Glepaglutide

👆 点击上方 Bits & Bases 加入我们 🧬 Bits & Bases # 97Chem Commun 综述精读 | 从扩散模型到 Agentic AI：生成式人工智能如何重塑多肽药物设计阅读时间：约 25 分钟 | 难度：⭐⭐⭐📄 推荐论文档案 论文标题： Peptide-based drug design using generative AI 研究团队： Srinivasan Ekambaram, Nikolay V. Dokholyan（弗吉尼亚大学） 发表期刊： Chemical Communications, 2026, 62, 672–691 文章类型： Highlight（综述） 研究方向： 多肽药物设计、生成式 AI、扩散模型、蛋白质语言模型00. 为什么要读这篇综述 多肽作为一类治疗药物，处于小分子和生物制剂之间的独特位置——分子量适中，既能靶向蛋白-蛋白相互作用这类"难成药"靶点，又比抗体更容易合成和修饰。从 2020 到 2024 年，多肽药物的批准数量持续增长，涵盖糖尿病、肥胖、肿瘤和医学影像等多个领域。 然而，传统多肽药物开发面临几个固有困境：口服生物利用度差、容易被蛋白酶降解、组织穿透有限。这些问题推动了化学修饰策略（环化、订书钉化、非天然氨基酸、PEG 化）的发展，也催生了用 AI 来加速序列设计、性质预测和递送优化的需求。 这篇发表于 Chemical Communications 的 Highlight 综述，由弗吉尼亚大学 Dokholyan 课题组撰写，系统梳理了从传统计算方法到生成式 AI 的演变脉络，覆盖结构预测、深度学习交互预测、生成模型（VAE、GAN、扩散、流匹配）、AI 筛选与递送优化，以及新兴的 Agentic AI 和思维链推理模型。01. 传统计算方法：在 AI 之前，多肽设计依赖什么 在 AI 驱动的方法出现之前，多肽药物设计依赖一套成熟但各有局限的计算工具链（Fig. 1）。 ▲ 图 1（引自原论文 Fig. 1）：多肽药物设计的传统计算工作流。从同源建模预测三维结构出发，经过大型多肽文库筛选、QSAR 建模建立结构-活性关系、分子对接预测结合模式，最终通过 MD 模拟获得多肽-蛋白相互作用的原子级动态信息，为先导化合物优化提供指导。1.1 噬菌体展示与组合库 传统多肽发现的主要实验手段是噬菌体展示、细菌展示和哺乳动物细胞表面系统，通过在表面表达多肽文库并迭代筛选来寻找结合蛋白。然而，近年来利用新一代测序技术的研究发现，噬菌体展示文库存在氨基酸偏好性和终止密码子过表达等系统性偏差，这对实验结果的解读提出了新的挑战。1.2 分子对接 分子对接是建模多肽-蛋白相互作用的核心技术，但多肽的内在柔性对传统刚性对接方法构成挑战。CABS-dock 采用粗粒化蛋白模型在保持计算效率的同时搜索多肽构象空间；Hpepdock 和 PatchMAN 则通过不同策略引入柔性对接能力，显著扩展了应用范围。1.3 同源建模与结构预测 同源建模在实验结构数据缺乏时依赖序列相似性（通常要求至少 30% 的序列同一性）推断三维结构。PEP-FOLD 和 BbRL 支持 5–50 个氨基酸的多肽结构预测，涵盖 de novo 预测和基于已知结合位点的偏向预测。1.4 QSAR 建模 定量构效关系（QSAR）在多肽研究中的应用面临数据质量和描述符选择的挑战，对食品来源生物活性多肽的综合综述显示，不同分析之间的差异较为普遍。机器学习引导的 QSAR 方法近年来有所进展，streaMLine 程序通过系统设计-合成-筛选-ML 分析的循环，成功从 2688 个多肽中筛选出了稳定且有效的 GLP-1R 激动剂候选物。1.5 分子动力学模拟 MD 模拟在多肽药物设计中提供原子层面的动态信息，包括结合模式、亲和力和热力学参数。力场选择对结果准确性至关重要——AMBER ff14SB/ff19SB 广泛用于多肽-蛋白复合物；针对环肽模拟，一项比较七种力场的研究（Miao et al.）显示 RSFF2 + TIP3P 和 Amber14SB + TIP3P 在重现 10 个多肽的 NMR 结构方面准确性最高；CHARMM36m 和 Amber ff99SB-disp 则在捕捉内在无序多肽的动力学上表现更好。MM-PBSA 和 MM-GBSA 方法通过计算力场能量的焓贡献和构象采样的熵代价来估计结合亲和力。 Dokholyan 课题组开发的离散分子动力学（DMD）采用离散势能函数实现对复杂生物分子系统微秒尺度时间的高效模拟，已被广泛验证并应用于蛋白质折叠动力学、聚集机制和多肽-蛋白相互作用的研究，近年来也成功应用于多种疾病的治疗性多肽理性设计。 (📍 个人观点) 传统方法的局限是真实的，但这并不意味着它们会被 AI 完全取代。MD 模拟提供了 AI 方法难以直接获得的热力学和动力学信息，力场的持续迭代也在不断提高精度。更合理的视角是：传统方法提供物理约束和验证手段，AI 方法提供快速探索和候选生成能力，两者的结合比任何一方单独使用都更有价值，这也是论文后半部分重点讨论的方向。02. AI 在结构预测中的革命 ▲ 图 2（引自原论文 Fig. 2）：AI 在多肽结构预测中的变革。AlphaFold、RoseTTAFold、ESMFold、ColabFold 和 PEPFOLD3 等基于深度学习的模型在海量蛋白序列和实验结构上训练，以出色精度预测新序列的 3D 结构，为多肽建模、药物发现和蛋白质工程开辟了新途径。2.1 AlphaFold 系列 AlphaFold 2 在 2020 年的 CASP 竞赛中取得了中位主链精度 0.96 Å RMSD 的成绩，相比竞争方法的 2.8 Å 有显著提升。AlphaFold 数据库目前收录了 2 亿个蛋白质结构，为多肽研究提供了大量数据基础。针对 588 个氨基酸范围 10–40 的多肽序列的独立验证研究显示，AlphaFold 能以较好精度预测这些多肽的结构，但柔性区域和内在无序多肽的可靠性仍然有限。 最新的 AlphaFold3 展示了预测蛋白-多肽相互作用的能力，并支持含修饰残基和配体的复合物建模，为非天然化学修饰的多肽设计提供了验证手段。2.2 互补平台 RoseTTAFold 采用同时考虑序列模式、氨基酸相互作用和三维结构的神经网络架构；其扩展版本 RoseTTAFoldNA 能处理核酸-蛋白相互作用；全原子（AA）版本支持非天然氨基酸和共价修饰氨基酸的建模，对多肽设计尤为重要。 ColabFold 将 AlphaFold2 与加速同源搜索算法结合，实现了比标准流程快 40–60 倍的序列搜索速度，同时维持预测精度，支持同源和异源复合物预测。 ESMFold 是基于蛋白质语言模型嵌入的预测器，在捕捉与二级结构形成相关的短程相互作用方面有明显表现。 AfCycDesign 将 AlphaFold2 适配为带有环状位置编码的框架，能准确预测和重新设计环肽结构。论文指出，若干 de novo 设计在实验验证中 RMSD 低于 1 Å，并作为有效骨架用于设计针对 MDM2 靶点的纳摩尔结合肽，是该框架方法效果的直接实验证据。03. 深度学习在多肽-蛋白相互作用预测中的应用 ▲ 图 3（引自原论文 Fig. 3）：预测蛋白-多肽相互作用的深度学习架构全景图，包含 VAE、CNN、GAN、RL、PLM 和扩散模型各类架构的代表性方法。 论文将这一领域的深度学习方法按架构类型系统梳理，每种架构都有其优势和局限。3.1 卷积神经网络（CNN） CNN 在捕捉局部序列模式和结合 motif 方面有优势。PepCNN 从蛋白一级序列中同时整合结构和序列信息预测多肽结合残基。CAMP（多级多肽-蛋白相互作用综合分析）框架采用多通道 CNN 架构分别处理数值和分类特征，实现二元交互预测和结合残基识别的同步输出。 CNN 的局限在于长程依赖建模能力有限，且缺乏对 3D 结构的内在感知。3.2 Transformer 架构 TPepPro 是一个在 19,187 个多肽-蛋白复合物对上训练的 Transformer 模型，达到了 85.5% 的准确率和 0.922 的 AUC。该模型将局部蛋白序列特征提取与全局蛋白结构特征提取结合，展示了注意力机制在捕捉长程相互作用上的能力。 Transformer 的主要局限是与序列长度相关的二次方计算复杂度，以及对大训练数据集的依赖。3.3 图神经网络（GNN） GNN 将蛋白结构表示为节点（残基或原子）和边（空间关系）构成的图，天然适合建模三维拓扑。TP-LMMSG 结合分层多尺度残差网络和预训练语言模型嵌入，在抗菌肽、抗病毒肽和抗癌肽预测任务中表现突出，同时将预处理时间比传统图学习模型缩短 7 倍以上。将蛋白质语言模型（SeqVec、ProtBERT）与 GNN 结合的混合方法消除了对特定领域特征的依赖，同时保留了图结构提供的空间约束。 GNN 的实践局限包括大型分子系统的计算开销、对高质量结构输入的严格要求，以及对训练分布之外新颖结构 motif 的泛化能力有限。3.4 蛋白质语言模型（PLM） 预训练蛋白质语言模型通过提供氨基酸序列的上下文化表示，显著提升了多肽-蛋白相互作用预测。PepBCL 在结合残基预测上优于传统手工特征——这个任务尤为困难，因为只有约 5.4% 的残基参与相互作用。SWING（滑动窗口交互语法）框架通过对比学习扩展了语言模型在蛋白-多肽相互作用中的应用。 PLM 的局限在于以序列为中心的表示从根本上忽略了结构动力学，密集微调计算开销大，且对天然蛋白训练数据中代表性不足的稀有多肽类型适应能力有限。3.5 VAE 用于生成与优化 变分自编码器通过学习序列空间的连续潜在表示用于多肽设计和生成。VAE-MH（variational autoencoder with Metropolis–Hastings）是第一个专门为多肽延伸设计的深度学习模型，从蛋白-蛋白相互作用中学习并进行聚焦搜索而非随机探索。VAE 模型在抗菌肽生成方面的应用展示了其生成保留关键特征（如 α 螺旋多肽中的高疏水矩）的新序列的能力，同时探索序列变体。 VAE 的局限包括后验崩溃频繁降低潜在空间信息量、生成序列多样性有限，以及对特定结构特征的细粒度控制仍然困难。04. 生成式 AI：多肽从头设计的核心工具箱 ▲ 图 4（引自原论文 Fig. 4）：用于多肽发现的高级生成式 AI 工具全景。VAE、CNN 用于生成多样候选多肽；GAN 引入结构上下文；RL 用于目标导向优化；PLM 和扩散模型进一步扩展了生成能力的边界。 这一节是论文最核心的部分，论文按架构类型梳理了当前主流的生成模型。4.1 VAE 与 GAN PepVAE 采用半监督学习方式联合建模有标签和无标签的多肽序列，实验验证显示一些新型抗菌肽从计算预测到发现仅用了 48 天。HydrAMP 通过条件 VAE（cVAE）将抗菌性质从其他潜在特征中解耦，利用参数控制的创造力为多种任务生成多样多肽，包括非限制生成和类似物设计。 GAN 方面：PandoraGAN 针对生物活性抗病毒多肽，使用改编自自然语言处理的修改版 GAN 架构；AMPGAN v2 采用双向条件 GAN（BiCGAN）进行理性抗菌肽设计；HelixGAN 在原子级别生成 de novo 左手和右手 α 螺旋结构，使用基于梯度的潜在空间优化来匹配选定热点残基的精确构象。GAN 面临的主要挑战是模式坍塌和训练不稳定，限制了其更广泛的应用。4.2 扩散模型 扩散模型是目前多肽主链和界面设计最受关注的方向。 RFdiffusion 展示了去噪生成轨迹能够形成匹配靶点的主链并产生高亲和力结合物；针对螺旋多肽使用配体的部分扩散精修，实现了经实验验证的皮摩尔级结合亲和力。RFpeptides 将扩散框架适配于大环多肽，生成匹配蛋白口袋的环状主链，同时辅助稳定性和亲和力。PepGLAD 利用几何潜在扩散，以结合位点几何结构为条件同时生成序列和 3D 结构。 DiffPepBuilder 是一个在合成数据集（PepPC-F）上训练的 SE(3) 等变扩散模型，实现多肽结合物的序列和构象协同从头设计，引入稳定化二硫键。在对比基准中，DiffPepBuilder 在产生多样、结构忠实的结合多肽方面超越了 AfDesign 和 RFdiffusion+ProteinMPNN 组合。 HYDRA 将靶标感知的氨基酸残基生成与结合亲和力最大化相结合，生成针对靶受体蛋白的高质量、多样且稳定的多肽结合物。 PepTune（2025 年提出）使用由蒙特卡洛树引导（MCTG）指导的掩码扩散语言模型，同时优化结合亲和力、溶解度、渗透性、溶血性和非污染特性，代表了在单一模型中优化多个生物物理性质的重要进展。 AMPGen 将自回归扩散生成器与来自 MSA 的进化信息、用于理化特征的 XGBoost 判别筛选器以及基于 LSTM 的靶标特异性评分器整合。实验验证显示，在合成的 40 个 de novo 多肽中，80% 以上表现出抗菌活性，且这些序列不在现有的抗菌肽数据库中。 CPL-Diff 是掩码控制的扩散模型，允许在生成过程中进行长度调整，适应半衰期或膜结合等治疗约束。MMCD（多模态对比扩散）在对比扩散学习框架中整合序列和结构信息，提升了多个维度的生成质量。 论文也明确指出扩散模型的实践局限：需要 200–1000 步去噪步骤，推理速度慢，限制了吞吐量；对高质量结构训练数据的依赖，以及没有 GPU 基础设施时的部署挑战，制约了其广泛可及性。 (📍 个人观点) 扩散模型在这个领域的快速普及有其内在逻辑。多肽的主链几何高度结构化（螺旋、折叠等），扩散模型在噪声-结构的映射上天然适合这类有强先验约束的连续空间。相比 GAN 的训练不稳定和模式坍塌问题，扩散模型的训练目标更稳定，生成多样性也更好控制。不过扩散模型也有明显代价——这也是流匹配方法试图解决的问题之一。4.3 流匹配模型 流匹配代表了一类新兴的连续生成架构，使用确定性常微分方程将数据点从潜在空间转移到分子空间，效率高于基于静态去噪的扩散模型，支持在数秒内对候选多肽进行大规模筛选，并可整合二级结构倾向等约束。 ProtFlow 利用压缩的蛋白质语言模型嵌入，在单次推理步骤中高效生成多肽和抗体。HelixFlow 将这一能力扩展到全原子 SE(3) 等变螺旋多肽设计，包括口袋特异性修复（inpainting）以实现受体引导的结合物生成。NCFlow 能在蛋白质设计中纳入非天然氨基酸。 论文对流匹配和扩散模型的定位做了明确区分：扩散模型在结构保真度和实验验证优先时更适合；流匹配方法在计算资源有限的情况下适合快速大规模探索和早期设计阶段。论文还指出，结合扩散和流匹配的混合架构可能代表下一代多肽设计的发展方向。4.4 BindCraft：一次性功能设计 BindCraft 代表了与扩散和流匹配方法不同的另一种范式，直接利用 AlphaFold2 通过迭代置信度最大化优化多肽-靶标复合物，实现诱导契合建模。最初针对微蛋白（60–200 氨基酸）结合物开发，近期研究展示了其在短多肽上的应用，针对 MDM2 和 WDR5 实现了 65–650 nM 的纳摩尔结合。其主要局限在于结构多样性受限，当前实现偏好 α 螺旋 motif，对需要螺旋识别界面以外靶点的适用性受限。4.5 主链-序列解码：ProteinMPNN 与 LigandMPNN 生成工作流通常将形状与序列分离：扩散模型提出多肽/受体几何构型，解码器分配稳定界面的序列。ProteinMPNN 是固定主链上快速高质量序列设计的标准方法，在多样骨架上有强实验验证。LigandMPNN 通过以原子环境（包括小分子、金属和核苷酸）为条件的序列设计扩展了这一概念，支持结合辅因子或在口袋中含有结合配体的多肽和受体。 在实践中，两者常构成核心流程：扩散模型提出构象，(Ligand)MPNN 解码序列，再用 AlphaFold 多聚体评分检查位姿稳定性和侧链合理性，最后进行实验筛选。4.6 蛋白质语言模型驱动的靶标条件生成 蛋白质语言模型能在无需显式结构模板的情况下生成靶标条件化的多肽。PepMLM 对 ESM-2 进行微调，采用以靶标蛋白序列为条件的掩码策略，重建同源多肽区域并产生经体内外验证的结合物（包括降解测定）。AMP-Designer 是一个基于 LLM 的模型，在 48 天内产生了 18 个 AMP 候选物，其中几乎所有都在体外具有活性，两个展示出高效力、低溶血毒性、稳健的血浆稳定性，并在鼠肺感染模型中使细菌负荷降低约 100 倍。4.7 强化学习与受约束化学设计 强化学习通过施加设计约束改善生成模型，包括环化、引入非天然残基和整合细胞穿透 motif。CYC_BUILDER 使用蒙特卡洛树搜索（MCTS）和成键动作为特定靶标生成环肽，在确保合成可行环化的同时优化结合。更广泛的 RL 方法，包括图注意力和先验引导 RL，有效探索多肽序列/结构空间，平衡新颖性和理化性质。扩散或 PLM 提案可作为先验，而奖励整合对接得分和启发式可开发性指标。RL 层对于大环和订书钉设计尤为有价值，因为这些场景的组合化学空间庞大，简单生成模型容易偏离可合成的活性区域。4.8 非天然残基与大环设计 PepINVENT 明确超越天然氨基酸，能探索与口服生物利用度和血清稳定性相关的拟肽设计空间。AlphaFold3 允许含修饰残基和配体的复合物建模，有助于在合成前评估非天然设计并排除立体或配位问题，目前环肽的 AF3 建模正在兴起，为修饰多肽类别的构象确认提供了标准化路径。05. 理性设计与 AI、模拟、实验的整合 论文用专门一节讨论了将理性设计、生成式 AI 和物理模拟结合的混合策略，并列举了若干代表性工作。 Chang et al. 使用蛋白质语言模型嵌入微调的潜在扩散模型（AMP-diffusion），从 50,000 个生成候选物中合成验证了 46 个顶级多肽，对多种病原体表现出广谱抗菌活性。Chen et al. 结合 AlphaFold2 结构预测与支持向量机开发了设计半胱氨酸和赖氨酸订书钉肽的深度学习模型，实验验证的订书钉肽显示出广谱抗菌活性（MIC 2–8 µg mL⁻¹）、出色的血清稳定性和最小溶血活性。Wang et al. 用基于大语言模型的基础模型，在 18 个合成多肽中 17 个对 ESKAPE 病原体有抗菌活性，5 个 AMP 对多药耐药革兰阴性菌的 MIC 为 4–16 µg mL⁻¹，并在小鼠肺炎模型中使细菌负荷降低约 99%。Ortega et al. 结合 RNN-LSTM 和 GAN 架构，生成 6004 个多肽候选物，从 12 个合成多肽中，9 个对多种病原体 MIC 低于 10 µM，6 个对 MCF-7 细胞表现出抗癌活性。 此外，Chen et al. 将 VAE 与 Metropolis–Hastings 采样结合生成 β-连环蛋白抑制剂的多肽延伸，利用 MD 模拟进行结合位姿精修和 MM/GBSA 亲和力计算，实验验证多肽达到了 IC₅₀ = 0.03 µM（β-连环蛋白）的结合效力，展示了迭代 VAE 微调结合 MD 引导筛选的有效性。 这些工作共同体现了一个模式——主动学习循环：初始计算设计和合成后，实验数据（结合亲和力、抗菌活性、细胞毒性、药代动力学）作为真值数据重新训练预测模型，更新 RL 框架中的奖励函数，并精化物理力场参数，逐步提高预测准确性并降低实验淘汰率。06. AI 驱动的筛选与临床转化 ▲ 图 5（引自原论文 Fig. 5）：多肽药物设计中的 AI 驱动治疗优化。预测模型对毒性、溶解度、膜渗透性和免疫原性等关键性质进行快速筛选，支持多参数优化，引导选择具有改善疗效和更高临床成功可能性的多肽。6.1 毒性与安全性评估 ToxGIN 利用图同构网络（GIN）整合结构信息与序列数据进行多肽毒性预测，F1 评分 0.83，AUROC 0.91。该模型将多肽结构表示为以氨基酸为节点、空间相互作用为边的图，并整合 ESM-2 嵌入和理化性质。tAMPer 结合 ESM-2 嵌入和 ColabFold 预测结构，通过 GNN 提取结构特征并通过循环网络捕捉序列依赖，达到 91.7% AUROC，与实验 HC50 值有强相关性。6.2 理化性质预测 UnifyImmun 是同时预测多肽与 HLA 和 TCR 分子结合的统一框架，使用交叉注意力机制，通过虚拟对抗训练增强泛化能力，在新冠肺炎大规模数据集上优于现有方法超过 10%。MahLooL 是一个无服务器双向 RNN 模型，溶解度预测总体准确率 70%，对 18–50 氨基酸短肽达到 91.3% 的准确率和 0.95 AUROC，并整合了模拟胃部条件，对口服递送评估有特定价值。6.3 订书钉肽开发 碳氢链订书钉肽因其独特的结构约束需要专门的计算方法。StaPep（2024 年发布）是第一个全面的订书钉肽结构预测和特征提取工具包，基于 201 个订书钉肽对 384 个线性多肽的数据集，AUC 达到 0.85 用于细胞穿透预测。6.4 临床转化进展 论文简要梳理了近期临床进展：Tirzepatide 已获 FDA 批准用于 2 型糖尿病，Zepbound 获批用于肥胖症；Survodutide（3 期）用于肥胖，Glepaglutide（注册阶段）用于短肠综合征；放射性标记多肽 Pluvicto 于 2022 年获批用于转移性去势抵抗性前列腺癌。口服 Semaglutide 使用 SNAC 吸收增强剂已成为临床实用口服多肽药物的案例，扩大了患者获益范围并保持了药效学收益。ALRN-6924 是一个稳定化 α 螺旋多肽，靶向 p53 调控轴，在早期临床研究中显示出耐受性和药效学活性。 (📍 背景补充) 口服多肽的递送一直是制药领域的难题，SNAC 是一种吸收增强剂，通过在胃部局部保护多肽免受蛋白酶降解并促进跨细胞转运来提高口服吸收效率。Semaglutide 口服制剂的成功为其他多肽药物的口服化提供了重要参考。07. 计算预测与治疗效果之间的鸿沟 AI 驱动的多肽设计产生了显著成果，包括纳摩尔范围内的预测结合亲和力和出色的结构精度。大量计算工具涵盖深度学习架构、生成模型和治疗筛选平台，已被开发用于多肽药物发现的各个阶段（Table 1）。然而，尽管架构多样且有实验成功案例，计算预测与临床疗效之间的根本性鸿沟依然存在。 ▲ 表 1（引自原论文 Table 1）：多肽药物发现 AI 工具综合概览，按架构类型和主要应用分类，涵盖从 CNN、Transformer、GNN 到 VAE、GAN、扩散模型、流匹配、PLM、RL 等各类工具的代表性方法。 指标-现实差距：当前 AI/ML 模型在确定 AMP 的 AUROC 超过 0.95，但在不同 pH 和离子强度等生理条件下对不同细菌菌株的体内效力转化能力有限，凸显了弥合计算模型与实验结果差距的重要性。 脱靶效应与选择性：大多数计算筛选流程优先考虑结合而非充分评估特异性，复杂模型仍难以区分高选择性结合物和可能导致毒性的脱靶结合物。 代谢稳定性与药代动力学：当前模型主要依赖在受控条件下收集的体内检测数据，与动态酶环境的相关性有限。近期研究整合了酶切位点预测和迁移学习方法来增强模型性能，但受药代动力学数据短缺制约，预测的结构稳定性与观察到的血清半衰期之间仍存在差距。 免疫原性：多肽的聚集倾向、翻译后修饰（PTMs）和患者特异性 HLA 等因素影响免疫原性，当前模型无法完整捕捉。关于免疫反应失败多肽的报告极少，这使模型的预测倾向于过于乐观，识别新颖设计中潜在问题的能力受限。 ADMET 预测局限：生物利用度、药物-药物相互作用以及剂量-效应关系仍建模不足，阻碍了临床转化预测和最优剂量方案的设计。 数据质量与偏差：大多数数据库在特定菌株、pH、离子强度和细胞系等窄实验条件下评估，模型在这些数据集上表现良好，但在不同实验模型或生理条件下难以泛化。此外，文献报告数据偏向阳性结果，负结果和非活性化合物被严重低报。 可及性与公平性：训练先进模型需要高性能计算资源和专业软件环境，专家 AI 模型集中在少数资源丰富的机构，对资源有限的研究团队可能构成障碍。云平台提供了替代途径，但对密集计算仍会产生指数级增加的成本，数据隐私问题在处理专有化合物时也依然存在。 生成式 AI 的风险：LLM 模型可能产生"幻觉"——生成生物物理上不稳定或合成上不可行的多肽序列。此外，生成式 AI 滥用可能对生物安全构成威胁，一项近期研究（Wittmann et al.）表明 AI 能开发出结合有毒物质的多肽，且一级序列偏差足以规避现有筛查协议，这一安全漏洞需要改进的治理策略。 (📍 个人观点) 论文将"指标-现实差距"归结为训练数据质量和生理条件覆盖不足，这个分析是正确的，但背后还有一个更根本的问题：目前几乎所有 AI 模型都在优化代理指标（对接得分、活性分类），而不是真正的治疗效果。对接得分与实验活性之间的相关性通常只有 0.3–0.5，用这样的代理指标训练出来的模型，即使在指标上表现完美，与临床效果的差距也是系统性的。这不仅仅是数据质量的问题，更是目标函数设计的问题，值得在未来方法开发中重点关注。08. 新兴解决方案：Agentic AI 与思维链推理8.1 Agentic AI：自适应多智能体框架 新一代 AI 智能体与传统预测模型不同：它们不是在固定数据集上训练的静态模式识别器，而是能动态整合新实验数据、适应意外结果、并在多个知识域推理——无需完整重新训练。这些系统采用多智能体架构，各 AI 组件以不同专业知识协作运行。 ProtAgents 框架部署多个基于 LLM 的智能体，包括知识检索专家、结构分析模块和物理模拟引擎，通过结构化协议通信。在多肽设计时，这些智能体协同整合文献知识、预测结构、模拟结合相互作用并评估结果，关键是能实时整合实验结果以调整设计策略，无需从头重新训练。 Sparks 系统通过实现配对生成和反思智能体，自主提出假设、设计计算实验、执行模拟并基于结果迭代精化设计，已成功识别蛋白质机制中未知的结构-性质关系，表明这类系统能产生有意义的洞见而不仅仅是内插已有知识。此外，Agentic 系统能推理权衡冲突——例如结合亲和力与毒性或稳定性与渗透性之间的平衡，这相较于传统优化方法是一个重要进展。8.2 思维链推理模型 传统深度学习网络作为黑盒运行，不为其决策提供任何依据。思维链推理模型将复杂设计问题分解为逻辑步骤，使决策过程可解释。当预测在实验上失败时，研究者能追溯推理链以识别缺失的考量，这对多肽设计而言尤为有价值。 PepThink-R1 将思维链推理与监督微调和强化学习结合，用于环肽优化，能解释增强稳定性的修饰背后的推理，使研究者能在实验验证前批判性评估 AI 建议。 ether0 模型在 240 亿参数上针对化学领域专门训练，使用强化学习在超过 60 万个实验验证的问题上训练，涵盖可合成性、血脑屏障渗透性和代谢活性。该模型通过对正确与错误解答的确定性验证推理多步化学问题，在专业化学模型中表现突出，与人类专家在分子设计上的判断水平相当。 PRefLexOR 框架展示了能训练 AI 系统通过多步科学问题进行显式反思和修正推理的偏好递归语言模型，引入标记推理阶段的"思考 token"，使模型能评估推理策略并通过精化循环重新生成改进方案。这类推理模型的训练方法论代表了一种范式转变：相比依赖预训练数据集，这些系统通过强化学习学习推理过程本身，为克服多肽药物设计中数据稀缺和知识鸿沟的障碍提供了新思路。8.3 物理嵌入的数据驱动模型 结合 MD 模拟机制洞察与机器学习可扩展性的混合框架是另一个重要方向。物理嵌入训练——以 MD 生成的构象集合和轨迹作为训练输入——能从模拟数据中提取完整模式。主动学习工作流通过允许 ML 模型验证顶级预测并精化模型准确性来进一步提高效率。这种迭代、闭环整合不仅保留了物理严谨性，也加速了发现进程，提供了一条通向更具预测性和实验相关性的多肽设计的平衡路径。09. 总结与延伸探讨 (📍 个人观点与延伸探讨) 这篇综述覆盖面极广，在有限篇幅内梳理了一个快速演进领域的全貌，读完有几点值得进一步思考。 关于多肽设计领域特有的挑战。与小分子药物设计相比，多肽设计面临几个额外的维度：序列空间是离散的（20 种天然氨基酸，还有数十万种非天然氨基酸），同时结构空间是连续的；目标性质往往互相矛盾（提高亲和力可能降低溶解度，增加稳定性可能降低膜渗透性）；实验验证数据的获取成本高，导致数据稀缺问题比小分子更突出。这些特点决定了多肽设计领域对 AI 的需求很迫切，但也使问题的解决更具挑战性。 关于扩散模型与流匹配的定位。论文给出的定位基本合理——扩散模型在需要高结构保真度时更优，流匹配在快速早期筛选时更有效率。但这种区分可能正在模糊。随着流匹配模型的快速发展，两者的性能差距有可能收窄；论文也预判混合架构（将扩散与流匹配结合）可能代表下一代方向，这是值得持续关注的趋势。 关于 Agentic AI 的潜力与现状。论文对 ProtAgents 和 Sparks 等多智能体框架的描述较为积极，多智能体框架将实验反馈闭环真正融入计算设计流程的方向是明确有意义的。不过这些系统目前仍处于相对早期的发展阶段，其推理链的可靠性和实验结果的整合能力仍有较大的改进空间，在将这类工具引入实际研究流程时保持审慎的评估态度是必要的。 关于生物安全风险。论文在这一点上的讨论值得单独提出。一项近期研究（Wittmann et al.）已证明 AI 能生成结合有毒物质的多肽，且序列足够新颖以规避现有筛查——这不是一个假设性风险，而是已被验证的现实漏洞。如何在推动 AI 辅助药物设计能力边界的同时建立相应的生物安全治理机制，是整个领域值得持续关注的议题。 Disclaimer     本文为 Bits & Bases 学术笔记与深度解读，仅供参考。限于作者水平，文中难免存在理解偏差或疏漏，恳请各位同行专家批评指正。 Bits & Bases 专注 AI for Science · 深度笔记 · 庚续初心 👆 长按扫码，不错过每一篇硬核干货