Enlicitide chloride

早研早知道 大环技术正在将曾经的 “难以成药” 的靶标变成一种可以扩展的 “引擎”，开发新型高效口服疗法。 近日（Jan 20），Orbis Medicines 的 CEO Morten Graugaard在 Drug Target Review 上发文，讲述新型大环化合物“强势来袭”，将改变当前药物格局。 Orbis Medicines 是一家专注于开发口服大环药物的生物技术公司，致力于为生物疗法寻找口服大环替代。 PART 01 愿景：口服生物制剂 近几十年来，一系列只有生物制剂能够触及的，疾病相关的细胞外蛋白靶点推动了抗体疗法蓬勃发展。然而这些看抗体疗法的患者依从性并不好。 在西方国家，商品价格高昂往往导致药品价格居高不下，引发付款人退缩； 此外，冷链运输以及复杂制造也限制了生物制品的全球推广。再加上人们普遍更倾向于口服药物，这使得只有少数符合条件的患者能够接受生物制剂治疗。 各疾病领域接受先进治疗的人数比例 Figure 1. 主要免疫市场的生物制剂的使用率较低 因急性皮炎而延迟或被拒绝开具处方所占比例 Figure 2. 报销和保险动态限制了生物制剂使用 如今，相关技术正在不断进步，旨在实现制药行业 “至高无上”的目标：开发出能模拟生物制剂功效的口服药物，这类药物通常被称为“口服生物制剂”。 这种新一代的治疗手段有望利用经过高度验证且有效的靶点，以快速、经济且易于制造、储存和使用的形式呈现出来。口服生物制剂有望催生价值数十亿美元的重磅产品，从而重新定义全球重大疾病的治疗标准。 这种向口服形式的转变是由大型制药公司推动的。 这些公司投入资源研发相关技术和策略，旨在通过优化价格定位和提高患者便利性来扩大市场准入。口服生物制剂的开发也将有助于缓解即将到来的专利悬崖问题，预计在未来 5 到 10 年内，价值超过 2000 亿美元的主要产品将失去专利独占权。 PART 02 口服大环强势来袭 在更广泛的口服生物制剂类别中，大型制药公司对大环类化合物表现出浓厚的兴趣。这些环肽被认为是一种具有潜力的 “理想分子”，其有望综合： （1）小分子的口服生物利用度、细胞渗透性的能力； （2）生物制剂靶向复杂靶点（尤其是靶向无明确口袋，如PPI类靶点）的能力。 分子量（道尔顿） Figure 3. 大环占据理性药物空间（高口服利用度、结合难成药靶点） 两款处于处于晚期阶段、每日一次口服给药方案的大环肽药物的成功案例给了制药行业 “一剂强心剂”： （1）Icotrokinra（JNJ-2113，由强生和 Protagonist 联合开发） 一种强效的抗炎药，在银屑病的四项III期临床试验中取得了成功，并且还在开发用于溃疡性结肠炎的治疗方案。已提交了新药申请，并且正在进行一项与已获批的注射用生物制剂乌斯特肯姆巴的头对头研究，该注射用生物制剂在 2023 年的全球销售额接近 110 亿美元。 （2）Enlicitide decanoate，（MK-0616，由默沙东和 Ra 制药联合开发） 在三项三期临床试验中显著降低了“有害胆固醇”，其作用机制（抑制 PCSK9）开创了通过注射药物进行胆固醇管理的新模式。 高胆固醇影响着超过 8600 万美国人，也是全球心血管疾病的主要诱因，从而推动了规模达数十亿美元的 PCSK9 抑制剂市场的发展。 这两个候选药物充分展现了大环化合物巨大的商业潜力。 但有趣的是，它们都是通过传统的基于肽的大环化合物药物化学方法研发出来的——这是一个高风险、耗时且漫长的过程，成功率极低。所得到的基于肽的大环化合物通常生物利用度也非常低。 尽管它们有效，它们的口服生物利用度仅符合行业标准的 1%至 2%，这影响了商品成本，同时也由于使用渗透促进剂而增加了禁食要求。 PART 03 更多口服大环设计 当此时，涌现出一批开发新一代大环化合物的生物技术公司： 如Orbis Medicines、Unnatural Medicines、Vilya、Curve Therapeutics、Circle Pharma，等。 这些公司通过在较小且易于制备的分子中融入更多的化学多样性，对早期的分子进行了改进，使其更有可能具备良好的药物特性。 Figure 4. 新一代大环可以在更类药物的分子种实现更大的结构多样性 通过从仅能选择的 20 种天然氨基酸扩展到超过 6000 种合成氨基酸，研究人员能够进入一个几乎无限的设计空间，其中包含的潜在分子数量远超宇宙中的恒星数量。 整合了自动化、高通量大环合成与筛选、基于人工智能驱动的计算筛选，实现了从先导化合物发现到候选化合物优化的整个研发过程，在这一庞大的化学空间的系统性探索。 两个关键技术领域的进步，正在将大环化合物开发从高风险、低通量的手工过程转变为一种可编程、数据驱动的规程：固相合成、AI辅助药物发现。 PART 04 固相多肽合成 固相多肽合成（SPPS）技术的进步通过自动化、高通量生成和筛选不同的分子文库，改变了大环药物的发现。 在传统的 SPPS 技术中，每个大环都需要单独进行合成、纯化和表征——这是一个极其缓慢且资源消耗巨大的过程，限制了其可扩展性。 然而，生物技术发现平台的最新改进使得能够在板式格式中同时合成超过 1536 种肽。将此与使用溶液化学进行的额外稳健的化学修饰相结合，能够在短短几周内获得数万种多样化的、可供筛选的大环化合物。 “拆分-合并” 固相合成技术进一步提供了这个效率。 通过将树脂物理地分成多个反应容器，用不同的构建砌块对其进行改造，然后重新组合它们，人们已经能够在一周内合成包含多达数百万种独特大环化合物的组合库。 从历史的角度来看，这种方法一直受到解卷积难题或确定在筛选过程中出现的每个大环的确切结构的困难的限制。 而最近在亲和筛选-质谱技术方面的进展使得能够分离来自磁珠或混合物的结合物，并直接对其进行测序或片段化，同时还能将它们的质量与相应的组成单元组合对应起来。 这种快速且准确的对命中解卷积，能够充分发挥大型组合库的全部潜力。 在整个生物技术行业，近期的进展主要集中在扩大规模，并将固相合成直接整合到端到端的药物研发流程中。 现今，自动化合成器和机器人平台能够将合成与筛选无缝连接起来，形成一个连续的发现流程，同时评估结合亲和力、细胞渗透性、蛋白水解稳定性以及其他特性 作为一项概念验证，瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的Christian Heinis展示了一种自动化的大环化合物设计方法，用于设计一种在大鼠体内具有 18% 口服生物利用度的凝血酶抑制剂——这比行业标准（约 1-2%）有了显著提高。该研究发表在《自然化学生物学》杂志上，为Orbis Medicines 的发现平台提供了支持，并突显了下一代发现平台在针对几乎任何蛋白质靶点实现口服生物利用度的多环化合物方面所具有的潜力。 PART 05 AI辅助药物发现 随着生物技术公司生成的数据量日益庞大且结构愈发复杂，人工智能（AI）和机器学习（ML）正成为加速和优化药物设计的不可或缺的工具。生成式 AI 模型如今能够针对特定的发现目标进行定制，并通过结合公开数据和专有数据进行训练，以提高预测准确性和分析能力。 尽管取得了这些进展，但目前生命科学领域的生成模型在预测分子结合方面表现更为出色，而在预测功能活性方面则相对逊色。即使是对于含有合成氨基酸的大环化合物和肽类物质，其结合预测也仍然颇具挑战性，因为这些化学空间中的结构和生物物理数据仍然十分有限。 因此，专有的实验数据正逐渐成为衡量人工智能驱动的药物研发性能和可靠性的关键因素。对大型生成模型的早期研究表明，主要基于人工智能生成的数据进行训练会随着时间的推移降低模型的质量，这凸显了需要具有实验验证和真实世界背景的数据的重要性。 在大环领域，这意味着从自动化固相合成和高通量筛选中获得的大量高质量数据集对于建立下一代预测模型至关重要。 目前该领域的公司正在使用真实数据来训练AI系统，这些系统可以指导： （1）Hit 识别。 使用目标结构数据（例如，X射线晶体学）以及计算蛋白质结构预测来生成候选大环，预测与高亲和力的目标结合 （2）Hit-to-Lead 优化。 设计出新的类似物，以在多个参数（包括细胞渗透性和口服生物利用度）方面超越最初的成果。由于大环化合物不遵循适用于小分子的标准药物开发准则，因此预测其可开发性更为复杂。特别是，人工智能模型必须考虑到大环化合物根据其所处环境能够改变形状和极性这一特性，这会影响细胞渗透性和其他类似药物的特性。 （3）结构-功能预测。 构建能够从实验功能数据中学习的模型，从而将分子设计与生物活性直接关联起来。 总之，这些进展共同标志着大环药物研发的新时代。 在这个时代中，自动化合成与筛选以及基于人工智能的设计能够形成持续的反馈循环，将发现过程转变为一个能够自我改进、基于数据驱动的流程。 PART 06 大环的创新与机遇 当此时，新一代大环化合物已迎来“黄金机遇期”。 此时，新技术的融合与市场需求的契合达到了理想状态，从而能够推动一种长期以来被认为难以通过传统药物开发手段实现的模式实现快速发展。 Figure 5. 将物理技术和虚拟技术相结合能够实现更有效的大环设计 近期目标非常明确： （1）展示新兴技术如何能够极大地提高大环设计的效率和精度。 （2）提供具有优于第一代分子的优越口服生物利用度的大环化合物。 （3）将大环类药物的固有优势转化为推动该行业从注射型生物制剂向口服疗法的更大规模转变的动力，从而最终为全球患者扩大治疗的可及性和便利性。 （4）通过具有更高口服生物利用度的口服大环化合物，能够开发出两种药物的固定剂量组合，从而创造出口服“双特异性”药物，这些药物能够在难以治疗的病症中发挥更大的疗效——同时还能保持较低的价格、患者的可及性以及向全球患者进行的广泛分发。 曾经难以想象的大环化合物的广阔空间正变得易于研究。 创新者们将能够进行大规模合成、筛选和分析的自动化系统与能够针对前所未有的化学多样性进行预测建模的人工智能平台相结合。曾经遥不可及的前沿领域如今已变成了一个切实可行的机会，能够充分发挥宏观环化合物的全部治疗潜力。 往期相关回顾推荐 环肽的合理性设计，特别是双环肽：来自Bicyclic Therapeutics首席技术官的发文 2025-03-24 Angew：氯烷渗透测定法，一种基于活细胞开发环肽药物的随机环肽膜渗透性批量测量方法 2025-03-19 JMC：针对SARS-CoV-2主蛋白酶的非共价细胞穿透性双环大环肽抑制剂的发现 2024-12-03 环肽发现之竞争布局和合成方法 2024-02-05 口服降血脂PCSK9抑制剂——大环肽MK-0616发现之旅 2024-03-27 它来了！距离上市获批又进一步！默沙东口服 PCSK9 抑制剂两项三期临床取得成功！ 2025-06-10 Drug Hunter高亮点评：2024年度分子 2025-12-22

点击“蓝字”关注我们 本年度血脂领域取得了多项重大进展。欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会相关指南完成更新，降脂治疗领域也涌现出诸多突破性成果。《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal）发文梳理并总结了本年度血脂领域最具影响力的十大论文，接下来就让我们一同聚焦这些前沿进展。 （图源：The year in Cardiovascular Medicine 2025: the top 10 papers in dyslipidaemias.European Heart Journal, ehaf1045） 一、依洛尤单抗的心血管获益证据拓展 （VESALIUS-CV研究） VESALIUS-CV研究证实对于既往无心肌梗死或卒中病史，但合并动脉粥样硬化或糖尿病等高风险因素的患者，采用前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抗体依洛尤单抗进行治疗，可显著降低主要不良心血管事件（MACE）的发生风险。 该研究为一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，研究人群中，2/3受试者存在明确的动脉粥样硬化病变，58%合并糖尿病，基线低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平为3.15 mmol/L。治疗48周时，依洛尤单抗组低密度脂蛋白胆固醇水平降低55%；主要不良心血管事件（三点定义）发生率为6.2%，显著低于安慰剂组的8.0%；主要不良心血管事件（四点定义）发生率为13.4%，低于安慰剂组的16.2%。此外，依洛尤单抗可使心肌梗死发生率降低36%、血运重建术需求降低21%、心血管死亡风险降低21%，全因死亡率也呈现出20%的理论降幅。该研究的获益在各亚组人群中具有一致性，且安全性与安慰剂相当。VESALIUS-CV研究进一步拓展了强化降低LDL-C的循证医学证据。 二、新款口服PCSK9抑制剂Enlicitide的疗效与安全性 Enlicitide针对采用指南推荐降脂治疗后，血脂控制仍不达标的杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）成人患者，该药物展现出显著的低密度脂蛋白胆固醇降低效果与良好的安全性。该项Ⅲ期临床试验共纳入303例受试者，均接受至少中等强度他汀类药物治疗。 受试者基线LDL-C平均水平为3.08 mmol/L。治疗24周时，Enlicitide组LDL-C水平降低58%，而安慰剂组升高3%，组间差异达-59%；治疗52周时，Enlicitide组LDL-C水平降低55%，安慰剂组升高9%，组间差异达-62%。同时，Enlicitide可使非高密度脂蛋白胆固醇降低52%、载脂蛋白B（apoB）降低48%、脂蛋白(a)[Lp(a)]降低25%。经过1年的治疗，药物的疗效与耐受性保持稳定，不良事件及严重不良事件发生率与安慰剂组相近。 更大规模的Ⅲ期临床试验CORALreef Lipids研究也为上述结果提供了支持。该研究结果显示Enlicitide可使LDL-C水平降低高达60%，且指南目标达标率较高。作为一种口服大环类PCSK9抑制剂，Enlicitide的降脂效果与注射型单克隆抗体相当。 三、 PCSK9两种存在形式的肝脏清除机制研究 血浆中的PCSK9以游离型和低密度脂蛋白结合型两种形式存在，但这两种形式是否共用肝脏清除途径，目前尚未明确。本研究旨在验证“硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPGs）对两种PCSK9形式的清除具有差异化调控作用”这一假说。研究的核心发现为：低密度脂蛋白结合型PCSK9的清除速度慢于游离型PCSK9；并且，多配体蛋白聚糖-1通过一种不依赖低密度脂蛋白受体（LDLR）、由肝脏硫酸乙酰肝素蛋白聚糖介导的机制，对PCSK9的肝脏摄取发挥轻微作用。 上述数据提示，存在一条与脂质代谢及PCSK9抑制剂药效学相关的次要清除途径。通过阐明硫酸乙酰肝素蛋白聚糖依赖的游离型与低密度脂蛋白结合型PCSK9代谢机制，该研究为 PCSK9稳态平衡提供了新的机制层面见解，尤其适用于低密度脂蛋白受体缺陷或接受他汀类药物治疗、循环中PCSK9持续存在的人群。 四、靶向ANGPTL3的CRISPR疗法Ⅰ期临床试验结果（CTX310） 一项首次在人体开展的Ⅰ期剂量递增临床试验，对CTX310的安全性与有效性进行了评估。CTX310是一种基于成簇规律间隔短回文重复序列/相关蛋白9（CRISPR-Cas9）的信使核糖核酸（mRNA）-脂质纳米颗粒（LNP）疗法，其作用机制为敲除肝脏中血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的编码基因。研究共纳入15例接受最大耐受剂量治疗后，血脂异常仍未控制的成人患者，研究主要终点为安全性及剂量限制性毒性，循环中ANGPTL3水平作为药效学标志物。 试验过程中未出现剂量限制性毒性。ANGPTL3水平的降低呈现剂量依赖性：在0.1~0.3 mg/kg剂量组，药物对ANGPTL3的抑制作用微弱；当剂量≥0.6 mg/kg时，可在60天内使ANGPTL3水平持续降低≥70%，这一结果与持久的基因编辑效果相符。 该研究提供了概念验证证据，证实通过CRISPR技术在人体内进行肝脏脂质调控基因的在体编辑，兼具安全性与生物学有效性。治疗后，患者低密度脂蛋白胆固醇与血浆甘油三酯水平均降低约50%。这一成果为血脂异常及动脉粥样硬化性心血管疾病的一次性治疗方案奠定了基础。 五、青年时期致动脉粥样硬化脂质暴露与成年后ASCVD风险的关联 LDL-C相关心血管风险是一个连续的过程，其风险程度同时受到低密度脂蛋白胆固醇水平及暴露时长的影响。为明确青年时期apoB、低密度脂蛋白颗粒（LDL-P）、富含甘油三酯脂蛋白颗粒（TRL-P）的累积暴露量及年均暴露量，与成年后动脉粥样硬化性心血管疾病发病风险的关联，研究人员对“青年人冠状动脉风险发展研究（CARDIA）”队列中18~40岁的青年人群数据进行了分析。 研究将22年随访期内，apoB、LDL-P、TRL-P的暴露总量定义为”累积暴露量”；将累积暴露量除以22年，得到的平均值定义为“年均暴露量”。研究结果证实，青年时期长期暴露于致动脉粥样硬化脂质，会显著增加成年后动脉粥样硬化性心血管疾病的发病风险。 六、CETP抑制剂Obicetrapib在高危人群中的降脂疗（BROADWAY研究） BROADWAY研究对胆固醇酯转移蛋白（CETP）选择性抑制剂Obicetrapib的降脂效果进行了验证，研究对象为接受最大耐受剂量背景降脂治疗后，血脂仍不达标的高危患者。该多中心、随机、安慰剂对照临床试验共纳入2530例受试者，基线LDL-C平均水平为2.53 mmol/L。受试者均为杂合子家族性高胆固醇血症患者或确诊动脉粥样硬化性心血管疾病患者，且LDL-C或非高密度脂蛋白胆固醇水平持续升高。 所有受试者按2:1的比例随机分配至Obicetrapib 10 mg每日一次给药组或安慰剂组，治疗周期365天。治疗第84天时，Obicetrapib组LDL-C水平经最小二乘法校正后的均值降低29.9%，而安慰剂组升高2.7%，组间差异达- 32.6个百分点。同时，两组间高密度脂蛋白胆固醇水平差异为+136.3%，apoB差异为-18.9%，Lp(a)差异为-33.5%。药物安全性与安慰剂相当，对血压无显著影响。上述结果证实，对于已接受强化降脂治疗的高危人群，加用Obicetrapib可进一步显著降低LDL-C水平。 七、育龄期女性使用他汀类药物的致畸风险评估 育龄期女性他汀类药物的使用率呈上升趋势，因此明确其潜在致畸风险具有重要的临床意义。挪威一项全国性队列研究，分析了孕早期暴露于他汀类药物或其他调脂药物（LMA）与先天性畸形的关联，并对2022年发表的一项荟萃分析进行了更新。研究共纳入803 830例妊娠数据，其中1255例为孕前停药人群，283例为孕早期药物暴露人群。 研究采用混合效应逻辑回归模型，对母体年龄、产次、吸烟史、叶酸服用情况、合并症及联合用药等混杂因素进行了校正。结果提示，调脂药物暴露与心脏畸形之间未发现显著关联。更新后的荟萃分析同样显示，调脂药物暴露与重大先天性畸形或心脏畸形的发生风险升高无显著关联。 上述研究结果可为孕早期不慎暴露于他汀类药物的女性提供参考：现有证据未表明该药物存在显著致畸风险。但需要强调的是，妊娠期主动启用他汀类药物仍缺乏合理性。 八、靶向apoC-Ⅲ的反义寡核苷酸Olezarsen治疗重度高甘油三酯血症 Olezarsen是一种靶向载脂蛋白C-Ⅲ（apoC-Ⅲ）信使核糖核酸的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联反义寡核苷酸（ASO）。CORE-TIMI 72a与72b两项Ⅲ期临床试验，共纳入1061例重度高甘油三酯血症成人患者，按分组每月皮下注射Olezarsen 50 mg、80 mg或安慰剂，治疗周期12个月。 治疗6个月时，经安慰剂校正后，72a研究中50 mg组和80 mg组的甘油三酯降幅分别为 -62.9%和-72.2%；72b研究中两组降幅分别为-49.2%和-54.5%，所有差异均具有统计学意义；上述降脂效果在治疗12个月时仍保持稳定。80 mg剂量组可使apoC-Ⅲ水平降低＞80%，同时伴随残余胆固醇降低50%~60%、非高密度脂蛋白胆固醇降低30%~40%。Olezarsen组急性胰腺炎的发生率不足安慰剂组的三分之一，不过事件总数较少。 上述结果证实了apoC-Ⅲ在富含甘油三酯脂蛋白代谢中的核心作用，并凸显Olezarsen是降低甘油三酯、残余胆固醇水平，进而潜在减轻动脉粥样硬化负荷的有效治疗策略。药物安全性良好，未观察到肾脏毒性或血小板减少，这得益于反义寡核苷酸化学结构的优化。目前该研究仍存在一些局限性，包括12个月的随访时长较短、研究人群的多样性有限，以及缺乏长期肝脏和免疫学安全性数据。 九、Lp(a)水平与动脉粥样硬化性心血管疾病复发风险的关联 Lp(a)的临床重要性正日益受到重视。为明确Lp(a)是否会增加动脉粥样硬化性心血管疾病的复发风险，以及降脂治疗是否能缓解这种关联，研究人员筛选了273 770例确诊动脉粥样硬化性心血管疾病且检测过Lp(a)水平的患者，进行了相关分析。 经过中位5.4年的随访，41 687例患者（15%）出现动脉粥样硬化性心血管疾病复发。研究发现，Lp(a)水平与动脉粥样硬化性心血管疾病复发风险呈持续正相关。 与Lp(a)＜15 nmol/L的患者相比，Lp(a)水平在15~79 nmol/L、80~179 nmol/L、180~299 nmol/L及≥300 nmol/L的患者，校正后的复发风险比分别为1.04、1.15、1.29和1.45。研究人员还按降脂治疗强度（高强度、低/中等强度、未接受治疗）进行了亚组分析，结果显示接受高强度降脂治疗的患者，动脉粥样硬化性心血管疾病复发率更低。 十、 Lp(a)升高者一级亲属的心血管疾病风险 为评估Lp(a)水平升高（≥80百分位数）人群的一级亲属是否存在更高的心血管疾病风险，研究人员从瑞典STRIREG队列中筛选出41 304例常规检测过血浆Lp(a)水平的个体，以及61 715例未检测Lp(a)的一级亲属，开展了相关研究。研究分析了Lp(a)水平分层与主要不良心血管事件（包括心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中及冠状动脉血运重建）的关联。 在一项巢式病例分析中，研究人员纳入4243例与其他研究对象存在一级亲属关系的受试者，组成2717对独立的“先证者-一级亲属”配对，中位随访时长19年，评估了双方Lp(a)水平的一致性。结果显示，先证者与一级亲属Lp(a)水平均＜80百分位数的一致性为86%，均≥80百分位数的一致性为53%。一级亲属的主要不良心血管事件累积发生率，随先证者Lp(a)水平分层的升高而显著增加。与先证者Lp(a)水平处于最低分层的一级亲属相比，先证者Lp(a)水平处于更高分层的一级亲属，其主要不良心血管事件的风险比依次为1.08、1.30和1.28，且趋势检验具有统计学意义。上述研究表明，Lp(a)水平升高者的一级亲属，发生主要不良心血管事件的风险更高，提示通过级联筛查可有效识别这类高危亲属人群。 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际循环》编辑部）