Enlicitide chloride

2026年3月30日，默克公司公布了其研究性口服PCSK9抑制剂enlicitide decanoate在三期临床试验CORALreef AddOn中的详细结果。该研究旨在评估enlicitide与现有口服非他汀类疗法，在已接受他汀类药物治疗的高胆固醇血症成人患者中的疗效与安全性。数据显示，在治疗八周时，enlicitide在降低低密度脂蛋白胆固醇方面，较现有口服治疗方案表现出统计学显著且具有临床意义的更优效果。此项积极数据进一步巩固了enlicitide作为潜在的首个获批口服PCSK9抑制剂，以满足高胆固醇血症患者巨大未竟医疗需求的地位。相关数据已在美国心脏病学会年度科学会议上作为最新突破性研究公布，并同步发表于《美国心脏病学会杂志》。一、 研究背景与未竟的临床需求 高胆固醇血症，特别是低密度脂蛋白胆固醇水平升高，是动脉粥样硬化性心血管疾病明确且可干预的主要风险因素。ASCVD是全球心血管死亡的主要原因，占心血管疾病死亡总数的85%，是导致心梗和卒中的关键驱动因素，构成了持续的“沉默的心血管流行病”。在美国，约有8600万成年人受高胆固醇血症影响。然而，一个严峻的现实是，尽管已有降脂疗法，近70%接受降脂治疗的ASCVD患者仍无法达到其LDL-C目标水平。这表明，在现有的他汀类药物基础上，患者迫切需要更有效、便捷的附加治疗选择，以进一步控制LDL-C，降低心血管事件风险。 目前，PCSK9抑制剂已成为强效降脂的重要武器，但其形式均为注射制剂。Enlicitide decanoate是一种研究性的每日一次口服大环肽类药物，其通过结合并抑制PCSK9，阻断PCSK9与低密度脂蛋白受体的相互作用，从而增加细胞表面可用的LDL受体数量，加速血液中LDL-C的清除。其作用机制与已上市的注射用PCSK9单克隆抗体抑制剂相同，但以药片形式给药，有望为患者提供更大的便利性和治疗依从性。如果获批，enlicitide将成为首个口服PCSK9抑制剂。CORALreef AddOn研究正是在此背景下，旨在头对头比较enlicitide与当前指南推荐的口服非他汀类药物（如贝派酸、依折麦布及其联合疗法）在他汀类药物治疗背景下的附加疗效。二、 CORALreef AddOn试验设计与方法 CORALreef AddOn是一项三期、随机、双盲、多中心、活性药物对照的临床研究。该研究纳患有高胆固醇血症，并且有ASCVD病史或存在首次发生主要ASCVD事件风险的成人患者，所有患者均已在接受他汀类药物治疗。研究将这些患者随机分组，在原有他汀治疗基础上，分别加用enlicitide、贝派酸、依折麦布或贝派酸与依折麦布的联合疗法进行治疗，持续八周。 该研究设定了明确的疗效评估指标： 主要终点：治疗第八周时，LDL-C较基线的平均百分比变化。 关键次要终点：包括非高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B较基线的平均百分比变化。 非多重性控制的次要终点：包括脂蛋白(a)的变化，以及实现LDL-C降低至少50%且LDL-C水平<55 mg/dL（1.42 mmol/L）的患者比例。三、 核心疗效结果：卓越的LDL-C降低与目标达成率 研究结果成功达到主要终点和所有关键次要终点，enlicitide在降低LDL-C方面展现出显著优于所有对照组的疗效。1. 主要终点：LDL-C降幅显著超越现有口服方案 治疗八周后，在他汀治疗基础上加用enlicitide，可使患者的LDL-C水平较基线平均降低64.6%。这一降幅显著高于其他口服非他汀类药物： 与贝派酸相比，enlicitide多降低了56.7%的LDL-C（95% CI: -64.3, -49.0; p<0.001）。 与依折麦布相比，enlicitide多降低了36.0%的LDL-C（95% CI: -41.8, -30.2; p<0.001）。 与贝派酸联合依折麦布相比，enlicitide多降低了28.1%的LDL-C（95% CI: -33.6, -22.6; p<0.001）。2. 关键次要终点：ApoB与非HDL-C同步大幅降低 Enlicitide在其他关键血脂指标上也显示出强大且一致的降低效果： 载脂蛋白B：enlicitide治疗组ApoB较基线降低54.6%，而贝派酸、依折麦布及联合治疗组仅分别降低5.4%、20.2%和27.7%（所有对比p<0.001）。 非高密度脂蛋白胆固醇：enlicitide治疗组非HDL-C较基线降低58.0%，相比之下，其他三组仅分别降低5.2%、25.1%和31.8%（所有对比p<0.001）。3. 探索性终点：深度降脂目标达成率显著领先 在实现深度降脂目标方面，enlicitide优势更为明显： 在enlicitide治疗组中，高达78.2%的患者达到了预设的严格目标（LDL-C降低≥50%且LDL-C<55 mg/dL）。而在贝派酸、依折麦布及联合治疗组中，达到此目标的患者比例分别仅为2.0%、8.0%和20.0%。 此外，enlicitide还显示出降低脂蛋白(a)的潜力，治疗组Lp(a)较基线平均降低26.2%，而其他三组则分别表现为升高8.1%、无变化和升高10.4%。四、 安全性、耐受性与研发进展 在安全性方面，enlicitide在CORALreef AddOn研究中的表现与之前的两项三期试验（CORALreef Lipids和CORALreef HeFH）结果一致。各治疗组之间不良事件的发生率无临床意义的差异。特别值得注意的是，在enlicitide治疗组中，未报告任何严重不良事件，也没有因药物相关不良事件或药物相关严重不良事件导致的治疗中止。此外，所有治疗组均观察到较高的研究干预依从性（98%）和给药依从性（≥96%）。 Enlicitide的研发项目是默克应对心血管流行病承诺的重要组成部分。该药旨在提供类似抗体的LDL-C降低效果，同时具备类似安慰剂的安全性特征。目前，其疗效和安全性正在覆盖超过19,000名高胆固醇血症参与者的综合CORALreef临床试验项目中进行评估。除了已取得阳性结果的CORALreef Lipids（针对高胆固醇血症）、CORALreef HeFH（针对杂合子型家族性高胆固醇血症）和本次的CORALreef AddOn研究外，关键的大型心血管结局试验CORALreef Outcomes已完成超过14,500名患者的入组。其他进行中的研究还包括扩展研究、儿科研究和联合用药研究。 基于其创新潜力和对公共卫生的重要性，美国食品药品监督管理局于2025年12月授予enlicitide“专员国家优先审评凭证”，以加速其审评进程。默克期待能尽快将这款潜在的首个口服PCSK9抑制剂带给广大高胆固醇血症患者。 立即扫码加入药事纵横交流群

3月31日，默沙东的一项最新临床数据显示，该公司正在开发的新型口服降脂药物在一项后期头对头临床试验中，达到了显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的主要目标，能显著降低"坏胆固醇"。 低密度脂蛋白胆固醇也被称为"坏胆固醇"。LDL-C的升高会引发高胆固酮血症，这种疾病通常会进一步导致动脉斑块形成。 今年早些时候，《新英格兰医学杂志》（NEJM）数据显示，LDL-C过高导致全球慢病死亡风险激增6.4倍，堪称"最隐匿的生命威胁"。 研究进一步揭露，LDL-C每上升1mmol/L，动脉壁斑块沉积速度将加快3-4倍，直接推动动脉粥样硬化进程，导致心肌梗死等冠心病风险骤增20%-30%。不仅如此，脑梗、外周动脉疾病、慢性肾病等常见慢病，背后也常见"坏胆固醇"失控。 长期以来，他汀类药物一直是降脂的常用药物，但它也有多种副作用，有相当一部分患者他汀不耐受。为此，近年来各大制药厂商的多种口服非他汀疗法正在开发中。 默沙东的这款在研非他汀类胆固醇药物enlicitide decanoate通过阻断一种在调节胆固醇水平中起关键作用的蛋白质PCSK9 （前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9）起作用，PCSK9也是近年来降脂药研发的热门靶点。最新临床研究将enlicitide与现有的非他汀类口服降胆固醇药物贝派地酸（bempedoic acid）以及依折麦布（ezetimibe）进行头对头比较，发现在已经有他汀治疗背景的患者中，enlicitide可将LDL-C水平较基线水平降低多达64.6%；并且可将LDL-C水平较贝派地酸降低多达56.7%，较依折麦布降低36%。 加拿大丰业银行（Scotiabank）分析师预计，这种药物可能是默沙东最可能被低估的管线资产之一，并预计该药物上市后的峰值销售潜力可高达数百亿美元。 目前默沙东的这款药物已经获得了美国食品药品监督管理局的优先审评资格，丰业银行分析师预计，该药物最早可能在今年年内获批。 第一财经记者注意到，默沙东的这款在研药物在中国也已经在三期临床，用于动脉粥样硬化及高胆固醇血症适应症。 目前正在开发的类似疗法的制药巨头还包括阿斯利康。根据去年阿斯利康公布的一项中期试验数据，该公司正在研发的一种PCSK9口服降脂药可将"坏胆固醇"水平降低近51%。 阿斯利康还称，这款在研药物可帮助84%的患者达到推荐的胆固醇水平，而仅服用他汀类药物的患者只有13%可以达到这一水平。 近年来，PCSK9抑制剂的需求旺盛，各种技术路径的新型制剂陆续上市，其中包括诺华研发的一种半年打一针的PCSK9注射剂。但在全球范围内，现已上市的PCSK9降脂药仅有注射液，尚无口服药上市。阿斯利康全球心血管、肾脏和代谢生物制药业务负责人此前表示，虽然PCSK9注射剂帮助治疗惠及更多患者，但其使用仍然"非常有限"。这是由于多种因素造成的，例如与成本和可及性相关的挑战以及一些心脏病专家和基层医生的态度。 据阿斯利康此前介绍，此类小分子口服药物的另一个优势是，它很容易与该公司正在研发的其他疗法联合使用，例如GLP-1（胰高糖素样肽-1）减重药或依折麦布等治疗药物。 高盛此前发布的一份报告中表示，口服疗法可能会推动PCSK9类药物的销售额增长至2034年的120亿美元左右，去年的规模约为40亿美元。