A Modular, Multipart, Multi-arm, Open-label, Phase I/IIa Study to Evaluate the Safety and Tolerability of EP0042 Alone and in Combination With Anti-cancer Treatments in Patients With Advanced Malignancies

A research study looking at a new treatment for patients with advanced cancer, to investigate different doses of the experimental study drug, EP0042, in order to determine a dose, which is safe, well-tolerated and likely to be effective in treating AML (acute myeloid leukaemia).

开始日期2020-11-02

申办/合作机构

Ellipses Pharma Ltd.

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项与 EP-0042 相关的文献（医药）

2023-10-12·Journal of medicinal chemistry1区 · 医学

Synthesis and Biophysical and Biological Studies of N-Phenylbenzamide Derivatives Targeting Kinetoplastid Parasites.

1区 · 医学

Article

作者: Nué-Martinez, J Jonathan ; Ungogo, Marzuq A ; de Koning, Harry P ; Gómez-Barrio, Alicia ; Aloraini, Maha A ; Herraiz, Tomás ; Lagartera, Laura ; Moreno-Blázquez, María Del Valle ; Kraeutler, Damien ; Dardonville, Christophe ; Gamarro, Francisco ; Manzano, José Ignacio ; Cisneros, David ; Ibáñez-Escribano, Alexandra ; Fonseca-Berzal, Cristina ; Elati, Hamza A A

The AT-rich mitochondrial DNA (kDNA) of trypanosomatid parasites is a target of DNA minor groove binders. We report the synthesis, antiprotozoal screening, and SAR studies of three series of analogues of the known antiprotozoal kDNA binder 2-((4-(4-((4,5-dihydro-1H-imidazol-3-ium-2-yl)amino)benzamido)phenyl)amino)-4,5-dihydro-1H-imidazol-3-ium (1a). Bis(2-aminoimidazolines) (1) and bis(2-aminobenzimidazoles) (2) showed micromolar range activity against Trypanosoma brucei, whereas bisarylimidamides (3) were submicromolar inhibitors of T. brucei, Trypanosoma cruzi, and Leishmania donovani. None of the compounds showed relevant activity against the urogenital, nonkinetoplastid parasite Trichomonas vaginalis. We show that series 1 and 3 bind strongly and selectively to the minor groove of AT DNA, whereas series 2 also binds by intercalation. The measured pK_a indicated different ionization states at pH 7.4, which correlated with the DNA binding affinities (ΔT_m) for series 2 and 3. Compound 3a, which was active and selective against the three parasites and displayed adequate metabolic stability, is a fine candidate for in vivo studies.

2020-08-01·International journal of pharmaceutics2区 · 医学

Polymorphs and pharmacokinetics of an antipsychotic drug candidate

2区 · 医学

Article

作者: Liu, Bi-Feng ; Liu, Xin ; Hao, Chao ; Gao, Lanchang ; Xiong, Jiaying ; Zhang, Guisen ; Jin, Jian ; Chen, Yin ; Yang, Zhengge

A potent antipsychotic drug candidate, 7-(4-(4-(6-fluorobenzo[d]-isoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl)butoxy)-4-methyl-8-chloro -2H-chromen-2-one mesylate(CY611), with good in vitro and in vivo antipsychotic effects was investigated for preformulation evaluation by crystallography methods. Three anhydrous polymorphs(Form I-III), a monohydrate(Form IV), and a NMP solvate(Form V) were discovered and characterized by powder X-ray diffraction, thermal analysis, attenuated total reflection-fourier transform infrared spectroscopy and scanning electron microscopy. Form I, monohydrate Form IV, and a NMP solvate Form V of the drug candidate were isolated, and their structures were determined by single crystal X-ray diffraction. IDR and relative stability experiment were performed. Although Form II has the fastest release rate in water, it easy transformed to monohydrate which has the lowest release rate. In vivo pharmacokinetic study showed that the Form III has the highest bioavailability at 35.4%. Considering the balance between the physicochemical properties, bioavailability and manufacturability of the available polymorphs, Form III may be the optimal form candidate for the eventual formulation.

2020-06-01·Bioorganic chemistry

Synthesis of two novel pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds with antibacterial activity and biophysical insights into their interactions with plasma protein

Article

作者: Li, Yu ; Wang, Xin ; He, Ling-Ling ; Wang, Xiao-Fang ; Xu, Liang ; Zhu, Yao ; Qi, Qi

Two novel water-soluble pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives, 5-chloro-7-(4-methyl-piperazin -1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine (CMPS) and N'-(5-chloro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-N,N-dimethyl -propane-1,3-diamine (NCPS), were synthesized and characterized with antibacterial activity. Then, the interactions of these compounds with bovine serum albumin (BSA) were studied by fluorescence, time-resolved fluorescence, circular dichroism (CD) spectroscopy and molecular docking. The results indicate that both CMPS and NCPS could effectively quench the intrinsic fluorescence of BSA via a static quenching process. The energy transfer from BSA to CMPS and NCPS may occur with high probability. Both CMPS and NCPS bind in the site I of BSA. The hydrophobic force and hydrogen bonds play major roles in the complex formation. Binding constants for both systems show that the affinity of CMPS binding to BSA is stronger than that of NCPS. The results of three-dimensional fluorescence and CD spectra reveal that the binding of CMPS and NCPS to BSA can induce conformational changes of BSA, and the influence of CMPS is slightly stronger than that of NCPS.

项与 EP-0042 相关的新闻（医药）

2024-03-27

·CPHI制药在线

一文了解伴FLT3突变急性髓系白血病，3款新型FLT3抑制剂带来新希望

关注并星标CPHI制药在线FLT3是急性髓系白血病（AML）中经常出现的突变基因。当AML患者的FLT3基因发生突变时，他们的疾病预后往往较差，且更容易复发。因此，及时识别FLT3基因的突变情况，并选择恰当的治疗策略，对AML患者的治疗效果具有重要意义。 Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）在细胞信号传递路径中起着关键作用，作为一种受体酪氨酸激酶。实际上，AML中出现的最常见的基因突变，其中一个就是在FLT3。这一基因的突变在成人AML患者中约占了30%的比例。其突变形式主要有两种，即FLT3的内部串联重复序列（FLT3-ITD）和酪氨酸激酶结构域（FLT3-TKD）突变。在这些突变中，FLT3-ITD是最常见的，其在AML中的检出率达到了25% [1]。 FLT3突变急性髓系白血病（AML）患者的临床特点通常为年纪偏大、白细胞与血小板计数偏高，以及骨髓原始细胞比例偏高。尽管这些患者的缓解率较低，且治疗后容易复发，但常规化疗的复发率也相对较高，且往往伴随着其他基因突变。特别值得关注的是，一些最常见的共存基因突变包括NPM1、DNMT3A、WT1、TET2、RAS、RUNX1以及PTPN11。对于FLT3-TKD突变，其预后仍然存在争议；相比之下，FLT3-ITD突变具有较强的异质性，预后受其等位基因比率（AR）、插入位点、ITD长度、核型以及其他伴随基因突变如NPM1、DNMT3A、WT1、RUNX1的影响而有所不同。值得关注的是，与NPM1突变同时出现的FLT3-ITD AML的预后相对较好，然而，当与IDH1/2、TET2、DNMT3A、WT1突变同时出现，或者同时合并NPM1和DNMT3A突变时，FLT3-ITD AML的预后则较差。随着对FLT3突变AML发病机制的深入了解、新的检测技术的出现以及FLT3抑制剂的广泛应用，其预后已得到显著改善。因此，根据欧洲白血病网（ELN 2022）的最新指南，所有FLT3-ITD AML现已被归类为中危。 FLT3抑制剂属于酪氨酸激酶抑制剂，通过竞争激酶活性区域的ATP结合位点抑制FLT3蛋白发生磷酸化，进而抑制相关下游生长信号通路（PI3K/Akt、Ras/MAPK和STAT5等）发挥治疗作用。根据FLT3抑制剂与FLT3结合的程度，可将FLT3抑制剂分为第一代和第二代抑制剂和新型FLT3抑制剂。一代FLT3抑制剂索拉非尼索拉非尼是一种能够同时抑制RAF、VEGFR、KIT和FLT3等多个靶点的小分子药物。南方医科大学血液病研究院的刘启发教授领导的研究团队进行了一项临床研究[7]，他们评估了将索拉非尼与维奈克拉、阿扎胞苷和高三尖杉酯碱（简称VAH方案）联合使用，在患有FLT3-ITD阳性的复发/难治性急性髓系白血病（AML）患者中的治疗效果和患者的耐受程度。研究数据表明，患者接受这一治疗方案后的总缓解率高达82.4%。中位随访期为17.7个月，研究尚未观察到中位复合完全缓解（CRc）的持续时间。这些患者的总生存期（OS）平均为18.1个月，无事件生存期（EFS）平均为11.4个月。在接受治疗的患者中，出现3-4级不良事件（AE）的情况包括中性粒细胞减少症、血小板减少导致的贫血、发热性中性粒细胞减少症、肺炎和脓毒症等。其中，有2名患者因治疗相关原因不幸去世。米哚妥林欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）共同批准了米哚妥林与标准化疗相结合，作为针对FLT3突变成年急性髓系白血病（AML）患者的首选治疗策略。除此之外，对于经历过异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者，米哚妥林在维持治疗方面也表现出显著效果，它不仅能够优化患者的预后，而且其安全性也得到了充分验证[8]。这些进展为患有急性髓系白血病（AML）的患者提供了新的治疗选择和更好的康复机会。二代FLT3抑制剂吉瑞替尼（Gilteritinib） 2018年11月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准吉瑞替尼作为治疗FLT3突变型复发或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者的药物。随后，在2021年，吉瑞替尼获得中国批准并上市，用以治疗患有复发或难治性FLT3突变型AML的患者[9]。由中国医学科学院血液病医院王健祥教授率领的团队，联合多个国家包括中国、俄罗斯、新加坡、泰国和马来西亚等，开展了一项名为COMMODORE的III期开放、多中心临床试验，对比了吉瑞替尼与挽救性化疗（SC）在治疗FLT3突变复发难治AML患者上的疗效[10]。研究显示，吉瑞替尼组（包含116名患者）的完全缓解（CR）率达到了16.4%，这一数据超过了挽救性化疗（SC）组（包含118名患者，CR率为10.2%）。此外，吉瑞替尼组患者的1年中位总生存期（mOS）也显著长于挽救性化疗（SC）组，分别为9个月和4.7个月（P=0.001 26）。这一研究成果再次确立了吉瑞替尼在针对FLT3突变复发难治AML治疗上的显著优势。奎扎替尼（Quizartinib） 2023年7月20日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准了奎扎替尼联合标准阿糖胞苷、蒽环类药物的诱导治疗与阿糖胞苷巩固治疗，以及在巩固化疗后单独使用奎扎替尼作为维持治疗，这一治疗方案针对的是新诊断的FLT3-ITD阳性急性髓系白血病（AML）成年患者。这项医疗进展意味着对白血病治疗的一个重要突破，可以为这些患者提供更好的治疗效果和生存率。 QuANTUM-First（NCT02668653）试验是一项双盲随机、安慰剂对照的研究，共纳入了539名新诊断的FLT3-ITD阳性急性髓系白血病患者。通过对奎扎替尼组与安慰剂组之间的对比分析，结果显示，奎扎替尼组在总生存期（OS）上具有显著的统计学意义改善[风险比（HR）0.78，95%置信区间（CI）0.62-0.98，两组比较p=0.0324]。这一数据进一步证明了奎扎替尼在治疗FLT3-ITD阳性急性髓系白血病患者中的疗效和安全性，为这一病症的治疗提供了新的选择。 Crenolanib Richard M. Stone教授的研究团队，隶属于美国丹娜法伯癌症研究所，进行了一项关键性的II期研究[7]，旨在评估在新发现的FLT3突变急性髓系白血病（AML）病患中结合使用Crenolanib的治疗成效。该研究涉及了44名患者（男性占22名），他们的中位数年龄是57岁（年龄范围：19-75岁）。结果显示，总体复合完全缓解（CRc）率高达73%（32/44）。特别是在经过两个周期的治疗后，总CRc率跃升至86%（38/44）。年轻患者的总体缓解率表现尤为突出，达到了90%，且其MRD阴性率高达89%。相较之下，尽管年长患者的总体缓解率为80%，但他们的MRD阴性率相对较低，为45%。此外，值得注意的是，超过70%的年轻患者在接受治疗后的三年时间里仍然存活。这项研究的结果为FLT3突变急性髓系白血病的治疗提供了新的方向，尤其是对于那些年轻的患者，Crenolanib联合治疗方案展现出了显著的效果。新型FLT3抑制剂 Tuspetinib Tuspetinib，这是一种新兴的可口服FLT3抑制剂，凭借其强大的能力，被公认为一种高效的髓系激酶抑制药物。它的作用机制在于能够抑制导致AML细胞增殖异常的多种激酶，这当中就包括了SYK、FLT3、JAK1/2、RSK1/2、突变型KIT和TAK1-TAB1激酶等。一项涉及I/II期的研究[13]对Tuspetinib单独使用（TUS）和与维奈克拉联合使用（VEN/TUS）治疗复发性或难治性AML（R/R AML）的安全性和疗效进行了评估，并确定了II期推荐剂量（RP2D）。该研究的结果表明，Tuspetinib单药治疗的安全性较高，总体完全缓解/完全缓解伴部分血液学恢复（CR/CRh）的比率为36%。对于FLT3突变型AML患者，这一比率高达50%，而对于FLT3野生型AML患者，这一比率则为25%。这些结果为Tuspetinib在AML治疗中的潜在应用提供了重要的临床依据。 EmavusertibEmavusertib作为一种创新型的FLT3抑制剂，其独特之处在于可以口服使用，为治疗提供了便利。它能够精确地针对IRAK4和FLT3进行作用，表现出令人满意且可管理的安全性。目前，TakeAim Leukemia试验正在深入研究Emavusertib在治疗复发/难治性急性髓性白血病（R/R AML）和高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）方面的安全性、临床疗效以及潜在的生物标志物，为未来的治疗策略提供更为坚实的科学依据。 EP0042 EP0042是一款口服型的药物，它能够有效抑制FLT3和Aurora激酶。研究表明，Aurora激酶在急性髓系白血病（AML）的发病过程中扮演着关键角色，并与FLT3抑制剂耐药性的产生密切相关。因此，EP0042通过同时针对FLT3和Aurora激酶，有望克服对选择性FLT3抑制所产生的获得性耐药性。为了探索EP0042的最佳给药方案，一项I/IIa期研究采用了标准的3+3剂量递增设计，并纳入了复发/难治性AML或骨髓增生异常综合征（MDS）的患者进行临床试验[15]。总结 FLT3抑制剂的研发成功，为那些罹患FLT3突变急性髓性白血病（AML）的患者提供了全新治疗策略。在临床应用中，目前已有一线和二线的FLT3抑制剂可供选用。不仅如此，新型的FLT3抑制剂，如Tuspetinib、Emavusertib和EP0042，也正在接受临床试验的检验，其初步成果显示出了良好的治疗潜力。随着对FLT3突变机制的深入研究以及药物研发的持续进步，我们有理由期待更多高效、精准的靶向治疗药物的出现。这些药物的问世，将为AML患者带来更加显著的治疗效果，帮助他们更好地战胜疾病。参考文献： [1] 邱林，马军. 急性髓系白血病靶向治疗研究进展[J]. 白血病·淋巴瘤， 2022,31(4):197-203. DOI：10.3760/cma.j.cn115356-20220210-00033 . [2] Yu S, Zhang Y, Yu G, Wang Y, Shao R, Du X, et al. Sorafenib plus triplet therapy with venetoclax, azacitidine and homoharringtonine for refractory/ relapsed acute myeloid leukemia with FLT3ITD: A multicenter phase 2 study. J Intern Med.2023;00:1-13. [3] 袁伟，张世忠，主鸿鹄. FLT3抑制剂治疗急性髓系白血病患者研究进展[J].浙江大学学报:医学版, 2022, 51(4):507-514. [4]https://www.fda.gov/drugs/fda-approves-gilteritinib-relapsed-or-refractory-acute-myeloid-leukemia-aml-flt3-mutation [5] Wang JX ， Jiang B ， Li J ，et al. Gilteritinib versus salvage chemotherapy for relapsed/refractory FLT3-mutated acute myeloid leukemia：a phase 3，randomized，multicenter，open-label trial in Asia[J]. Blood， 2021，138Suppl 1：695. doi: 10.1182/blood-2021-145436 .[6] https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-quizartinib-newly-diagnosed-acute-myeloid-leukemia[7] Eunice S. Wang, et al. 2022ASCO.Abstract#7007.[8] Naval Daver, et al. Tuspetinib Myeloid Kinase Inhibitor Safety and Efficacy As Monotherapy and Combined with Venetoclax in Phase 1/2 Trial of Patients with Relapsed or Refractory (R/R) Acute Myeloid Leukemia (AML). 2023 ASH. Abstract #162.[9] Eric S Winer, et al. Preliminary Safety and Efficacy of Emavusertib (CA-4948) in Acute Myeloid Leukemia Patients with FLT3 Mutation. 2023 ASH. Abstract #2924.[10] David Taussig, et al. EP0042, a Dual FLT3 and Aurora Kinase Inhibitor: Results from an Ongoing Phase I/IIa Dose-Finding/Dose Optimization Study in Patients with Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia. 2023 ASH. Abstract #4285. [6] Zhao J , Agarwal S , Ahmad H ,et al.A review of FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia[J].Blood reviews, 2021:100905. [7] 张钰, 邵若洋, 刘启发. FLT3突变急性髓系白血病的全程管理[J].临床血液学杂志,2023,36(5):303-308 [8] DöhnerH, WeiAH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis ·and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN [J].Blood,2022,140(12):1345-1377. [9] WANG Z, CAI J, CHENG J, et al. FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia: challenges and recent developments in overcoming resistance[J]. J Med Chem, 2021, 64(6): 2878-2900. [10] 袁伟，张世忠，主鸿鹄. FLT3抑制剂治疗急性髓系白血病患者研究进展[J].浙江大学学报:医学版, 2022, 51(4):507-514. [11] TALLMAN M S, WANG E S, ALTMAN J K, et al. Acute myeloid leukemia, version 3.2019, NCCN clinical practice guidelines in oncology[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2019, 17(6): 721-749. [12] LEVIS M. Midostaurin approved for FLT3-mutated AML[J]. Blood, 2017, 129(26): 3403-3406. [13] SERVE H, KRUG U, WAGNER R, et al. Sorafenib in combination with intensive chemotherapy in elderly patients with acute myeloid leukemia: results from a randomized, placebo-controlled trial[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(25): 3110-3118. [14] YILMAZ M, KANTARJIAN H M, MUFTUOGLU M, et al. Quizartinib with decitabine +/- venetoclax is highly active in patients (pts) with FLT3-ITD mutated (mut) acute myeloid leukemia (AML): clinical report and signaling cytof profiling from a phase Ⅰb/Ⅱ trial[J]. Blood, 2020, 136(Supplement 1): 19-20. [15] PERL A E, MARTINELLI G, CORTES J E, et al. Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated AML[J]. N Engl J Med, 2019, 381(18): 1728-1740. [16] WANG R, LI Y, GONG P, et al. Arsenic/trioxide and sorafenib induce synthetic lethality of FLT3-ITD acute myeloid leukemia cells[J]. Mol Cancer Ther, 2018,17(9): 1871-1880. [17] YILMAZ M, KANTARJIAN H, SHORT N J, et al. Hypomethylating agent and venetoclax with FLT3 inhibitor "triplet" therapy in older/unfit patients with FLT3 mutated AML[J]. Blood Cancer J, 2022, 12(5): 77.【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床结果

2023-07-25

·CPHI制药在线

研发 | FLT3：急性髓性白血病药物研发热门靶点，第一三共Vanflyta终获FDA批准

关注并星标CPHI制药在线近日，第一三共宣布FDA已批准Vanflyta(quizartinib）联合标准阿糖胞苷和蒽环类诱导化疗，以及标准阿糖胞苷巩固化疗，以及作为维持单药治疗，用于治疗新诊断的FLT3-ITD突变阳性的急性髓性白血病(AML)。 Vanflyta是一种高效、选择性第二代II型FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂，最早于2019年6月在日本被批准作为单药疗法，治疗成人复发性/难治性FLT3-ITD急性髓性白血病（AML）。2023年5月，Vanflyta在日本获批新适应症，联合标准阿糖胞苷和蒽环类诱导化疗，以及标准阿糖胞苷巩固化疗，以及作为维持单药治疗，用于治疗新诊断的FLT3-ITD突变阳性急性髓性白血病(AML)。值得一提的是，Vanflyta在欧美的上市之路并不顺，2019年6月和10月先后遭FDA和EMA拒批。此次Vanflyta在美国获批是基于临床试验QuANTUM-First的积极结果。该试验一项随机、双盲、安慰剂对照3期试验，旨在评估Vanflyta联合标准化疗在新诊断的FLT3-ITD AML患者的疗效和安全性。试验中，539例FLT3-ITD突变AML患者被随机分配至Vanflyta组（n=268）和安慰剂组（n=271）。试验数据显示：截止2021年8月13日，中位随访时间约为39个月，与单用标准诱导和巩固治疗相比，加用Vanflyta对OS有临床意义和统计学意义的改善（Vanflyta组的中位OS为31.9个月，安慰剂组为15.1个月）。两组的完全缓解（CR）率相似，但Vanflyta组的CR持续时间为38.6个月，安慰剂组为12.4个月。安全性方面，265名接受Vanflyta治疗的患者最常见的不良反应是中性粒细胞减少症（25.0%）、血小板减少症（22.7%）、恶心（20.6%）和心电图QT间期延长（19.3%）。不过，与安慰剂组相比，Vanflyta组QT间期延长的发生比安慰剂组更频繁，但大多数病例为轻度或中度，可通过调整Vanflyta剂量和纠正其他危险因素进行控制。 FLT3与急性髓系白血病（AML）急性白血病是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，白血病细胞出现增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，大量蓄积于骨髓和其他造血组织，从而抑制骨髓正常造血，导致正常血细胞功能障碍。急性髓系白血病（AML）是成人最常见的急性白血病类型，起病急骤凶险，如果不及时治疗，会迅速恶化，生存期仅数月。 FLT3（FMS样酪氨酸激酶3）是一种通常由造血干细胞表达的跨膜受体酪氨酸激酶蛋白，通过各种信号通路促进细胞存活、生长和分化，在细胞发育中发挥重要作用。FLT3基因突变可驱动致癌信号，是AML最常见的基因异常改变之一，约30%的AML患者发生FLT3基因突变。研究发现，活化后的FLT3通过PI3K，RAS和STAT5信号通路促进AML细胞的增殖和分化。野生型FLT3的结构和活化 FLT3突变主要有两种类型，即膜旁结构域的内部串联重复突变（FLT3-ITD）和酪氨酸激酶结构域的点突变（FLT3-TKD）或缺失，这两种突变的FLT3分子都可以非配体依赖的二聚和反式磷酸化被激活的。其中FLT3-ITD是最常见的FLT3突变，影响约25%的AML患者。与未携带FLT3-ITD突变的AML患者相比，FLT3-ITD AML患者总体预后更差，包括复发率增加、复发后死亡风险增加、造血干细胞移植后复发的可能性更高。 FLT3抑制剂研究进展 FLT3抑制剂是AML治疗的研究热点。目前全球已批准10余款FLT3抑制剂,但仅Vanflyta(quizartinib）、Xospata（gilteritinib，吉瑞替尼）和 Rydapt(midostaurin，米哚妥林)三款FLT3抑制剂被批准用于治疗AML。其中吉瑞替尼是安斯泰来与与日本寿制药株式会社合作发现的一款第二代FLT3抑制剂，对FLT3-ITD和FLT3-TKD两种不同的突变具有抑制作用，最早于2018年10月在日本被批准用于治疗FLT3突变阳性的复发或难治性AML成人患者。米哚妥林是诺华开发的一种口服多靶点激酶抑制剂，能抑制FLT3与KIT等在细胞生长过程中的多种关键酶，干扰癌细胞生长与增殖。2017年4月，该药被FDA批准联合化疗，用于新确诊的FLT3阳性的AML患者。此外，目前全球还有多款在研FLT3抑制剂被开发用于治疗AML，详见下表。在研FLT3抑制剂靶点多样，药物类型多为化药。研发进度上，在研FLT3抑制剂即将迎来收获期，多款进入3期临床上。值得一提的是，我国药企如东阳光药业、以岭药业、再极医药等也积极布局FLT3抑制剂领域，且部分企业在研药物进展较快，已进入3期临床。 • Crenolanib最初作为PDGFR抑制剂研发，但之后的研究表明在体外结合研究、细胞株及小鼠白血病模型和人原代AML细胞中，其对FLT3-ITD 和FLT3-TKD突变亚型均有较好活性。此外，Crenolanib 对D835突变的AML也表现出较好的活性。 2022 ASCO年会上公布的Crenolanib联合疗法治疗新诊断FLT3突变AML的2期临床试验数结果显示：28例患者接受DNR（阿糖胞苷100mg/m2/d持续7天联合柔红霉素持续3天）/Crenolanib治疗，16例患者接受IDA（阿糖胞苷100mg/m2/d持续7天联合去甲氧柔红霉素持续3天）/Crenolanib治疗。一个诱导周期后，总复合完全缓解（CRc；完全缓解[CR]+血液学不完全恢复的CR[CRi]）率为73%（32/44）；经过两个周期治疗后，总CRc率为86%（38/44）。 • 克立福替尼是一款新一代、高特异性FLT3抑制剂，在体外和体内均表现出对FLT3-ITD突变的人类细胞系的有效活性。2022年10月，该药在国内启动3期临床，旨在评估其治疗FLT3-ITD突变的复发/难治AML患者的疗效和安全性。 2022 EHA上公布的评估克立福替尼治疗中国复发难治性（R/R）FLT3突变AML患者的1期临床试验结果显示：在53名FLT3-ITD阳性、可评估的患者中，CR/CRh率为17.0%（9/53），CRc率为45.3%（24/53）。在每天服用Clifutinib 40mg的患者中，CR/CRh率为18.2%（6/33），其中3名患者达到CR，CR/CRh患者的中位DOR为5.7个月，CRc率为48.5%（16/33），中位OS为7.4个月。在仅接受过一种既往方案的患者中，40mg剂量组患者的CR/CRh率为25%（4/16），CRc率为50%（8/16），中位OS为13.0个月。 • SKLB-1028是四川大学杨胜勇设计的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，SKLB-1028主要作用靶点包括FLT3、EGFR、Abl、Fyn、Hck、Lck、Lyn、Ret等，后来以2000万人民币的价格转让给石药集团。临床前研究显示，SKLB-1028对白血病、非小细胞肺癌等多种肿瘤，尤其是对FLT3-ITD突变的AML具有很好的抑制作用，以及良好的耐受性。 • XY0206是以舒尼替尼为先导化合物，在其骨架结构基础上进行优化改造而得到的2-吲哚酮类多靶点酪氨酸激酶抑制剂。与舒尼替尼相比，XY0206有相似的抑酶谱，可抑制FLT3、c-Kit、PDGFRβ、RET和VEGFR2等RTKs；对FLT3的抑制活性更强，对FLT3-ITD及FLT3-TKD具有双重抑制活性，可克服Ⅱ型酪氨酸激酶抑制剂耐药性；更具选择性；有更大的安全治疗窗口，更好的代谢稳定性，并且无组织蓄积性。2023年4月，XY0206用于治疗FLT3-ITD突变的复发/难治性AML的3期临床试验方案完成CDE药物临床试验登记与信息公示平台的登记与公示，可以启动3期临床试验工作。 • MAX-40279是一款作用于FLT3/FGFR双靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂。在澳大利亚和中国开展治疗AML的1期临床试验中，MAX-40279对FLT3野生型AML末线治疗病人的应答率（ORR）达到36%，优于吉瑞替尼（12%）。 • SEL24/MEN1703是同类首创的口服双PIM/FLT3抑制剂，由Menarini从Ryvu Therapeutics获得内部许可，2022年10月被FDA授予治疗AML的孤儿药资格。 2022 ASCO上公布的评估SEL24治疗IDH1/2突变的AML的1/2期临床研究结果显示：截至2022年1月10日，14例患者入组IDHm队列，在完成≥1个治疗周期且有≥1次基线后评估或明确疾病进展的7例患者中，ORR为28.6%。其余7例患者中，3例在完成C1前停药，无进展或缓解，4例患者正在进行中，尚未进行任何基线后评估。 • EP0042是Ellipses Pharma开发的一种FLT3和Aurora激酶双重抑制剂，旨在成为已对FLT3抑制剂产生耐药性的AML患者的新疗法。2022 ASH年会上，Ellipses公司公布的1/2期临床试验初步数据表明：EP0042具有可接受的安全性和耐受性，并且有证据显示，许多已接受过多线治疗的患者的疾病控制（DC）时间得到了延长。2023年3月，该药被FDA授予孤儿药资格。 • FF-10101是富士胶片株式会社开发的一种高选择性、不可逆的FLT3抑制剂，针对FLT3突变AML细胞具有强大体外活性，对不同类型的FLT3突变均具有很高的活性。2021 ASCO年会上公布的1期临床试验数据显示：FF-10101在复发/难治AML患者中耐受性良好，有持续的FLT3抑制作用。 • HM43239是一种口服、每日一次、高效的髓系激酶抑制剂（MKI），对FLT3野生型、ITD、TKD和ITD/TKD突变体具有亚纳摩尔级的结合亲和力。在早期的临床前研究中，HM43239在体内、体外均表现出对FLT3的ITD突变、D835抗性获得，以及门控（F691）TKD突变的AML耐药具有强大的活性。此外，HM43239抑制SYK的磷酸化，SYK在AML中高度激活，并与FLT3靶向治疗的耐药性相关。 • MRX2843是拥有全新化学结构的Mer酪氨酸激酶(MerTK)和FLT3双重抑制剂，拟用于治疗MerTK和FLT3通路异变的血液系统肿瘤和实体瘤。2017年7月，贝达药业与Meryx签订合作协议，支付Meryx200万美元获得MRX-2843在大中华区（包括中国台湾、中国香港和中国澳门）的独家开发和商业化许可。 • HYML-122由中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心刘青松药物学团队研发，是一种新型结构的具有自主知识产权的高选择性高活性FLT3激酶小分子抑制剂，能够在FLT3和cKIT激酶之间取得高选择性，从理论上避免了可能的骨髓抑制毒性等副作用。在临床前动物模型上，HYML-122表现出良好的抗肿瘤效果和用药安全窗口，该成果于2015年12月2日在Journal of Medicinal Chemistry(《药物化学杂志》)上发表。已公布的1期临床试验结果展示：HYML-122在AML患者中具有良好的耐受性和药代动力学特征。 • Luxeptinib是一种口服FLT3和BTK激酶抑制剂，对野生型和所有突变形式的 FLT3表现出有效的抑制作用，且在小鼠白血病模型中没有毒性的情况下治愈 AML动物。同时，luxeptinib 对BTK酶的野生型和Cys481Ser(C481S)突变体形式以及其他在 B 细胞恶性肿瘤中起作用的致癌激酶途径表现出有效的非共价抑制，这表明luxeptinib可用于各种 B 细胞恶性肿瘤患者对共价或其他非共价 BTK 抑制剂具有耐药性/难治性/不耐受性。 • BMF-500是Biomea Fusion基于其专有的FUSION系统开发的一种新型、口服、高效、选择性FLT3共价小分子抑制剂，用于复发或难治性急性白血病成年患者。此前研究表明，BMF-500潜在的脱靶风险较小，对活化的FLT3突变（包括FLT3-ITD和各种酪氨酸激酶结构域突变）具有皮摩尔级的亲和力。在携带FLT3-ITD突变的AML小鼠模型中，BMF-500使小鼠的肿瘤完全消退，且不需要持续暴露即可维持疗效。2023年5月，该药在美国获批临床。 • NMS-03592088是一种新型、强效FLT3、KIT和CSF1R抑制剂，2023 AACR年会上公布的1期临床数据显示：该药在FLT3+ R/R AML患者中显示出临床疗效，包括既往FLT3抑制剂治疗失败的患者。 • CLN-049和Emirodatamab均是CD3/FLT3靶向双抗，目前处于1期临床试验阶段。总结 FLT3作为急性髓系白血病（AML）药物研发的热门靶点，目前已有3款药物被批准用于治疗AML，此外至少有15款进入临床试验阶段。我国药企也积极布局FLT3靶点，且取得不错的成绩，其中东阳光药业的克立福替尼（Clifutinib）、石药集团的SKLB-1028和以岭药业的XY0206已进入3期临床，预计近几年有望获批上市。期待未来有更多的FLT3抑制剂获批上市，造福众多AML患者。参考资料： 1.《聚焦药靶：挑战恶性血癌，靶向FLT3药物的最新进展》. 凯莱英药闻.2021-07-25 2.《新型急性髓系白血病治疗药物——FLT3靶向抑制剂概览》.制药在线.2023-03-24 3.《FLT3抑制剂的管线及专利调研报告》.智慧芽新药情报库. 2023-07-17智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床结果上市批准临床3期

2023-03-14

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Ellipses Pharma: EP0042 Receives Orphan Drug Designation from the US Food and Drug Administration

EP0042 is currently being investigated as a potential treatment option for patients with acute myeloid leukaemia LONDON--(BUSINESS WIRE)-- Ellipses Pharma (“Ellipses”), a global drug development company focused on accelerating the development of cancer medicines and treatments through an innovative drug development model, today announces that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has granted Orphan Drug Designation (ODD) to EP0042, a dual FLT-3 and Aurora kinase inhibitor, for the treatment of acute myeloid leukaemia (AML). The FDA grants ODD based on review of promising early clinical data from investigational treatments for rare diseases, such as AML, defined as affecting fewer than 200,000 people in the US. ODD qualifies the developer for certain incentives with the goal of accelerating drug development for patients, including tax credits and seven years of market exclusivity in the US upon approval by the FDA. In February 2023, the FDA approved EP0042’s Investigational New Drug Application, which allowed for the opening of additional trial sites in the US for this compound. EP0042 is being developed as a new potential treatment to combat acquired resistance to FLT3 inhibitors in patients with AML. Around one third of patients with AML are diagnosed with FLT3-mutations, which are associated with a higher risk of relapse and poor clinical outcome.1 EP0042 is currently being investigated in an adaptive phase 1/2 dose ranging and optimisation study in patients with relapsed / refractory acute myeloid leukaemia, and Ellipses plans to further evaluate it as both a potential monotherapy and in combination with standard treatments once a phase 2 dose is confirmed. Preliminary data from this study was presented at the 64th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting in December 2022, which demonstrated acceptable safety and tolerability for EP0042, and evidence of prolonged disease control in a number of heavily pre-treated AML patients.2 Dr Rajan Jethwa, Chief Executive Officer & co-Founder of Ellipses, commented: “Receiving an FDA Orphan Drug Designation for EP0042 validates this compound’s potential in a currently underserved area of medicine. The designation is an important milestone in the development of EP0042, and underscores the work we are already undertaking towards accelerating its potential access to patients. We believe its early clinical data merits its continued study, and this FDA decision further focuses our vision as we continue our drive towards bringing EP0042 to more patients.” Professor Sir Christopher Evans, Chairman and Founder of Ellipses Pharma, said: “Achievements like this FDA Orphan Drug Designation for EP0042 are why Rajan and I made the decision to found Ellipses Pharma, and underline the validity of our model of rapidly identifying and developing assets which we believe can have the most impact on patients around the world. I look forward to supporting the team as we continue to drive this compound through the clinic and as we continue our search for assets of promise.” Professor Tobias Arkenau, Global Head of Drug Development and Chief Medical Officer, Ellipses Pharma commented: “We believe that this FDA decision is a reflection of the strength of the early clinical data for EP0042, which was demonstrated in a presentation at ASH in December 2022. We are excited to continue the positive momentum in the clinical development of this drug, including progressing the ongoing phase 1/2 trial following the IND received earlier this year.” EP0042's ongoing clinical-stage study follows earlier drug discovery and development work led by The Institute of Cancer Research, London, which was funded by organisations including The Institute of Cancer Research, Breast Cancer Now and Cancer Research UK. ENDS About EP0042 EP0042 is a dual FLT3 and Aurora kinase inhibitor under development as a new treatment for AML patients who have developed FLT3 inhibitor resistance. Dual inhibition of FLT3 and Aurora kinase has been shown to overcome acquired resistance to selective FLT3 inhibition both in vitro and in vivo.3 About acute myeloid leukaemia Acute myeloid leukaemia (AML) is a cancer of the bone marrow, which begins to produce excess volumes of monocytes and granulocytes. It is one of the most common types of leukaemia in adults. Approximately 20,000 patients are diagnosed with AML in the US each year,4 and a further 18,000 patients in Europe, with around 40% of cases being diagnosed in people over the age of 75.5 The 5-year survival rate following an initial diagnosis is currently 15%.6 About Ellipses Pharma Limited Ellipses Pharma is a global drug development company based in London, focused on accelerating the development of cancer treatments through an innovative drug development model that combines unbiased vetting to de-risk initial asset selection with an uninterrupted funding flow to minimise the time it takes to advance lead products through clinical trials and reach patients. For more information, please visit ellipses.life 1 Lam, S. and Leung, A. 2020. Overcoming Resistance to FLT3 Inhibitors in the Treatment of FLT3-Mutated AML. International Journal of Molecular Science, 21(4): 1537. Gebru, M. and Wang, H-G. 2020. Therapeutic targeting of FLT3 and associated drug resistance in acute myeloid leukemia. Journal of Hematology & Oncology, 13, 155. 2 Abstract 2768 EP0042, a dual FLT3 and aurora kinase inhibitor: preliminary results of an ongoing phase 1/2a First in Human (FIH) study in patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia (AML) 3 Moore A et al. Leukemia 2012;26:1462–70; Tariq M et al. Br J Cancer 2021;125:966–74). 4American Cancer Society. Key Statistics for Acute Myeloid Leukemia (AML). Accessed 24th October 2022. 5 Cancer Research UK. What is acute myeloid leukaemia (AML)? Accessed 24 October 2022. 6 Cancer Research UK. Survival for acute myeloid leukaemia (AML). Accessed 24 October 2022. View source version on businesswire.com: Contacts Ellipses Pharma Ltd media@ellipses.life Source: Ellipses Pharma View this news release online at:

孤儿药ASH会议

100 项与 EP-0042 相关的药物交易

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10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性髓性白血病	临床2期	澳大利亚	Ellipses Pharma Ltd.	2020-11-02
急性髓性白血病	临床2期	荷兰	Ellipses Pharma Ltd.	2020-11-02
急性髓性白血病	临床2期	英国	Ellipses Pharma Ltd.	2020-11-02
慢性粒单核细胞白血病	临床2期	澳大利亚	Ellipses Pharma Ltd.	2020-11-02
慢性粒单核细胞白血病	临床2期	荷兰	Ellipses Pharma Ltd.	2020-11-02
慢性粒单核细胞白血病	临床2期	英国	Ellipses Pharma Ltd.	2020-11-02
骨髓增生异常综合征	临床2期	澳大利亚	Ellipses Pharma Ltd.	2020-11-02
骨髓增生异常综合征	临床2期	荷兰	Ellipses Pharma Ltd.	2020-11-02
骨髓增生异常综合征	临床2期	英国	Ellipses Pharma Ltd.	2020-11-02

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


EP0042 (ASH2023)	临床1/2期	复发性急性髓细胞白血病	38	EP0042	壓願壓膚鹽襯膚鑰憲餘(膚壓餘積遞獵願憲顧築) = 鏇糧願範襯襯壓廠範簾簾製鏇構製鏇鑰網夢鏇 (鑰憲製鑰夢築構鏇鏇壓 ) 更多	-	2023-12-11
ASH 12022 \| ASH 22022 人工标引	临床1/2期	复发性急性髓细胞白血病	23	EP-0042	餘夢遞窪觸艱醖衊築蓋(膚壓獵鏇繭觸鹽遞憲願) = 餘範積遞選憲蓋觸膚艱鑰鑰膚鏇獵構積願繭鏇 (蓋淵積遞製醖鑰顧醖壓 ) 更多	积极	2022-11-15