作者 | 黄庆
来源 | 蒲公英Ouryao
生物制品抗体全球发展历程
抗体（antibody）最早是由德国科学家埃米尔·阿道夫·冯·贝林和日本科学家北里柴三郎共同发现的。1890年，他们发现，将感染破伤风杆菌的兔子血清注入小鼠体内，可以使小鼠免受破伤风杆菌以及破伤风毒素的侵害（Behring E, Kitasato S. Über das Zustandekommen der Diphtherie-Immunität und der Tetanus-Immunität bei Thieren. Dtsch Med Wochenschrift. 1890, 49: 1113–1114. 英译版The mechanism of immunity in animals to diphtheria and tetanus）。
图 抗体典型结构图
而单克隆抗体要追溯到1975年，乔治·科勒（Georges Köhler）和塞萨尔·米尔斯坦（César Milstein）发表了一篇里程碑式的文章，详细描述了他们发明单克隆抗体的方法（Köhler, G. and Milstein, C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature, 1975, 256（5517）：495-497.）。在这篇文章中，科勒和米尔斯坦介绍了一种新的技术，使用细胞融合 (cell fusion)的方法将抗体产生细胞和无限增殖的癌细胞融合在一起，从而产生可以无限生产、具有相同特异性抗原的单克隆抗体的方法。这项成果是针对复杂的抗原进行单克隆抗体制备的重大突破，引起了广泛的关注。这项技术为以后的抗体研究和生物学研究提供了无限的可能性。同时，科勒和米尔斯坦也因此获得了1984年的诺贝尔生理学或医学奖。单克隆抗体技术的出现成为生物制品抗体发展的重要里程碑。单克隆抗体能够特异性地识别并结合单一抗原表位，为疾病的诊断和治疗带来了革命性的变化。
第一个单克隆抗体公司创建于1978年，HybriTech公司成为第一个单克隆抗体公司，该公司利用鼠标细胞和人类癌细胞相混合的技术，成功地制造出了多种单克隆抗体，这一技术的问世开创了单克隆抗体制备领域的新纪元，引起了生物技术和药物研发领域的重大创新。
在全球范围内，单抗在肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病等众多领域的治疗中发挥着越来越重要的作用。例如，曲妥珠单抗（赫赛汀）用于治疗乳腺癌，利妥昔单抗用于治疗非霍奇金淋巴瘤等，这些抗体药物的成功应用不仅提高了患者的生存率和生活质量，也推动了生物制剂抗体产业的蓬勃发展。
在商业领域，单抗制品也远超传统化药，阿达木单抗（修美乐）霸占了药王十余年的宝座，新型PD-1单抗K药增势同样非常迅猛，2023年打败修美乐一举拿下药王的宝座。
截至2024年，全球已有超过200种抗体治疗药物成功上市，同时还有近1400种候选药物正在临床研究中，以期治疗多种疾病。在2023年全球销量排行榜前十里面，抗体类药物占据了50%。从前100名销售额的药物类别看，抗体类药物在其中也占据了38%，已接近于小分子药物。
02
生物制品抗体中国发展历程
在我国，首个单抗药物注射用抗人T细胞CD3鼠单抗在1999年上市，距今已有约20年的历史。
近年来，中国生物制剂抗体行业呈现出快速崛起的态势。中国政府高度重视生物医药产业的发展，出台了一系列政策支持生物制剂抗体的研发和产业化。在政策的引导下，国内众多企业加大了对生物制剂抗体的研发投入，一批具有自主知识产权的抗体药物陆续获批上市。
例如，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、君实生物的特瑞普利单抗等PD-1单克隆抗体药物的成功上市，标志着中国在肿瘤免疫治疗领域取得了重大突破。这些国产抗体药物不仅在国内市场获得了广泛应用，还逐渐走向国际市场。同时，国内企业在抗体研发技术上也取得了显著进步，掌握了单克隆抗体、双特异性抗体、抗体偶联药物等多种先进抗体技术，为生物制剂抗体产业的持续发展奠定了坚实基础。
截止2023年7月20日，全球已上市及在研抗体药物（含生物类似药）共计6367个，IND及以上药物2495个，临床前及药物发现阶段药物3872个，临床前有大量候选药物。我国已上市及在研抗体药物（含生物类似药）共计2269个，IND及以上药物1092个，临床前及药物发现阶段药物1177个，目前我国数量已超全球三分之一。
从全球抗体药物审批上市的情况来看，获批产品数量整体呈增长趋势。
根据国际抗体协会发布的数据，截至2024年已有224款抗体药物获批，其中2024年当年已有23款抗体药物获批上市，是2000年以来批准抗体上市最多的一年，相比2023年新增6款（见下图）。
图 2000年-2024年抗体药物获批上市数量
从首次全球批准的国家来看，2024年，中国是抗体药获批上市数量最多的国家，有12款，占52%，其次是美国，有7款抗体药获批上市。
2024年，国家药品监督管理局（NMPA）批准了32种抗体类药物上市，其中国产药物21种，进口药物11种。
在药品注册分类上，3类药品（指已在国内外上市的生物制品）数量最多，共有16种；1类药品（指创新型生物制品）排名第二，共有10种；而2类药品（指改良型生物制品）数量最少，仅有6种。
就获批上市的企业而言，齐鲁制药有限公司以5种新药上市领先，包括帕妥珠单抗注射液、艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液、注射用曲妥珠单抗、雷珠单抗注射液和地舒单抗注射液。紧随其后的是正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司、石药集团巨石生物制药有限公司和泰州迈博太科药业有限公司，各有2种新药获批。
在疾病治疗领域，肿瘤领域依然是新药研发的热点，2024年共批准了15种抗肿瘤新药上市。除了肿瘤领域，降胆固醇、抗关节炎、银屑病治疗等领域也有新药获批，值得一提的，正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司目前生物制品9款产品上市销售，发展势头强劲。
03
生物制品抗体在中国崛起
随着中国生物制剂抗体产业的快速发展，中国抗体在全球的地位不断提升。中国抗体药物的研发速度和质量逐渐接近国际先进水平，在一些领域甚至达到了国际领先水平。例如，百济神州的泽布替尼在美国获批上市，成为中国首个获得美国FDA批准的自主研发抗癌药，这不仅展示了中国抗体药物的国际竞争力，也提升了中国在全球生物医药领域的影响力。
中国企业的license out也是逐年增加，从合作金额来看，2024年国产创新药license out交易TOP10总金额比2023年高出49亿美元，2024年潜在总金额为277亿美元。下表为2024年国产创新药license out交易TOP10，其中抗体类药物在里面占据了近一半的数量。
表 2024年国产创新药license out交易TOP10
然而，中国抗体产业的快速发展，已跻身世界全球前列，竞争格局同样要接受全球生物医药行业的挑战。近年来，一些西方国家对中国生物制剂抗体企业进行无端打压。例如，美国将部分中国生物制药企业（如药明）列入“实体清单”，限制其获取先进技术和设备，试图遏制中国生物制剂抗体产业的发展。这种打压行为不仅对中国企业的国际化进程造成了一定阻碍，也对全球生物医药产业的正常发展带来了负面影响。
04
生物制品抗体面临挑战与建议
尽管中国生物制剂抗体产业取得了显著进步，但仍存在一些需要突破的瓶颈。
4.1
基础研究与成果转化
首先，在基础研究方面，与发达国家相比，中国的生物制剂抗体基础研究仍有一定差距。部分关键核心技术尚未完全掌握，例如抗体药物的生产工艺优化、质量控制等方面仍需进一步提升。
其次，在创新药物研发方面，虽然国内企业不断推出新的抗体药物，但大部分仍以仿制或改进型创新为主，真正具有全球影响力的原研创新抗体药物相对较少。
在国际化方面，中国生物制剂抗体产业的国际化程度仍有待提高。虽然部分企业已经实现了产品出海，但在国际市场上的份额和影响力仍相对有限。在全球产业链布局中，中国抗体企业大多集中在中低端环节，高端市场仍被国际巨头占据。
因此，未来中国生物制剂抗体产业需要在基础研究、创新药物研发和国际化发展等方面持续发力，突破现有瓶颈，实现高质量发展，建议鼓励支持国家实验室、高等院校、科研机构与企业紧密合作，充分利用各方优势特点联合培养人才，形成体量充足、学科齐全、素质综合复合型人才储备，进而提升国内的基础研究和成果转化。
4.2
核心设备以及耗材的国产化
全球生物制品生产设备及耗材生产企业主要是丹纳赫、赛多利斯、赛默飞及德国默克。丹纳赫旗下的Cytiva和Pall，Cytiva具备产业链的产品闭环，与pall较强的过滤耗材形成较好的协同。赛多利斯以过滤产品起家，后在一次性生物反应器领域取得突破，在多个领域均具备较强的技术实力。赛默飞在实验室领域具备超强的能力。德国默克同样强于实验室以及辅料领域，旗下的Sigma Aldrich是全球化学试剂的领导者，旗下密理博在过滤领域具有较强的技术实力，同时在填料等领域均有布局。
生物制品的设备和耗材领域依然是进口企业占据主要市场份额，目前在整个产业链的各环节中均已有国产企业的身影，从产品上实现了从无到有。
培养基
培养基的主要进口厂家有Cytiva、赛多利斯、赛默飞等，国产品牌有奥浦迈、健顺、多宁生物等，进口厂家产品使用标准化程度高，调试和配置难度低，国产品牌在使用过程中需要针对不同细胞株进行调试，调试后基本满足使用要求，同时也有较多企业使用的培养基是自行配置。
生物反应器
一次性生物反应器主要的进口厂家有Cytiva、 赛多利斯、赛默飞等，国产厂家有东富龙、金仪盛世等厂家已经有产品销售。不锈钢生物反应器的进口厂家有Applikon 、ABCE等，国产森松国际能够提供整体解决方案。
下游使用的设备及耗材
下游使用的设备及耗材中，Pall、德国默克、赛多利斯在过滤领域具有较高的技术壁垒，是过滤器及膜包的主要供应商，国产企业科百特在多项过滤技术领域均有突破。
2022年2月，美国商务部工业与安全局（BIS）最新挂网了更新的未经核实名单（Unverified List，简称UVL），药明生物在列。而Commerce Control List中涉及的2B350和2B352两个目录中，反应器不锈钢架子及部分超滤膜包可能存在供应安全问题，如果美国商务部最终对这类设备或者耗材出口进行限制，药明生物可能面临供应链安全问题，会对公司业务产生影响。
对于以CDMO为例的生物制品生产企业而言，设备及耗材的稳定供应才能保证生产的连续性，国产设备及耗材经过多年的发展和积累，在产品性能上已经有一定的进展，已经达到可以满足使用的状态。在供应链安全的考虑下，国内生物制品生产企业及CDMO公司会积极试用国产产品并培育相应的供应商，这也为国内企业实现进口替代创造了契机，建议鼓励生物医药相关设备、原材料、耗材等卡脖子技术的国产化研究和应用，在产业政策上倾向国产化的替代，在监管政策上加速国产化替代的审批。
4.3
精密仪器依赖进口
抗体类药物所使用到的分析检验仪器的国产化仍任重道远，根据重大科研基础设施和大型科研仪器国家网络管理平台统计数据显示，26-29年，我国大型科研仪器整体进口率超70%，其中分析仪器的进口率超过80%，分析仪器中色谱仪器进口率高达88.45%。在此情况下，受国际形势的影响，部分关键分析仪器仍然会受到制裁。
2025年1月16日，美国商务部工业与安全局（BIS）在联邦公报中发布了一项新的出口管制规定，修订了《出口管理条例》（EAR），旨在对生物技术领域的 “两用性” 问题进行管控。
该规定明确指出，未经美国许可，任何公司和个人禁止向中国及其他国家出口两类关键的IVD设备：高参数流式细胞仪和特定质谱设备。原因是这些设备能够“生成高质量、高内容的生物数据，包括可用于促进人工智能和生物设计工具开发的数据”。
就流式细胞仪单仪器举例，目前国产流式细胞仪存在以下三个问题：
1、技术水平差距：尽管国内流式细胞仪企业在技术创新和产品研发方面取得了显著成果，但与国际先进水平相比，仍存在一定差距。例如，部分高端机型的零部件仍需要依赖进口。
2、市场占有率低：目前，国内流式细胞仪市场主要由进口品牌占据主导地位。国产流式产品占国内整体市场比例不足5%，在试剂端国内外的差距更为明显。
3、核心原料开发能力薄弱：作为流式抗体原料来源的细胞株对分泌抗体的要求极为严格，国内仅有两家企业通过科研院校转化获得少量细胞株，但囿于资金、投入周期和研发风险等方面的限制，未能建立起细胞株持续研发的能力。
4.4
国内生物制剂集采一定程度上影响生物制剂企业的发展进度
抗体类生物药是国际医药竞争前沿，我国仍处于产业发展初步阶段，生物医药是我国的战略性新兴产业。抗体类生物药作为目前全球生物医药产业中发展最快、活力最强、技术壁垒最高、国际竞争最激烈的领域之一，在提升我国生物医药产业国际竞争力上具有重要意义。《“十三五”医药工业发展规划》提出要：提高抗体药物、肿瘤免疫治疗药物等生物技术药物的研发和制备水平，加快临床急需的生物类似药和联合疫苗的国产化；《“十四五”医药工业发展规划》提出我国要大力发展生物医药行业，并明确在抗体药物领域，重点发展针对肿瘤、免疫类疾病等疾病的新型药物。国家发展和改革委员会发布的《产业结构调整指导目录（2024年本）》中也将新型抗体药物纳入医药产业鼓励项中。建议当前仍以独家药品通过医保谈判、非独家药品通过市场调节的方式分类形成价格，通过市场竞争，最大限度激发产业发展活力，形成单抗药物健康的产业格局。待企业产能优化完善、形成一定规模、逐步提升其国际竞争力，再逐步使其适应更大的市场挑战和价格压力。这种更加稳健、战略性的培育方式，将有助于产业良性发展，从而在全球生物医药竞争中占据有利地位。
展望未来
中国生物制剂抗体产业将迎来更为广阔的发展空间。随着国内生物医药研发创新能力的不断提升，有望在抗体药物的基础研究和创新研发方面取得更多突破，开发出更多具有全球竞争力的原研创新抗体药物。同时，随着中国抗体企业的国际化步伐加快，将进一步提升中国在全球生物制剂抗体产业中的地位，推动全球生物医药产业的多元化发展。
此外，随着人工智能、大数据等新兴技术与生物制剂抗体研发的深度融合，将为抗体药物的研发和生产带来新的机遇和变革。例如，利用人工智能技术可以加速抗体药物的设计和筛选，提高研发效率；大数据技术可以帮助企业更好地了解市场需求和患者反馈，优化产品布局。在政策支持、技术创新和市场需求的共同推动下，中国生物制剂抗体产业有望在未来几年实现跨越式发展，为全球生物医药产业的进步贡献更多中国力量。
参考来源：
1. 抗体发展简史
https://mp.weixin.qq.com/s/ytTm-Iejdh2Zuw9nzxzZMg
2. 2024年抗体新药大盘点：34项注册申请，NMPA放行32项上市
https://mp.weixin.qq.com/s？__biz=MjM5NTI3MDE0NQ==&mid=2653764168&idx=3&sn=d2cf7c7041c87e6cfee885792303e38d&chksm=bc69db2ebf93a1b096a4983bbff3473b50e580f1195b2f414d4cb265315156bda2d844229d3b&scene=0&xtrack=1
3. 2024年国产创新药license out交易TOP10
https://baijiahao.baidu.com/s?id=1819833375233807289&wfr=spider&for=pc
4. 2024年全球单克隆抗体行业发展现状分析 市场规模约2300亿美元https://www.163.com/dy/article/J9URFCI9051480KF.html
5. 2024中国抗体药物行业发展现状、竞争格局及未来规模预测
https://www.chinairn.com/hyzx/20240708/112847163.shtml
6. 2024年生命与健康领域年度盘点——新药研发进展与发展态势分析
https://mp.weixin.qq.com/s/53yeCwjcGy4cpt2kNSh_wg
7. 中国科学仪器为什么值得投资？https://mp.weixin.qq.com/s/9WP_8cvG2l_qeo20G1blTQ
8. 生物药行业快速发展，设备耗材国产替代正当时https://www.instrument.com.cn/news/20220826/629429.shtml
作者简介
黄庆
正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司总经理助理兼质量负责人
南京航空航天大学工商管理硕士，高级工程师，具备丰富的化学制剂与生物制剂的药品研发注册、生产和质量管理、验证管理的欧美法规应用的经验，共计完成50+化学制剂、9+生物制品注册获批上市和10+化学制剂通过一致性评价工作，并推动富马酸替诺福韦二吡呋酯片、冻干制剂注射用福沙匹坦二甲葡胺、预充针制剂氟维司群注射液在欧美获批上市。
参与项目：制定生物制品的质量标准，参与质量标准提升项目，以及起草《生物制剂连续制造的团体标准》。
声明：本文仅代表作者个人观点，不代表任何组织及本公众号立场，如有不当之处，敬请指正。如需转载，请注明作者及来源：蒲公英Biopharma。
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