Enlicitide chloride

从临床靶点验证、TL1A–DR3结构解析，到mRNA Display环肽筛选，一条新的药物发现路径正在值得关注。01｜TL1A，为什么成为炎症性疾病研发的热门靶点？ 近年来，炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）的药物研发正在发生一个值得关注的变化。 在TNF-α、IL-12/23、IL-23等治疗通路之外，TL1A（TNF-like ligand 1A）正在成为新一代治疗靶点。 与单纯关注炎症抑制不同，TL1A受到关注的一个重要原因，是它同时参与免疫炎症反应及组织纤维化相关过程。 TL1A由TNFSF15基因编码，属于TNF超家族成员，其主要功能性受体为DR3（Death Receptor 3，TNFRSF25）。 TL1A与DR3结合后，可促进下游炎症信号传导，影响T细胞、先天淋巴细胞及其他免疫相关细胞的功能。 在炎症性肠病中，TL1A相关信号与以下病理过程密切相关： 肠道黏膜慢性炎症 T细胞活化与炎症因子释放 Th1/Th17等免疫应答 肠道组织重塑与纤维化 尤其值得关注的是，克罗恩病患者的肠道纤维化可能导致狭窄等不可逆性结构改变。 因此，TL1A被寄予的期望，不仅是降低炎症活动度，还包括探索干预纤维化相关疾病进展的可能性。 不过，必须明确：TL1A抑制剂的临床抗炎效果已有积极证据，但其能否真正阻止或逆转患者既有肠道纤维化，目前仍需要更长期的临床研究证明。02｜从Tulisokibart到Duvakitug：TL1A的临床价值正在得到验证 靶点能否成为有价值的药物开发方向，最终需要临床数据支持。 TL1A近年来受到持续关注，并不仅仅因为其基础研究机制具有吸引力，更因为抗TL1A抗体已经在患者研究中显示出治疗效果。案例一：Tulisokibart——临床试验验证TL1A抑制的有效性 2024年，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了Tulisokibart用于中重度活动性溃疡性结肠炎的Ⅱ期临床研究。 Tulisokibart是一种针对TL1A的单克隆抗体，通过结合TL1A抑制相关信号通路。 在ARTEMIS-UC研究的主要分析队列中，第12周临床缓解率为： Tulisokibart治疗组：26% 安慰剂组：1% 两组差异：25个百分点，P＜0.001 此外，内镜改善率分别为37%与6%。 这项研究为TL1A作为IBD治疗靶点提供了重要的临床概念验证。 值得思考的是：既然通过阻断TL1A能够产生临床效果，那么是否只有抗体才能实现这种阻断？ 从作用机制上看，答案并不必然如此。 但其他分子形式需要独立证明其结合能力、功能抑制效果及体内药理活性。案例二：Duvakitug——从溃疡性结肠炎拓展至克罗恩病 2026年，《The Lancet Gastroenterology & Hepatology》发表了Duvakitug的两项Ⅱb期随机对照研究结果。 在RELIEVE UCCD溃疡性结肠炎研究中，第14周临床缓解率分别为： 研究分组 临床缓解率 Duvakitug 450 mg 36% Duvakitug 900 mg 48% 安慰剂 20% 在克罗恩病研究中，第14周内镜应答率分别为： 研究分组 内镜应答率 Duvakitug 450 mg 26% Duvakitug 900 mg 48% 安慰剂 13% 这些数据进一步增强了TL1A通路在不同IBD疾病类型中的临床开发依据。 需要强调的是，这些均属于Ⅱ期研究结果，不能直接等同于Ⅲ期确证性结果或最终获批疗效。TL1A临床研发格局正在扩展 截至2026年，TL1A领域已经形成多个药物开发方向。 代表项目 分子类型 主要研发方向 Tulisokibart 抗TL1A单抗 UC、CD Afimkibart 抗TL1A单抗 UC、CD Duvakitug 抗TL1A单抗 UC、CD XmAb942、SPY002 长效抗体 延长给药间隔 部分双特异性抗体项目 双靶点抗体 联合炎症通路调控 SL-325 DR3受体拮抗剂 从受体端干预信号 注：UC为溃疡性结肠炎，CD为克罗恩病。部分新分子仍处于早期研发阶段，表中不代表已获批上市。 这些项目共同说明一个趋势： TL1A药物研发正从单一的配体中和抗体，逐渐扩展到更丰富的分子形式与作用机制。 这也为环肽等新型分子形式带来了值得研究的机会。03｜2025年的一项结构研究，为TL1A环肽开发提供了新的依据 在环肽药物发现中，最核心的问题不是某个靶点有多热门，而是： 这个靶点是否存在能够被环肽识别、结合并产生功能调控的分子界面？ 2025年发表的一项研究，利用冷冻电镜解析了TL1A–DR3复合物的结构，分辨率达到2.8 Å。 此前，研究人员已经解析过TL1A胞外结构及其与诱饵受体DcR3的相互作用。 新的TL1A–DR3复合物结构，进一步揭示了TL1A如何与功能性受体DR3结合，以及两种受体识别方式的异同。 这对环肽研究具有实际意义。 首先，TL1A–DR3属于典型的蛋白–蛋白相互作用（Protein–Protein Interaction，PPI）。 这类相互作用往往涉及较大的接触界面，传统小分子未必容易找到具有足够结合能力的化学结构。 其次，环肽具有相对受约束的空间构象，可以通过多个侧链基团参与靶蛋白识别。 相较部分线性肽，合理设计的环肽还有机会提高结合选择性及抗蛋白酶降解能力。 从理论上讲，可以考虑两种开发方向： 方向A：直接筛选结合TL1A的环肽 希望找到占据或影响DR3结合区域的环肽，阻断TL1A与DR3相互作用。 方向B：筛选结合DR3的环肽 希望通过占据受体相关界面，阻止TL1A诱导的信号激活。 但方向B尤其需要注意：DR3是信号受体，结合DR3的多肽不一定是拮抗剂，也可能具有受体激动或部分激动作用。 因此，必须进行功能实验区分。 还有一个容易忽视的技术问题： TL1A也能够与DcR3结合。DcR3作为诱饵受体参与调控TL1A生物学行为。 不同阻断分子对TL1A–DR3与TL1A–DcR3相互作用的影响可能不同。 因此，发现TL1A结合环肽，只是药物发现的第一步；明确它结合的位置、是否阻断DR3以及是否改变DcR3相互作用，才是判断其功能价值的重要依据。 结构研究提供的是可检验的设计假设，而不是已经证明环肽能够有效阻断TL1A的结论。 04｜真实案例：MK-0616如何从mRNA Display筛选走向临床？ 讨论TL1A环肽的开发潜力，我们需要寻找真正具有参考价值的技术案例。 其中，MK-0616非常值得研究。 但需要先说明：MK-0616针对的靶点是PCSK9，并非TL1A。这里引用的是环肽发现与开发方法学案例，而不是TL1A环肽的直接成功案例。从传统难成药界面寻找环肽 PCSK9能够通过与低密度脂蛋白受体（LDLR）相互作用，影响LDLR循环和血液中LDL胆固醇水平。 抑制PCSK9与LDLR相互作用，已被证明是一种有效的降脂策略。 针对PCSK9的抗体药物已经建立了临床疗效，但开发口服、非抗体类PCSK9抑制剂长期存在挑战。 2023年发表在《Circulation》上的研究介绍了口服大环肽MK-0616的发现过程。 研究人员采用新型mRNA Display筛选技术，获得具有PCSK9结合能力的先导化学结构。 随后通过结构指导的分子设计与合成化学优化，最终得到具有口服活性的MK-0616。 其研发逻辑并不是直接从一个高亲和力Hit跳到药物，而是经历了： 高通量发现 → 先导分子确认 → 结构解析与优化 → 药代及制剂研究 → 临床评价临床数据进一步证明环肽这一分子形式的潜力 2023年发表在《Journal of the American College of Cardiology》的Ⅱb期随机对照研究显示： MK-0616每日口服30 mg，在第8周时，相对于安慰剂的LDL-C降低幅度达到60.9%。 其他多个剂量组也显示出显著的LDL-C降低效果。 这项研究提供了一个重要启示： 环肽并不必然停留在体外结合试剂阶段。通过合理的筛选、结构改造、药代和制剂优化，某些环肽可以发展为具有临床药效的候选药物。 当然，MK-0616的成功不能直接外推到TL1A。 尤其不能据此认为TL1A环肽一定能够口服给药。 不同靶点的结合界面、药物分布需求、作用部位与药代条件存在明显差异。 真正可以借鉴的，是其从大规模筛选到成药性优化的完整研究策略。 05｜为什么TL1A环肽发现值得考虑mRNA Display？ 对于新的蛋白–蛋白相互作用靶点，仅依靠少量理性设计的多肽序列，可能难以充分覆盖潜在结合结构。 这也是高通量环肽筛选技术受到重视的原因。 mRNA Display是一种能够将多肽分子与其编码核酸关联起来的体外展示筛选技术。 通过构建多样化多肽文库，使大量候选结构与靶蛋白进行结合筛选，再回收并解析富集序列，从而发现新的结合多肽。 相关技术体系已被用于构建超过10¹²级别的环肽文库，一些研究体系甚至能够探索更大规模的序列空间。 需要说明的是，文库的理论容量不等于实际有效覆盖量，最终筛选效果还受到翻译、环化、靶蛋白质量及筛选条件等因素影响。对TL1A，mRNA Display的价值体现在哪里？ 第一，寻找全新的结合序列，而不是局限于已有抗体表位。 抗体的成功证明靶点可被胞外分子干预，但并不意味着只有特定抗体结合方式才有效。 mRNA Display能够探索不同长度、氨基酸组成及环化方式的多肽序列，为寻找新的TL1A结合模式提供机会。 第二，通过竞争筛选，提高获得功能性Hit的可能性。 常规筛选可能得到大量能够结合TL1A、却不能阻断TL1A–DR3相互作用的多肽。 因此，可以在经过验证的实验体系中，增加与DR3相关的竞争筛选或后续竞争验证。 不过，竞争筛选策略必须根据TL1A的结构、标签、固定化方式和受体结合特征合理设计，不能假设所有竞争条件都能准确识别真正的界面阻断分子。 第三，围绕Hit开展亲和力成熟与结构优化。 初筛获得的环肽即使具有良好结合能力，也可能存在稳定性不足、溶解度偏低或细胞实验无活性等问题。 后续可以通过聚焦文库、序列变异、环大小调整及必要的化学修饰，进一步优化活性和理化性质。 mRNA Display在这里不仅是一种Hit发现工具，也可以成为早期Hit-to-Lead优化的重要技术手段。真正有价值的筛选，不应只看是否得到Hit 对于TL1A环肽项目，建议在项目启动前就建立明确的筛选目标： 筛选与评价维度 重点回答的问题 靶蛋白结合 能否特异性结合TL1A？ 结合动力学 KD、Kon、Koff表现如何？ 竞争阻断 能否干扰TL1A–DR3结合？ 功能活性 能否抑制TL1A诱导的信号？ 分子选择性 是否存在非特异性吸附或其他靶点结合？ 开发属性 稳定性、溶解度及合成可行性如何？ 这里特别需要区分两个概念： KD反映结合亲和力，IC50反映特定实验条件下的抑制效力。 一个具有低纳摩尔级KD的环肽，并不一定具有相应的功能抑制活性。 反过来，功能实验中的IC50也不能直接代替KD。 对TL1A这样的信号调控靶点而言，只有将结合数据与功能评价连接起来，才能判断Hit是否具备进一步开发的价值。 06｜TL1A环肽筛选，真正的难点可能在Hit之后 假设通过mRNA Display获得了数十条TL1A结合环肽。 下一步该怎么办？ 简单地对所有序列进行合成和SPR测定，并不足以完成有效的候选分子筛选。 更合理的方案是逐层回答三个关键问题。第一关：结合的是不是正确的靶蛋白构象？ TL1A属于TNF超家族蛋白，具有特定的多聚体结构与受体结合特征。 如果筛选使用的蛋白构建体不能准确反映相关天然构象，就可能获得仅识别非生理性结构、标签或固定化表面的假阳性Hit。 因此，早期需要关注： 蛋白构建体及聚集状态 纯度、稳定性与生物学活性 标签与固定化方式对结合的影响 不同检测方法之间的结果一致性 SPR、BLI等方法可以用于验证结合和动力学特征，但需要根据目标分子的大小、信号水平及实验体系选择合适的方法。第二关：能否真正阻断TL1A–DR3信号？ 这是TL1A环肽作为潜在拮抗剂的核心验证环节。 建议将生化竞争实验与细胞功能实验结合起来。 在分子层面，评价环肽是否抑制TL1A与DR3结合。 在细胞层面，则可以建立经过验证的TL1A响应模型，观察NF-κB相关信号或下游炎症因子的变化。 2026年《The Journal of Immunology》的一项研究进一步提示，DR3近端信号复合物的组装与TL1A诱导的信号激活并非完全等同。 这也再次说明，不能简单将“分子结合”理解为“通路已被抑制”。第三关：是否具有继续优化的成药潜力？ 即使一个环肽能够阻断TL1A–DR3，也不能立即判断其具备药物开发价值。 还需要考虑： 血浆和蛋白酶环境中的稳定性 溶解度及制剂兼容性 血浆蛋白结合及药代行为 体内暴露能否覆盖有效浓度 给药途径与目标组织暴露 免疫原性及潜在安全性风险 尤其在IBD治疗中，如果希望进一步探索局部肠道递送或口服给药，需要独立评价胃肠道稳定性、黏膜分布与局部药物暴露。 环化可以改善某些多肽的稳定性，但绝不意味着所有环肽天然具有良好口服生物利用度。 因此，理想的TL1A环肽项目，应该从筛选开始就兼顾功能活性与后续开发属性，而不是等拿到大量Hit之后才考虑成药性。07｜从Hit到PCC：如何建立一条真正可推进的TL1A环肽研发路线？ 对于希望进入TL1A赛道的创新药团队，我们认为，可以将早期研发分为四个连续阶段。阶段一：靶点与筛选体系建立 核心工作包括TL1A蛋白质量确认、DR3结合活性验证、筛选文库设计及筛选条件优化。 目标不是简单获得能够固定到实验耗材上的蛋白，而是建立能够识别真实结合分子的筛选体系。阶段二：mRNA Display发现环肽Hit 通过文库筛选、序列富集分析、候选序列合成与初步验证，获得多条具有不同结构特征的TL1A结合环肽。 在这个阶段，尤其应该避免只根据序列富集倍数判断优劣。 富集倍数、真实亲和力、结合选择性及生化功能必须联合分析。阶段三：正交验证与功能筛选 通过SPR/BLI等生物物理技术、TL1A–DR3竞争实验及细胞信号功能检测，对候选环肽进行分层评价。 逐步筛选出既能结合靶点，又具有功能抑制活性的候选序列。阶段四：先导优化与临床前概念验证 针对优选候选分子开展序列优化、稳定性评价、初步DMPK研究及适当的体内药效探索。 在动物实验阶段，尤其需要先确认TL1A跨物种结合、模型中TL1A–DR3通路的相关性，以及候选环肽是否具有足够的体内暴露。 只有在上述证据逐步建立后，才适合推动后续PCC（Preclinical Candidate Compound，临床前候选化合物）遴选。 这条路线看起来比单纯筛选多几道关卡，却能够减少大量没有开发前景的Hit在后期消耗资源。08｜我们公司能为TL1A环肽研发提供哪些支持？ TL1A环肽项目涉及多肽发现、生物物理评价、细胞功能、药代及体内药效等多个研究环节。 对不少创新药团队而言，最大的挑战并非没有研究方向，而是如何将不同实验阶段有效衔接。 围绕这一需求，普瑞昇可以结合项目特点，开展从早期筛选到临床前验证的合作方案评估。 在多肽发现阶段： 围绕目标蛋白，重点评估mRNA Display筛选体系、环肽文库方案、Hit发现及后续亲和力成熟策略。 在分子验证阶段： 结合SPR/BLI、竞争结合实验及必要的正交检测，对候选分子的亲和力、动力学和功能阻断能力进行综合评价。 在功能评价阶段： 依据TL1A–DR3通路机制，设计相应的细胞功能实验，验证多肽的实际生物学活性。 在临床前研究阶段： 围绕候选多肽的稳定性、DMPK、体内暴露及疾病模型适配性，评估进一步研究方案。 具体实验能否实施、是否需要方法开发以及最终项目范围，应结合样品类型、目标构建体与技术平台进行确认。 我们更关注的，不只是帮助客户获得一批结合序列，而是尽可能把早期发现与后续开发决策连接起来。09｜写在最后：TL1A环肽的机会，可能才刚刚开始 从Tulisokibart到Duvakitug，TL1A已经不再只是一个停留在机制研究中的潜在靶点。 临床研究正逐步建立其在炎症性肠病治疗中的价值。 与此同时，TL1A–DR3复合物结构的解析，为探索新的界面结合分子提供了更清晰的研究依据。 而以MK-0616为代表的环肽开发案例，则证明mRNA Display与后续分子优化相结合，有机会将高通量筛选所得先导分子推进到临床研究。 当然，这三部分证据不能简单等同。 TL1A抗体有效，不代表TL1A环肽必然有效；mRNA Display能够发现高亲和力环肽，也不代表任何一个Hit都能够成为药物。 但正因如此，TL1A才是一个值得尝试环肽发现策略的研究方向。 对于药物发现团队而言，真正值得回答的问题或许是： 能否找到一个具有全新结合模式的环肽？ 它能否有效阻断TL1A–DR3信号？ 它能否在亲和力、功能活性、稳定性及体内暴露之间实现平衡？ 如果这些问题能够被逐步解决，环肽就有可能为TL1A药物研发提供抗体之外的另一种分子选择。 而这一切的起点，仍然是高质量的多肽筛选与可靠的实验验证。 小韦躬身入局CRO｜聚焦创新药发现与临床前研发 关注环肽、mRNA Display筛选、靶点亲和力、细胞功能评价以及体内药效研究。 如果你正在开展TL1A、DR3或其他蛋白–蛋白相互作用靶点的多肽项目，欢迎交流从Hit发现到先导优化的技术路线与实验方案。 项目交流｜微信：westcott0（小韦） 让筛选不止于找到Hit，让每一步实验都更接近可开发的候选分子。 参考文献 TL1A靶点机制与临床进展 [1] Sands BE, et al. Phase 2 Trial of Anti-TL1A Monoclonal Antibody Tulisokibart for Ulcerative Colitis. New England Journal of Medicine. 2024;391:1119–1129. DOI: 10.1056/NEJMoa2314076. [2] Jairath V, et al. Efficacy and safety of duvakitug in patients with Crohn's disease (RELIEVE UCCD): a phase 2b, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Gastroenterology & Hepatology. 2026;11:786–796. DOI: 10.1016/S2468-1253(26)00119-6. [3] Reinisch W, et al. Efficacy and safety of duvakitug in patients with ulcerative colitis (RELIEVE UCCD): a phase 2b, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Gastroenterology & Hepatology. 2026;11:775–785. DOI: 10.1016/S2468-1253(26)00120-2. [4] Anti-TL1A antibody, afimkibart, in moderately-to-severely active ulcerative colitis (TUSCANY-2): a multicentre, double-blind, treat-through, multi-dose, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial. Lancet Gastroenterology & Hepatology. 2025;10:882–895. DOI: 10.1016/S2468-1253(25)00129-3. [5] Targeting the TL1A pathway in inflammatory bowel disease: mechanistic insights and emerging therapeutic pipeline. Inflammatory Bowel Diseases. 2026. DOI: 10.1093/ibd/izag172. TL1A结构与信号机制 [6] Biochemical and Structural Characterization of the Human TL1A Ectodomain. Biochemistry. 2009;48:7636–7645. DOI: 10.1021/bi900031w. [7] Cryo-EM structure of the TL1A-DR3 complex and implications for the treatment of Inflammatory Bowel Disease. 2025. PubMed Central全文. [8] Binding of death receptor 3 (DR3) to intracellular TRADD and TRAF2 is independent of its natural ligand, TL1A. The Journal of Immunology. 2026. DOI: 10.1093/jimmun/vkag194. 环肽筛选与真实药物开发案例 [9] Johns DG, et al. Orally Bioavailable Macrocyclic Peptide That Inhibits Binding of PCSK9 to the Low Density Lipoprotein Receptor. Circulation. 2023. PubMed PMID: 37125593. [10] Ballantyne CM, et al. Phase 2b Randomized Trial of the Oral PCSK9 Inhibitor MK-0616. Journal of the American College of Cardiology. 2023;81. DOI: 10.1016/j.jacc.2023.02.018. [11] Huang Y, Wiedmann MM, Suga H. RNA Display Methods for the Discovery of Bioactive Macrocycles. Chemical Reviews. 2019;119:10360–10391. DOI: 10.1021/acs.chemrev.8b00430. [12] Peacock H, Suga H. Discovery of De Novo Macrocyclic Peptides by Messenger RNA Display. Trends in Pharmacological Sciences. 2021;42:385–397. DOI: 10.1016/j.tips.2021.02.004. [13] Passioura T, Katoh T, Goto Y, Suga H. Selection-based discovery of druglike macrocyclic peptides. Annual Review of Biochemistry. 2014;83:727–752. DOI: 10.1146/annurev-biochem-060713-035456. 说明：本文基于截至2026年11月可获得的公开研究资料整理。所讨论的TL1A环肽研发策略属于科学可行性分析，不代表已有TL1A环肽获得临床有效性验证，也不构成具体产品疗效承诺。