Enlicitide chloride

#热点新知# 慢性疾病因其病程迁延、机制复杂的特点，长期困扰全球医疗领域，传统治疗药物常面临靶点覆盖不足、给药不便或稳定性欠佳等瓶颈。大环肽类药物作为介于小分子药物与生物药之间的"中分子"模态，凭借独特的环状结构与理化特性，成为突破慢性疾病治疗困境的关键方向。全球首创大环肽类药物的研发与应用，正通过创新机制与卓越疗效，重塑慢性疾病治疗格局。 大环肽类药物的核心优势源于其结构创新性。与线性肽相比，环化结构降低了构象自由度，使其代谢稳定性提升30倍以上，血浆半衰期显著延长，如Lanthipeptide A的半衰期较线性肽Angiotensin (1-7) 延长约30倍。其分子量介于500-2000 Da之间，既能像小分子药物一样具备口服潜力，又能提供与抗体相当的结合表面积，对传统小分子难以靶向的蛋白-蛋白相互作用（PPIs）靶点展现出独特优势。这种"双向适配"特性，使其成功突破"抗体无法覆盖、小分子无法嵌入"的治疗盲区，为慢性疾病提供了全新作用靶点。 临床科研数据充分验证了该类药物的治疗价值。以动脉粥样硬化性心血管病治疗为例，默沙东研发的口服PCSK9大环肽抑制剂MK-0616在2b期临床试验中表现优异：381例受试者经8周治疗后，30mg剂量组低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）较基线下降60.9%，显著优于安慰剂组（无明显下降），且达标率高达90.8%，远超安慰剂组的9.3%。在自身免疫性疾病领域，FDA批准的大环肽药物Zilbrysq（zilucoplan）通过抑制补体C5裂解，显著改善全身型重症肌无力患者症状，其皮下注射给药方式相较传统静脉输注类C5抑制剂，极大提升了患者用药便利性 。安全性方面，MK-0616治疗组不良事件发生率（39.5%-43.4%）与安慰剂组（44.0%）无显著差异，显示出良好的耐受性。 与传统疗法的对比论证凸显其革新意义。在作用机制上，PCSK9抑制剂大环肽类药物对PPIs靶点的结合亲和力达纳摩尔级别，如抗流感病毒大环肽CP1的解离半衰期长达5-46秒，远优于线性肽的0.2-0.5秒；而传统小分子药物对该类靶点的命中率不足10%。给药方式上，口服大环肽打破了传统肽类药物的注射依赖，MK-0616的口服剂型解决了现有需注射给药的依从性问题。治疗成本方面，通过AI辅助设计与自动化合成技术，大环肽的生产成本较生物药降低40%以上，且结构修饰灵活性更高，为个体化治疗提供可能。 全球首创大环肽类药物的研发，是AI技术与药物化学深度融合的成果。实现了大环肽分子的高效筛选与优化，验证了该技术路径的可行性。随着合成工艺的完善与靶点研究的深入，大环肽类药物有望在代谢性疾病、自身免疫病、神经退行性疾病等慢性疾病领域实现更广覆盖。未来，通过进一步提升口服生物利用度与组织穿透性，该类药物将为慢性疾病患者带来更优质的治疗选择，推动全球慢病管理进入精准靶向的新时代。

导语： 尽管当前主流降脂疗法已显著改善心血管疾病预后，但部分患者仍存在残余心血管风险，且对现有疗法应答不佳或存在特定血脂谱异常的情况亟待解决。近年来，降脂治疗领域不断涌现新型靶点，针对这些靶点的药物研发为突破治疗瓶颈提供了可能。 近日，《欧洲心脏杂志》（EHJ）发表的一篇综述，系统梳理了新兴降脂靶点及相关疗法。 摘要图 注：当前临床常用及新兴的降脂疗法，均通过多种作用机制靶向调控脂质与脂蛋白代谢通路中的关键靶点。他汀类药物与Bempedoic acid分别作用于胆固醇生物合成通路的不同环节，依折麦布抑制胆固醇吸收。洛美他派（Lomitapide）抑制微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP），阻碍极低密度脂蛋白（VLDL）的生物合成。PCSK9抑制剂包括单克隆抗体类、小干扰RNA（siRNA）类，以及正在研发的Adnectin重组融合蛋白、大环肽、小分子化合物及CRISPR碱基编辑疗法。此外，针对载脂蛋白(a)/Lp (a)、血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）、载脂蛋白C-III（APOC3）和胆固醇酯转移蛋白（CETP）等其他新型治疗靶点的单克隆抗体、反义寡核苷酸（ASO）、siRNA、小分子载脂蛋白(a)和基因沉默方法，目前正处于不同的研发阶段。 图1 新型降脂疗法的细胞和分子靶点 注：新型降脂疗法通过干扰特定的分子途径发挥作用： （i）PCSK9抑制剂，如Lerodalcibep、Enlicitide decanoate、AZD07080及基因编辑； （ii）CETP抑制剂，如Obicetrapib； （iii）ANGPTL3抑制剂，如Evinacumab（单抗）、Zodasiran（siRNA）、Vupanorsen（ASO，已停止研发）以及VERVE 201（基因编辑）。 （iv）ApoC III抑制剂，如Olezarsen、普乐司兰（Plozasiran）； （v）载脂蛋白(a)靶向药物，包括基因沉默疗法和口服分子Muvalaplin，其中前者包括ASO类的Pelacarsen和siRNA类的Olpasiran、Zerlasiran和Lepodisiran。 01 血管生成素样蛋白3 血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）仅在肝脏产生，在脂质代谢中发挥重要作用。ANGPTL3分泌到血液后，会抑制脂蛋白脂肪酶（LPL），从而减少富含甘油三酯脂蛋白的清除，升高血浆甘油三酯水平。研究者发现，抑制ANGPTL3可能是降低LDL-C水平和心血管风险的有效疗法。ANGPTL3抑制后观察到的LDL-C降低不依赖于LDLR活性，这对于可能几乎没有或完全没有残余LDLR功能的HoFH患者尤为重要。 Evinacumab是一种靶向循环ANGPTL3的单克隆抗体，可使HoFH患者的LDL-C水平降低50%，而与LDLR功能程度无关，其降脂效果可维持长达2.5年。 Zodasiran（ARO-ANG3）是一种靶向肝脏ANGPTL3 mRNA的GalNAc偶联小干扰RNA（siRNA）。在混合性血脂异常成人患者中，Zodasiran治疗24周可显著降低甘油三酯水平。 Solbinsiran（LY3561774）是另一种靶向ANGPTL3的GalNAc偶联siRNA，在混合性血脂异常患者的2期剂量递增研究中，中剂量组可使apoB降低14%（主要终点）、甘油三酯降低50%、LDL-C降低17%。尽管ANGPTL3的降低呈剂量依赖性（54%-77%），但低剂量和高剂量组的apoB降低无统计学意义。 02 载脂蛋白C-III 载脂蛋白C-III（apoC-III）通过抑制脂蛋白脂肪酶（LPL，负责水解血液中的甘油三酯）活性，在脂质代谢中发挥关键作用。apoC-III水平升高与高甘油三酯血症相关，这是由于富含甘油三酯脂蛋白的清除受损。 旨在降低apoC-III水平的药物（包括两种ASO和一种siRNA）正在研发中，用于治疗高甘油三酯血症、预防动脉粥样硬化并降低急性胰腺炎风险，重点关注家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者或高甘油三酯血症患者（表1）。 表1 富含甘油三酯脂蛋白靶向治疗  Volanesorsen是第二代ASO，特异性靶向APOC3 mRNA。在高甘油三酯血症患者中，Volanesorsen单药治疗或与稳定的贝特类药物联合治疗时，可使apoC-III降低达80%，甘油三酯降低达71%，且对FCS患者也有效。Volanesorsen治疗与血小板减少症风险增加相关，因此需要探索肝细胞特异性更高的其他疗法。 Olezarsen是一种GalNAc偶联ASO，可选择性靶向肝脏apoC-III的合成。其核酸序列与Volanesorsen相同，但GalNAc部分的存在使其给药频率更低、剂量显著降低（50 mg或80 mg），且作用持续时间更长（每4周注射一次）。在中度高甘油三酯血症且有高心血管疾病风险或已确诊心血管疾病的患者中，Olezarsen可显著降低甘油三酯水平和致动脉粥样硬化脂蛋白水平。在FCS患者中，Olezarsen可显著降低apoC-III（81%）和甘油三酯（59%）水平；治疗53周时，安慰剂组发生11次急性胰腺炎，而Olezarsen各剂量组均仅发生1次。Olezarsen已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于降低FCS患者的甘油三酯水平，并被欧洲药品管理局（EMA）指定为FCS治疗的孤儿药。Olezarsen的3期临床试验正在进行中，以进一步评估其安全性和有效性，涉及的终点包括肝脏脂肪含量变化、血浆甘油三酯水平变化以及冠状动脉斑块进展情况。 Plozasiran是一种GalNAc偶联siRNA，可抑制肝脏apoC-III的产生。在混合性血脂异常患者中，与安慰剂相比，第1天和第12周皮下注射Plozasiran 10 mg、25 mg或50 mg（每季度一次），甘油三酯水平显著降低50%-62%；第1天和第24周注射Plozasiran 50 mg（每半年一次），甘油三酯显著降低44%（MUIR；2期）。Plozasiran 25 mg剂量已用于正在进行的3期研究。Plozasiran对重度高甘油三酯血症也有效，90%的患者甘油三酯降低至< 500 mg/dL（这被认为是急性胰腺炎风险的阈值）（SHASTA-2；2期）；且在FCS患者中，Plozasiran可显著降低甘油三酯水平和胰腺炎发生率（PALISADE；3期）。核磁共振分析显示，Plozasiran可使富含甘油三酯脂蛋白的数量减少约50%，并使LDL分布向更大、致动脉粥样硬化可能性更低的颗粒转移。 03 成纤维细胞生长因子21 成纤维细胞生长因子21（FGF21）主要由肝脏分泌，在脂肪组织、骨骼肌和胰腺中表达。FGF21调节脂质和葡萄糖代谢以及能量消耗，但其半衰期较短，限制了其作为药物靶点的潜在应用。 Pegozafermin是一种FGF21类似物，通过位点特异性糖基转移酶进行聚乙二醇化（PEG化），以延长其活性并减缓其分解代谢，目前正在研发用于治疗高甘油三酯血症和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在重度高甘油三酯血症患者中，Pegozafermin总体可使甘油三酯降低44%，并改善NASH患者的纤维化程度。一项针对重度高甘油三酯血症患者的Pegozafermin 3期试验正在进行中。 04 胆固醇酯转移蛋白 胆固醇酯转移蛋白（CETP）促进甘油三酯从VLDL和LDL转移至HDL，同时交换胆固醇酯。遗传研究表明，CETP活性降低可改善脂蛋白谱，并降低心血管事件发生率。这些发现促使科学家研究CETP抑制对血浆脂质和心血管疾病结局的影响，最初的研究重点是升高HDL-C水平。更强效的CETP抑制剂还可降低血浆LDL-C和apoB水平；尽管Anacetrapib对非HDL-C的降低作用不大，但这也解释了在REVEAL试验中其主要不良心血管事件发生率更低的原因。由于Anacetrapib半衰期较长，且会在脂肪组织中蓄积，其开发后来被终止，但REVEAL试验的观察结果为进一步研究CETP作为降低血浆LDL-C水平和改善心血管疾病结局的潜在靶点奠定了基础，随着随访时间延长观察到心血管事件减少幅度更大。 迄今为止，Obicetrapib是临床研发中最强效的CETP抑制剂（表2）。在尽管使用了高强度他汀但LDL-C仍≥70 mg/dL的患者中，加用Obicetrapib可使LDL-C降低50%，并降低apoB、非HDL-C和Lp (a) 水平；Obicetrapib联合依折麦布可使LDL-C降低63%。研究显示，HeFH和/或ASCVD患者接受Obicetrapib治疗可进一步降低LDL-C水平。Obicetrapib的潜在获益似乎与apoB和LDL-C降低直接相关，这表明CETP抑制可降低不同类型的致动脉粥样硬化脂蛋白。 表2 研发中的CETP靶向治疗 05 载脂蛋白(a) Lp(a) 是一种LDL样颗粒，其中apoB与载脂蛋白(a) [apo (a)] 共价结合。Lp(a) 水平升高是心血管疾病（包括主动脉瓣狭窄、心肌梗死和卒中）的风险因素。遗传和流行病学数据表明，除了控制其他心血管风险因素外，靶向Lp(a) 可能有助于降低心血管疾病风险，尤其在极高危患者中。 目前的降脂疗法对Lp(a) 水平无影响或仅能降低20%-25%。现有数据表明，迄今为止最强效的CETP抑制剂Obicetrapib可使Lp(a)水平降低达56%，甲状腺激素受体β选择性激动剂Resmetirom可使Lp(a)降低约33%。然而，这样的降低幅度似乎不足以降低Lp(a)的致动脉粥样硬化潜力。事实上，据估计，Lp(a)水平降低> 80% 才具有临床有效性，这表明需要更强效的治疗方法。 尽管目前尚获批的无专门用于降低血浆Lp(a)水平的药物，但已有多种疗法处于临床研发阶段，包括：（i）反义寡核苷酸；（ii）小干扰RNA；（iii）Lp(a)翻译后组装的特异性抑制剂；（iv）通过CRISPR-Cas9技术进行apo(a)基因编辑（表3）。 表3 脂蛋白（a）靶向治疗 Pelacarsen是一种靶向apo(a)的ASO。在血浆Lp(a)水平升高的心血管疾病患者中进行的临床试验显示，Pelacarsen降低Lp(a)达66%-92%。HORIZON是一项3期心血管结局试验，纳入Lp(a)≥70 mg/dL的心血管疾病患者，随访4年，旨在评估每月皮下注射Pelacarsen 80mg对患者主要不良心血管事件风险的影响。 目前至少有三种靶向apo(a) mRNA的siRNA处于研发阶段：Olpasiran、Zerlasiran和Lepodisiran。这些分子均采用GalNAc化学修饰以选择性靶向肝脏，但药代动力学特征不同。Olpasiran可使Lp(a)降低71%-98%，一项针对Lp(a)水平极高（≥200 nmol/L）患者的心血管结局试验OCEAN (a)-Outcomes-TIMI 75正在进行中。Zerlasiran和Lepodisiran可在短期内使Lp(a)降低超90%，且长期平均降低幅度超80%。Lepodisiran的3期心血管结局研究ACCLAIM-Lp(a)正在招募参与者。 除了ASO和siRNA外，口服药物Muvalaplin通过阻断apo(a)与apoB结合来降低Lp(a)水平。研究表明，Muvalaplin可显著降低Lp(a)达50%-86%。 尽管这些方法几乎可以完全清除循环中的Lp(a)，但在考虑将降低升高的Lp(a)水平纳入心血管风险降低策略之前，关键是要明确这种降低幅度对心血管保护的转化程度。在等待心血管结局试验结果的同时，监测长期血浆Lp(a)水平极低是否会导致葡萄糖代谢变化也至关重要，因为遗传性血浆Lp(a)水平极低的个体患糖尿病风险增加。 文献索引：Christie M Ballantyne , Giuseppe D Norata. The evolving landscape of targets for lipid lowering: from molecular mechanisms to translational implications. European Heart Journal, 2025: 46(44): 4737–4750. 上篇推荐 EHJ综述：当前主流降脂治疗靶点和药物全景 | 图文 医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。