心优势： 作用机制新颖，与已上市的普瑞巴林、加巴喷丁相⽐，靶点选择性更⾼，中枢神经系统副作用 显著降低与公司麻醉镇痛主业形成协同，商业化渠道成熟； 5、竞争格局：  已上市：普瑞巴林、加巴喷丁（年销售额均超百亿元）  在研：国内仅少数企业布局同靶点创新药，竞争相对温和； 公司还有在研的TF-ADC产品和BTK（可透脑口服PROTAC降解剂）不过在洪帮主看来，都是竞争激烈，而且与公司主业偏离较远，临床进展也慢于同类公司！ 公司还有10余款1类创新药处于临床前研究阶段，涵盖靶向蛋⽩降解（TPD）：HP-003（VAV1分⼦胶）、HP-004（STAT3-PROTAC）等；ADC：YLSH004（靶向Claudin18.2）、YLSH005（靶向HER2）等，新型⼩分⼦：EP-0230（镇痛）、EP-0240（抗肿瘤）等。 公司计划未来3年每年有2-3个1类创新药进⼊临床阶段！ （未完待续） 文 | 洪帮主 微信号 | 洪帮主做价投 欢迎个人转发分享，网站、公众号等转载请联系授权

目的  目前的前蛋白转化酶枯草溶菌素9型抑制剂（PCSK9i，包括依洛尤单抗和阿利西尤单抗，以及siRNA英克司兰），需要通过非经口途径给药，这可能会限制长期用药的依从性。口服活性PCSK9i可以提高用药的便利性和治疗的可及性。本汇总分析评估了随机对照试验（RCT）中报道的口服PCSK9i对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的降低作用及其他血脂变化。 方法  通过PubMed、EMBASE、Web of Science、CENTRAL和ClinicalTrials.gov检索至2025年11月，识别出比较口服PCSK9i与安慰剂并报告了LDL-C变化的RCTs。使用随机效应模型和固定效应模型计算血脂参数的合并平均百分比变化。使用风险比（RRs）及95%CI分析严重不良事件（SAE）。 结果  5项关于3种不同分子[恩利西肽(enlicitide)、NNC0385-0434和laroprovstat]的RCT，共纳入3 295名高TC血症患者，这些患者在研究开始前均接受了稳定剂量的背景降脂治疗，符合纳入标准。治疗持续时间为8-24周。汇总分析显示，与安慰剂相比，LDL-C显著降低了59.31%（95% CI –62.33至–56.28）。其他血脂指标也得到改善：ApoB（–49.53%，95% CI –54.19至–44.79），非HDL-C（–55.41%，95% CI –57.35至–53.48），以及Lp(a)（–22.74%，95% CI –26.67至–18.81）。SAEs的汇总相对风险（RR）为0.84（95% CI 0.68–1.03；p = 0.41），表明与安慰剂相比风险未增加。 结论  口服PCSK9i显示出可强效降低LDL-C，与非口服PCSK9i相当，对其他致动脉粥样硬化脂质具有有利影响，且短期安全性良好。 图形摘要 简明摘要这项RCT的汇总分析表明，口服PCSK9i可显著降低高TC患者的LDL-C和其他致动脉粥样硬化脂质，且短期安全性良好。主要发现： ·         •在包括3000多名参与者的5项RCT中，口服PCSK9i使LDL-C降 ·           低了约59%，同时在ApoB、非HDL-C和Lp(a)方面也观察到了持 ·           续的改善，表明其对致动脉粥样硬化脂质谱具有广泛的影响。 ·         •与安慰剂相比，未观察到SAE风险增加，且口服给药途径可能比 ·           注射疗法具有实际优势，有望提高治疗依从性、可及性以及对心血 ·           管风险升高患者的长期管理。 1.背景 PCSK9是一种在胆固醇代谢中起关键作用的肝丝氨酸蛋白酶。PCSK9与肝细胞表面的LDL受体（LDLR）结合，促进其在溶酶体降解。这种相互作用减少了可用于清除循环LDL-C的LDLR数量，从而增加了血浆LDL-C水平。这一证据使PCSK9成为治疗高TC血症的最佳药理学靶点。在过去的十年中，PCSK9i已成为高TC血症患者的一种有价值的治疗选择，尽管采用了传统的降脂治疗（LLT），但这些患者仍处于高残余心血管风险。目前批准的PCSK9i包括小干扰RNA（siRNA-英克司兰)和单克隆抗体（mAb-依洛尤和阿利西尤单抗)；这两种药物类别都可显著降低LDL-C水平，当加入他汀类药物时，通常可使其降低50-60%。这种显著的LDL-C降低已被证明可以转化为显著的心血管获益，在FOURIER5和ODYSSEY OUTCOMES试验中，主要不良心血管事件（MACE）减少了约15%。 尽管其疗效已得到证实，但目前可用的PCSK9靶向疗法有几个局限性，可能会限制其在临床实践中的广泛使用。单克隆抗体和英克西兰都需要通过皮下注射进行肠外给药，给药间隔从每两周到每六个月不等。这种给药途径可能会降低长期治疗依从性，因为患者可能会经历与自我注射相关的恐惧或不适，或者对自我给药不合适或不舒服，可能需要由受过训练的医疗保健专业人员或护理人员给药。在此背景下，口服PCSK9i的开发代表了脂质管理方面有前景和潜在的变革性进展。这些新兴疗法旨在将PCSK9i对LDL-C的强效降低作用与口服给药的便利性和可及性相结合，从而扩大治疗的可及性。目前，三种分子正在进行临床开发。恩利西肽（MK-0616）是一种口服大环肽，直接与PCSK9蛋白结合，防止其与LDLR相互作用。NNC0385-0434是一种基于人LDLR蛋白表皮生长因子样结构域的一种肽，它竞争性地结合游离的PCSK9，随后阻止PCSK9与LDLR结合。最后，Laroprovstat（AZD0780）是一种口服PCSK9小分子抑制剂，与PCSK9 C末端结构域内的一个新口袋结合，从而破坏PCSK9的功能并增强LDL-C清除。在这项汇总分析中，我们综合考虑了最新发表的证据，对口服PCSK9i临床试验中报告的LDL-C降低和其他脂质参数进行了全面评估。 2.方法 我们根据系统评价和汇总分析（PRISMA）指南的首选报告项目进行了汇总分析。研究方案已在PROSPERO注册（CRD 42026 1302001）。由于这项研究完全基于之前发表的数据，因此不需要机构伦理委员会的批准。 研究选择和资格纳入标准为：（1）人类RCT，II期或III期；(2)提供英文和全文（作为摘要发表的研究除外）；（3）比较口服PCSK9i与安慰剂的效果（在干预组和对照组中添加相同的降脂药物是可以接受的）；（4）报告对LDL-C水平的影响。所有选定的文章都由两名研究人员独立筛选，通过与第三名研究人员的讨论和协商解决微小的差异。 2.2检索策略和信息来源 从开始到2026年2月，检索了PubMed、EMBASE、Web of Science、CENTRAL和ClinicalTrial.gov。检索策略详见补充资料。 2.3数据提取和质量评估 两名独立调查人员使用预定义数据收集表提取了数据，包括第一作者、出版年份、参与者人数及其主要特征[如性别、平均年龄、预防类型（一级或二级）、干预持续时间；治疗（名称和剂量）和对照；基线和随访时LDL-C浓度百分比变化的平均值或中值和方差（SD）、标准误（SE）、四分位数间距（IQR）、95%CI、最小值和最大值（范围）、P值（P）]等。使用Jadad量表10对纳入的RCT进行质量评估，计算得分范围为0（非常差）至13分（严格）。分歧已通过协商一致的方式得到解决。 数据综合和统计分析 使用原始试验中报告的汇总数据进行分析，LDL-C变化来自主要分析人群（通常是意向治疗或修改后的意向治疗），基于可用的测量值或基于模型的估计值。对于包括同一口服PCSK9i的多剂量组的试验，选择最高评估剂量进行初步分析，以提供异质性2期剂量范围研究的最大疗效的标准化估计；根据Cochrane方法对所有剂量组进行敏感性分析。 计算每种药物类别的LDL-C水平及其95%CI的组间（治疗-安慰剂）百分比平均差异。作为汇总分析的次要结果，还收集了其他报告的脂质参数降低百分比（及其变异性测量）的信息。使用原始试验中报告的汇总数据分析安全性结果；不良事件（包括SAE）的定义遵循试验特定标准。 所有数据均以平均值和标准差表示。我们使用Cochrane Handbook推荐的公式将SE、IQR、95%CI和极差转换为标准差。通过使用固定效应和随机效应模型来评估合并估计值。使用通用的逆方差方法来平衡研究之间的异质性，使用限制最大似然估计来估计研究之间的差异。当发现显著的异质性时（通过Cochrane的Q检验和统计确定，P<0.05），随机效应模型的结果被呈现出来。 通过一次省略一项研究进行影响分析，以确定一项研究对总体结果的影响程度。通过漏斗图不对称性直观地评估了潜在的发表偏倚，并通过Begg的秩相关和Egger的加权回归检验进行了定量评估。 进行了另一项汇总分析，以评估口服PCSK9i与安慰剂治疗的参与者中SAE的发生率。对于疗效分析中包含的每项RCT，根据原始出版物的安全表中的报告，提取了至少发生一次SAE的参与者人数。使用固定和随机效应模型计算风险比（RR）和相应的95%CI。如前所述，对异质性进行了评估。SAE是根据试验特定的定义来定义的，通常与国际协调理事会的标准一致。零事件由哈尔丹的连续性纠正措施处理。所有测试均被认为具有统计学意义，P值<0.05。使用R（版本12 4.0.5）对森林和漏斗图进行分析和相应的图形可视化。 3.结果 3.1纳入研究的特征 补充图S1显示了文献检索和研究筛选程序的流程图。我们的汇总分析纳入了2023年-2025年间发表的5项RCT中的3 295名受试者，纳入了在研究开始前接受了稳定剂量背景降脂治疗的高胆固醇血症患者。在治疗组和安慰剂组中，很大一部分参与者已经接受了中高强度LLT，高强度治疗是大多数研究中最具代表性的类别（补充表S1）。 表1总结了所纳入研究的主要特征。干预持续时间为8-24周。3项试验研究了恩利西肽（20或30 mg，每日一次），一项评估了NNC0385-043（100 mg，每日1次），另一项评估的是laroprovstat（100 mg）每日一次。各研究参与者的平均年龄约为52-64岁，表明所研究的人群主要是中、老年人。男性的比例从48.8%至71%不等，反映了相对平衡的性别分布。在CORALreefHeHH试验中，100%的参与者存在家族性高胆固醇血症（FH），而在其余研究中，FH患病率较低（<10%）或未报告。3项研究纳入了二级预防人群，占队列的26.7%-100%；只有NCT0526112620试验招募了一级预防人群。治疗和随访的总体持续时间相对较短（≤24周），与主要侧重于评估脂质疗效和短期安全性的早期开发计划一致。所纳入的RCT的方法学质量普遍较高。所有五项研究的得分均≥11，反映了严格的试验设计和实施（补充表S2） 如图1所示，口服PCSK9i使LDL-C显著降低了-59.31%（95%CI -62.33至-56.28）。对于其他脂质，ApoB（5项试验，有可用信息）降低了-49.53%（95%CI-54至-44.787），非HDL-C（4项试验，无可用信息）下降了-55.41%（95%CI-77.35至-53.48），脂蛋白（a）（4项试验，有可用数据）下降了-22.74%（95%CI-26.67至-18.81），如图2所示。通过定量分析（Begg秩相关和Egger线性回归检验）评估所有结果的漏斗图不对称性时，未发现发表偏倚（补充图S2和补充表S3）。影响分析表明，如补充图S3所示，每次省略一项研究的所有结果，对合并估计值没有明显影响。 敏感性分析包括在所纳入的RCT中评估的所有剂量组（补充5图S4），得出了一致但适度减弱的降脂作用。 3.3安全性结果 5项报告安全性数据的RCT被纳入SAE的汇总分析。在2 122名接受口服PCSK9i的参与者和1 173名接受安慰剂的参与者中，在固定效应模型下，SAE的合并风险比为0.84（95%CI 0.68-1.03；p=0.41），没有证据表明存在异质性（I²=0%）。安全性分析在很大程度上是由最大的纳入试验（CORALReef）推动的，因为与其他研究相比，其样本量要大得多。然而，所有纳入的试验的总体解释都是一致的：不良事件没有统计学上的显著增加，个别研究也没有出现安全信号。 4.讨论 本汇总分析表明，口服PCSK9i在治疗24周后，LDL-C显著降低了约58%。这种LDL-C降低的程度在目前临床开发的3种分子——恩利西肽、NNC0385-0434和laroprovstat——中是非常一致的，并且与肠外PCSK9i的报告相当，包括单克隆抗体和基于siRNA疗法的英克西兰。具体来说，大型III期试验表明，阿利西尤单抗和依洛尤单抗使LDL-C水平比基线降低了约55-60%，而英克西兰的平均降低率为50%。其中一项试验，特别是Koren等人的研究，也纳入了一种活性对照药物，即依洛尤单抗。 在NNC0385-043的最高测试剂量（100 mg）下，LDL-C的降低与依洛尤单抗140 mg的观察结果相当（-56.2%对-59.6%）。因此，口服药物观察到的LDL-C降低幅度，将其置于与现有PCSK9靶向方法相同的治疗范围内，支持其在高危患者中实现指南推荐的脂质目标的潜力。 值得注意的是，3种结构和机制不同的口服PCSK9i的疗效估计没有显著的异质性，这表明无论使用何种分子支架，PCSK9-LDLR相互作用的抑制都会产生强大且可重复的药效作用。这种一致性增强了人们对PCSK9靶点作为疗效主要决定因素的信心，并表明口服给药途径不会损害PCSK9i的药理学效力。在现有证据中，FH人群中观察到的LDL-C降低（-60.8%）与总体合并估计值（-59.3%）一致；然而，这一发现是基于一项单一研究，不可能进行分层分析，因此不能排除患者亚组之间的潜在差异。 除了降低LDL-C外，口服PCSK9i还显示ApoB显著降低了约50%，这一发现具有特殊的临床意义。与肠外PCSK9i相比，相对于LDL-C的降低幅度，这种降低似乎更为明显。具体来说，阿利西尤单抗将ApoB降低了40%，相应的LDL-C降低了52%，依洛尤实现了使ApoB降低47%，LDL-C降低了61%，而英克西兰可使ApoB降低35%，LDL-C降低49%。口服抑制剂观察到的ApoB相对下降幅度较大，这可能反映了药代动力学或组织分布特性的差异，可能会影响LDLR再循环以外的肝脏脂蛋白加工。鉴于ApoB反映了致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒的总数，并与心血管风险密切相关，这一发现可能具有潜在的临床意义。然而，其对心血管结局的影响仍不确定，需要在专门的长期结局研究中得到证实。 从实际角度来看，口服PCSK9抑制在治疗可及性和依从性方面具有显著优势。目前的注射疗法虽然有效，但需要定期注射给药——单克隆抗体每两周注射一次，英克西兰每半年注射一次——这可能会降低患者的依从性，特别是在慢性长期治疗的情况下。口服给药消除了对注射、训练有素的人员和冷链物流的需求，从而简化了治疗实施，并可能提高患者对治疗的满意度和持久性。从卫生系统的角度来看，口服小分子PCSK9i可能在成本效益和可及性方面具有优势，因为与生物或基于RNA的注射疗法相比，它们更简单的制造和分销过程有望降低经济负担。 在这项分析中，口服PCSK9i表现出良好的短期安全性，与安慰剂相比，SAE的风险没有增加。这一发现令人鼓舞，特别是考虑到提高耐受性，加上易于给药，可能会增强长期依从性和真实世界的有效性。如果这些早期安全性结果在更大规模、更长时间的研究中得到证实，口服PCSK9i可能会为降脂治疗提供一种变革性的补充，弥合疗效和以患者为中心的便利性之间的差距。 优点和局限性 这项汇总分析对现有证据进行了更新和系统的评估。我们工作的一个优势在于整合了来自多个RCT的数据，包括3000多名参与者，证明了LDL-C稳健和一致的降低。我们分析的另一个优点是，我们只包括同行评审的全文研究，不包括摘要和评论；这确保了综合证据的方法论严谨性和可靠性更高。然而，必须承认几个局限性。有限的研究数量限制了我们进行有意义的亚组分析的能力，例如通过基线血脂谱或潜在疾病，如FH。其次，大多数研究的随访时间很短，无法得出中长期疗效和安全性的结论。第三，在纳入的试验中，背景降脂治疗在很大程度上是同质的，大多数患者接受了中、高强度他汀。尽管互补机制表明存在潜在的相互作用，但背景治疗缺乏可变性，也没有分层分析，因此无法评估其对观察到的治疗效果的影响。此外，纳入的RCT均未报告基线时未接受背景他汀治疗的患者的疗效结果。因此，现有证据无法评估口服PCSK9i在无他汀类或他汀类不耐受人群中的疗效。第四，对于所有汇总分析，试验设计和背景特征的差异引入了一定程度的变异性，这可能会影响我们的汇总估计。 总之，口服PCSK9i显示出强大的降脂功效、良好的耐受性以及提高可及性和依从性的前景。它们在不同化合物中的一致性能、LDL-C和ApoB的显著降低以及与胃肠外药物相比的实际优势，使它们成为血脂异常管理中潜在的范式转换疗法。需要进一步的研究来更好地确定它们在治疗方案中的最佳位置，包括它们在联合方案和不同患者群体中的使用。此外，专门的研究对于确认其作用的持久性及其对心血管风险的影响非常重要（目前正在进行一项专门的结局试验：CORALreef outcomes，NCT06008756）。这些数据可能会支持对高心血管风险人群采取更广泛的基于人群的预防方法。 临床视角 口服PCSK9i通过将现有肠外PCSK9靶向疗法的强效LDL-C降低功效与口服给药的简单性相结合，代表了脂质管理方面具有临床意义的进步。它们能够将LDL-C降低近60%，并显著降低ApoB，这为改善一级和二级预防环境中，降低心血管风险提供了潜力。通过消除注射的需要，这些药物可以提高依从性，扩大可及性，并减少与生物疗法相关的资源需求。如果长期安全性和心血管结局获益得到证实，口服PCSK9i可能会改变高胆固醇血症患者的常规管理。 参考文献和表格（略） 文献来源：https://doi.org/10.1093/eurjpc/zwag273 策划 英 忠 编辑 复 泽 审阅 禹 成 监制 庆 伟