DC cells(Shanghai Cell Therapy Group)

该研究发现，瘤内注射CXCL9/10工程化树突状细胞（CXCL9/10-DC），增强了肿瘤微环境（TME）中的T细胞浸润和活化，在多个同源小鼠非小细胞肺癌模型中产生了有效的肿瘤抑制作用。 加州大学洛杉矶发现 Bin Liu、Steven Dubinett 等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：CXCL9/10-engineered dendritic cells promote T cell activation and enhance immune checkpoint blockade for lung cancer 的研究论文。 该研究使用慢病毒载体构建了表达CXCL9和CXCL10的工程化树突状细胞（CXCL9/10-DC），瘤内注射CXCL9/10-DC能够增强肿瘤微环境中的T细胞浸润和激活，有效抑制小鼠非小细胞肺癌模型的肿瘤发展，瘤内注射CXCL9/10-DC与免疫检查点阻断（ICB）疗法结合，克服了治疗耐药性并建立了全身肿瘤特异性免疫。 这项研究提供了对CXCL9/10-DC介导的宿主免疫激活的机制理解，并支持瘤内注射CXCL9/10-DC的临床转化，以增强ICB疗法在非小细胞肺癌中的疗效。 趋化因子是招募T细胞进入肿瘤微环境的必不可少的可溶性介质。CXCL9和CXCL10（CXCL9/10）是干扰素γ（IFN-γ）诱导的趋化因子，主要由肿瘤内CD103+树突状细胞和肿瘤相关巨噬细胞分泌。 CXCL9/10通过CXCR3信号促进CXCR3+效应T细胞的肿瘤浸润，包括1型T细胞辅助细胞和CD8+细胞毒性T淋巴细胞。除了促进效应T细胞浸润到肿瘤中外，CXCL9/CXCL10/CXCR3信号级联是最佳T细胞激活所必需的。CXCL9表达是癌症患者对ICB反应的最强预测因子之一，此外，肿瘤活检中CXCL9、CXCL10和/或CXCR3的高表达与接受ICB治疗的患者总体生存率的改善相关。这些发现强调了CXCL9/10在肿瘤微环境中作为ICB诱导的抗肿瘤免疫介质的重要作用。 树突状细胞（DC）原位疫苗已成为克服ICB耐药的有前途的方法。瘤内疫苗接种为树突状细胞提供了获得所有可用肿瘤抗原的能力，以促进广泛的抗肿瘤T细胞反应。在临床前研究中，基因修饰的树突状细胞疫苗可以分泌趋化因子，调节肿瘤微环境中的可溶性介质和细胞介质，以促进良好的抗肿瘤反应。 值得注意的是，细胞因子基因工程化树突状细胞作为表达载体的表现优于成纤维细胞，强调了树突状细胞的抗原呈递功能对于最佳疗效的重要性。鉴于CXCL9/10在促进T细胞介导的抗肿瘤免疫反应中的关键作用，研究团队评估了CXCL9/10工程化树突状细胞（CXCL9/10-DC）原位疫苗在小鼠非小细胞肺癌（NSCLC）模型中增强免疫检查点阻断（ICB）疗法的效果。 该研究发现，瘤内注射CXCL9/10工程化树突状细胞（CXCL9/10-DC），增强了肿瘤微环境（TME）中的T细胞浸润和活化，在多个同源小鼠非小细胞肺癌模型中产生了有效的肿瘤抑制作用。瘤内注射CXCL9/10-DC的抗肿瘤效果依赖于CD4+T细胞和CD8+T细胞以及CXCR3介导的T细胞转运和淋巴结中的T细胞输出。 瘤内注射CXCL9/10-DC克服了低肿瘤突变负荷的Lkb1缺陷Kras突变小鼠非小细胞肺癌模型对PD-1/PD-L1阻断的耐药性。此外，瘤内注射CXCL9/10-DC增强了高肿瘤突变负荷的Lkb1缺陷，Kras突变小鼠NSCLC模型对PD-1/PD-L1阻断的相对中等疗效，导致部分肿瘤完全消灭并建立了肿瘤特异性免疫记忆。 这些发现为瘤内注射CXCL9/10-DC作为克服耐药性和增强非小细胞肺癌ICB免疫治疗临床疗效的潜在临床转化提供了证据。

前言 结直肠癌（CRC）是全球第三大最常见的癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。在有筛查计划的主要患者中，大约四分之三的病例确诊为II–III期的早期疾病。围手术期放化疗和/或辅助化疗是早期高复发风险患者的标准治疗方法。随着免疫治疗在手术后成为一种革命性的治疗方法，加上放化疗和靶向治疗，对大肠癌的治疗迎来了新阶段。免疫检查点抑制剂（ICI）治疗已成为目前应用的主要抗结直肠癌免疫治疗方法。结直肠癌的分类系统MMR/MSI系统是CRC分类的最重要指标，用于制定治疗策略。微卫星是几十个核苷酸的串联重复，由一到六个核苷酸作为重复单元。微卫星不稳定（MSI）是由于重复单位的插入或删除而导致的肿瘤细胞中微卫星的移码突变。DNA错配修复（MMR）系统通过识别和修复DNA损伤，纠正DNA复制过程中错误周期导致的插入、删除或不匹配碱基，来对抗这些错误。MMR分为错配修复功能缺陷（dMMR）和错配修复功能完整（pMMR）。dMMR表现为缺乏MMR蛋白，当MMR系统功能失调或发生突变时，这些遗传错误不会得到纠正，从而使它们永久整合到肿瘤DNA中，称为高度不稳定（MSI-H）。相反，MMR蛋白在pMMR中表达正常，主要分为低度不稳定（MSI-L）和稳定（MSS）。大肠癌dMMR/MSI-H亚型约占所有病例的15%和mCRC病例的5%。由于dMMR/MSI-H的高突变率，肿瘤具有高免疫原性，使其能够激活免疫系统的抗肿瘤作用。dMMR/MSI-H患者对以ICI为基础的免疫治疗更具反应性。因此，寻找新的更有效的免疫治疗策略来治疗不同的CRC亚型已成为主流。结直肠癌当前的治疗策略化疗是许多转移性CRC（mCRC）患者的主要治疗手段。然而，在过去的二十年里，治疗已经扩大到包括根据分子状态给予的靶向药物。检测KRAS、NRAS和BRAF突变、MSI/MMR，以及HER2表达状态，现在已经是常见的做法。公认的靶向治疗包括抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗（Avastin），这是一种与化疗联合使用的抗血管生成药物，也是mCRC一线治疗的基石。另外两种抗血管生成疗法——aflibercept（Zaltrap）和ramucirumab（Cyramza）——与化疗联合使用，被批准为mCRC的后期治疗药物。大多数有资格接受二线治疗的mCRC患者通常接受贝伐单抗与不同的一线化疗联合方案。相反，对于在接受一线贝伐单抗治疗后进展的RAS突变肿瘤患者，优选使用aflibercept和ramucirumab。两种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）——regorafenib（Stivarga）和fruquintinib（Fruzaqula）——已被批准用于先前接受化疗、抗VEGF治疗或抗EGFR治疗的野生型NRAS和KRAS的mCRC患者。fruquintinib于2023年11月获得FDA的批准，主要基于两项III期试验（FRESCO和FRESCO-2）。两种EGFR抑制剂——西妥昔单抗（Erbitux）和帕尼妥单抗（Vectibix）——是标准的一线治疗（与化疗相结合），但主要局限于NRAS、KRAS或BRAF无突变的患者（约40%的肿瘤患者），因为这些基因组变化与对EGFR抑制剂的耐药性有关。肿瘤位置是野生型KRAS、NRAS和BRAF肿瘤患者一线治疗的关键决定因素。与贝伐单抗相比，左侧肿瘤患者从抗EGFR治疗中获益更多；而右侧肿瘤患者更多接受贝伐单抗。EGFR抑制剂是未接受过EGFR抑制剂治疗的野生型KRAS和NRAS患者的二线选择。BRAF V600E抑制剂encorafenib（Braftovi）已被批准与西妥昔单抗联合治疗经既往治疗后的BRAF V600 E的mCRC患者（约10%的肿瘤患者）。在一项III期试验（BREAKWATER）中，Encorafenib联合化疗正在评估作为BRAF V600E肿瘤患者的一线治疗方法。HER2靶向治疗是HER2+mCRC（约5%的肿瘤患者）的治疗选择。Tucatinib（Tukysa）与曲妥珠单抗（Herceptin）联合用药于2023年1月获得FDA的加速批准，用于先前治疗的NRAS、KRAS野生型和HER2+患者。Pertuzumab（Perjeta）联合曲妥珠单抗在日本被批准用于先前治疗的HER2+转移性患者。PD1抑制剂pembrolizumab（Keytruda）被批准用于一线治疗不可切除或转移性MSI-H或dMMR CRC患者（约5%的肿瘤患者）。在一项III期试验（KEYNOTE-177）中，与标准一线治疗相比，它显示出显著的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）益处。2018年，基于II期试验（CheckMate-142）结果， PD1抑制剂nivolumab（Opdivo）和CTLA4抑制剂ipilimumab（Yervoy）的双重免疫检查点阻断疗法获得了FDA的加速批准，用于化疗治疗后的MSI-H或dMMR-mCRC。在美国和日本，nivolumab单一疗法已被批准用于先前治疗过的MSI-H或dMMR患者。三氟吡啶和替吡拉西的口服化疗组合TAS-102（Lonsurf）也可用于先前接受过化疗、抗VEGF治疗和抗EGFR治疗的mCRC患者。2015年，TAS-102获得了FDA的批准。2023年8月，基于SUNLIGHT III期试验，它与贝伐单抗联合使用，获得了标签扩展。新兴疗法PD1抑制剂dostallimab（Jemperli）在单臂II期试验（AZUR-1）中正评估作为MSI-H或dMMR局部晚期直肠癌患者的新辅助治疗。GSK打算使用该试验的数据以及一项正在进行的小型研究者主导的试验的数据，来支持该适应症的补充申请，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）于2023年1月投票支持了这些试验。其正在对MSI-H或dMMR可切除结肠癌患者进行围手术期的单独III期试验（AZUR-2）。Dostarlimab是目前唯一一种处于后期开发阶段的治疗早期疾病的药物。Pembrolizumab/favezelimab是一种靶向PD1和LAG-3的固定剂量组合（FDC），目前正在先前治疗的PD-L1阳性微卫星稳定（MSS）或MMR的mCRC患者中进行III期研究（MK-4280A）。另一项nivolumab/relatlimab（Opdualag）在MSS mCRC中的III期试验（RELATIVITY-123）于2023年12月停止，因为它被认为不太可能达到改善所有患者和PD-L1阳性患者OS的主要终点。FDA于2023年4月批准了PD1抑制剂balstilimab和CTLA4抑制剂botensilimab组合（Agenus）用于未发生活动性肝转移的预处理MSS mCRC患者的快速通道认定。一项随机II期试验正在进行中，该试验可能支持在这种情况下加速批准。另一种包括PD-L1抑制剂atezolizumab（Tecentriq）和口服多靶向TKI zanzalintinib（Exelixis）的联合疗法也正在先前治疗的非MSI-H或dMMR且无肝转移的患者中进行测试。两种KRAS G12C抑制剂，sotorasib（Lumakras/Lumykras）和adagrasib（Krazati），正在先前治疗的KRAS G12C-mCRC患者中进行III期试验（CodeBreak300和KRYSTAL-10）。为了克服对KRAS G12C抑制剂的治疗耐药性，正在将这些抑制剂与EGFR抑制剂联合进行测试。sotorasib加帕尼妥单抗的CodeBreak300试验达到了PFS的主要终点，其正在一线环境中启动基于sotorasib方案的III期试验。结直肠癌药物的市场分析2022年，CRC药物的市场总额为83亿美元。细胞毒性药物和血管生成抑制剂的销售额分别达到约24亿美元，贝伐单抗是该适应症中最畅销的药物，销售达到19亿美元，占到了23%的份额。免疫检查点抑制剂累计达到了近20亿美元，这得益于pembrolizumab的强劲销售额（12亿美元），EGFR抑制剂占总销售额的17%（14亿美元）。CRC药物的销售额预计将在2032年小幅增长至103亿美元。贝伐单抗预计仍将是销售领先的药物，预计在2032年达到近22亿美元，TAS-102与贝伐单抗联合使用的批准也推动了贝伐单抗的高销量。然而，大多数贝伐单抗的销售可能将来自成本较低的贝伐单抗生物仿制药。在免疫检查点抑制剂中，nivolumab预计将在2032年获得大部分销售额（12亿美元），这得益于其作为MSI-H/dMMR转移性疾病一线治疗药物的预期标签扩展。针对MSS细分市场的pembrolizumab/favezelimab FDC预计将获得相对适中的销售额（2.3亿美元），这是由于预期的生物标志物限制和在后续治疗中的使用，患者群体较少。BRAF V600E、HER2和KRAS G12C抑制剂预计将在2032年分别获得1.1亿美元、2.8亿美元和1.8亿美元的销售额。由于肿瘤分子标记物定义的患者群体较少，预计这些药物的销售将受到一定的限制。参考文献：1. The colorectal cancer drug market. Nat Rev Drug Discov. 2024 Feb 9.2. Progress in the Application of ImmuneCheckpoint Inhibitor-Based Immunotherapy for Targeting Different Types ofColorectal Cancer. Front Oncol. 2021; 11: 764618.封面图来源：123rf6年1.8万名受试者参与的10亿美元豪赌：失败了也值得尊敬争夺药王宝座之外，火辣滚烫的GLP-1还有哪些宏伟目标和看点？诺和诺德、辉瑞、礼来、阿斯利康、安进谁将笑到最后？为什么说这一疗法获批上市，是一个历史性时刻？点击这里，欣赏更多精彩内容！