ILB-202

本公众号专注医学知识科普，为在读医学生提供专业学习干货，为大众普及实用医疗知识、提供便民医疗服务指引；同时关注医疗卫生行业发展现状，传递行业声音，打造专业、严谨、有温度的医学科普与交流平台。 核因子 κB（Nuclear Factor-κB, NF-κB）是一类高度保守的转录因子家族，是连接固有免疫、炎症反应、细胞存活与代谢重编程的核心调控枢纽。生理状态下，NF-κB 处于静息与激活的精准平衡中，快速响应病原体与损伤信号，启动免疫防御与组织修复；病理状态下，其持续异常激活则驱动慢性炎症、自身免疫病、肿瘤发生与器官纤维化。笔者将从从分子结构、细胞调控、组织病理到系统疾病，逐层解析 NF-κB 信号通路的生物学机制，并结合 2024—2026 年国际前沿研究进展，呈现其调控网络与靶向干预的最新图景。 一、分子生物学基础：家族结构与两条核心激活通路（一）NF-κB 家族成员与结构特征 哺乳动物 NF-κB 家族包含 5 个成员：RelA（p65）、RelB、c-Rel、p50/p105（NF-κB1）、p52/p100（NF-κB2），所有成员氨基端均含有高度保守的 Rel 同源结构域（RHD），负责 DNA 结合、二聚化与核定位信号介导的核转位。其中 RelA、RelB、c-Rel 羧基端含有反式激活结构域（TAD），可直接招募转录共激活因子启动基因表达；p50 与 p52 由前体蛋白 p105、p100 经蛋白酶体水解产生，自身缺乏 TAD，同源二聚体通常发挥转录抑制作用，与 Rel 家族成员形成异源二聚体后则介导转录激活。 生理条件下最常见的功能二聚体为 p50/RelA 异源二聚体，广泛表达于几乎所有细胞类型，是经典通路的核心效应形式；非经典通路则主要产生 p52/RelB 二聚体，选择性表达于免疫细胞，调控淋巴器官发育与适应性免疫。（二）经典 NF-κB 通路：快速响应的炎症开关 经典通路由 Toll 样受体、IL-1 受体、TNF 受体、T 细胞受体等多种膜受体激活，信号经各自适配蛋白汇聚于 TAK1 激酶，进而激活 IκB 激酶（IKK）复合物。IKK 复合物由催化亚基 IKKα、IKKβ 与调节亚基 NEMO（IKKγ）组成，其中 IKKβ 是经典通路的核心激酶。 静息状态下，NF-κB 二聚体与抑制蛋白 IκBα 结合，被遮蔽核定位信号而滞留于胞质。激活时，IKKβ 磷酸化 IκBα 氨基端丝氨酸位点，触发其 K48 连接的泛素化修饰，经 26S 蛋白酶体快速降解，释放的 NF-κB 二聚体转位入核，结合靶基因启动子区域的 κB 序列（5'-GGGRNNYYCC-3'），启动数百种基因的转录，包括促炎因子、趋化因子、黏附分子、抗凋亡蛋白与免疫调节分子。 经典通路具有快速、瞬时的特征，激活后数分钟即可检测到核转位，同时通过上调 IκBα 自身转录形成负反馈环，在数小时内终止信号，避免过度炎症损伤。（三）非经典 NF-κB 通路：慢速持续的发育与免疫调控 非经典通路由 TNF 受体超家族特定成员（CD40、RANK、LTβR、BAFF-R 等）激活，核心激酶为 NF-κB 诱导激酶（NIK）。静息状态下，NIK 被 TRAF2/TRAF3/c-IAP 复合物介导持续泛素化降解，维持极低基础水平；配体结合后 E3 复合物解离，NIK 蛋白累积并磷酸化激活 IKKα，后者磷酸化 p100 羧基端，触发其部分水解生成成熟 p52，与 RelB 形成二聚体入核发挥功能。 非经典通路激活动力学缓慢且持久，主要调控淋巴器官发生、B 细胞成熟、骨代谢与慢性炎症，其异常激活与自身免疫病、淋巴瘤进展密切相关。 文献佐证NF-κB in inflammation and cancerDOI: 10.1038/s41423-025-01310-w二、细胞生物学层面：亚细胞调控与细胞特异性功能（一）核转位与转录调控的精细控制 NF-κB 的激活并非简单的入核 - 出核二元过程，而是受多重亚细胞水平调控。核孔复合物介导的主动转运决定其核质分布；核内共激活因子（p300/CBP）与共抑制因子（HDAC 家族）的动态结合，决定靶基因的转录强度与时程。不同刺激强度可诱导 NF-κB 核转位呈现振荡、持续激活等不同动力学模式，进而调控不同基因组的表达，产生差异化的细胞效应。 染色质层面，NF-κB 的结合依赖染色质开放状态，先锋因子预先重塑核小体结构，使 κB 位点暴露；同时 NF-κB 可与 AP-1、STAT、IRF 等其他转录因子协同结合，形成增强子复合物，精确调控基因表达谱。（二）翻译后修饰的多层次调控 NF-κB 通路的精细调控高度依赖翻译后修饰网络。除经典的磷酸化与泛素化外，乙酰化、甲基化、SUMO 化、琥珀酰化等修饰共同构成调控密码。RelA 的乙酰化可增强其 DNA 结合能力并延长核内停留时间；去乙酰化酶 SIRT1 则通过去乙酰化抑制其活性，构成代谢 - 炎症调控的重要节点。线性泛素化修饰（M1-Ub）由 LUBAC 复合物催化，是 NEMO 激活与 IKK 复合物组装的必要条件，其功能缺陷可导致免疫缺陷病。近年研究还发现，半胱氨酸的巯基亚硝基化、棕榈酰化修饰可通过改变蛋白构象与膜定位，精准调控通路激活强度。 文献佐证Post-translational governance of NF-κB in cancer immunity: mechanisms and therapeutic horizonsDOI: 10.3389/fimmu.2025.1627084（三）不同细胞类型的功能分化 NF-κB 在不同细胞中执行差异化功能：在巨噬细胞与树突状细胞中，主要介导病原体识别与促炎因子分泌，启动固有免疫应答；在淋巴细胞中，调控细胞发育、增殖与抗体类别转换，参与适应性免疫建立；在上皮细胞中，维持黏膜屏障完整性与损伤修复；在肿瘤细胞中，持续激活则促进增殖、抗凋亡、侵袭转移与治疗抵抗。 这种细胞特异性由表观遗传背景、共表达因子与信号强度共同决定，也是全身抑制 NF-κB 产生复杂副作用的细胞学基础。三、组织病理学视角：器官系统中的生理与病理效应（一）肠道黏膜：屏障稳态与炎症性肠病 肠道上皮细胞与固有层免疫细胞中，NF-κB 是维持黏膜稳态的核心调控因子。生理水平激活可诱导抗菌肽与黏蛋白表达，维持屏障完整性，调控共生菌群耐受；持续异常激活则驱动克罗恩病、溃疡性结肠炎的慢性炎症。 在炎症性肠病中，肠上皮屏障受损导致微生物产物持续浸润，巨噬细胞与 T 细胞中 NF-κB 通路高度激活，大量分泌 TNF-α、IL-6、IL-12/23 等细胞因子，形成慢性炎症环路。病理组织学可见隐窝脓肿、溃疡形成与大量炎症细胞浸润，NF-κB 核阳性细胞比例与疾病活动度显著正相关。 文献佐证All roads lead to NF-κB: the NF-κB pathway as a major target for intestinal inflammatory disordersDOI: 10.3389/fimmu.2026.1816653（二）肝脏：炎症 - 纤维化 - 肝癌轴 肝脏中 NF-κB 表达具有显著细胞异质性。肝细胞中 NF-κB 激活主要发挥抗凋亡与保护作用；库普弗细胞与肝星状细胞中持续激活则驱动炎症与纤维化进展。在非酒精性脂肪性肝炎中，脂毒性与肠道菌群移位共同激活库普弗细胞 NF-κB，释放促炎因子诱导肝细胞损伤与胰岛素抵抗；持续炎症刺激肝星状细胞活化为肌成纤维细胞，分泌大量细胞外基质，逐步进展为肝纤维化与肝硬化；慢性炎症微环境中肝细胞 NF-κB 异常激活，进一步促进基因突变累积与恶性转化，构成 “炎症 - 纤维化 - 肝癌” 的病理递进轴。 （三）心血管系统：动脉粥样硬化与心衰 血管内皮细胞中 NF-κB 激活是动脉粥样硬化的始动环节。血流剪切力异常、氧化型低密度脂蛋白刺激均可激活内皮 NF-κB，上调 VCAM-1、ICAM-1 与 MCP-1，招募单核细胞黏附浸润。巨噬细胞来源泡沫细胞中 NF-κB 持续激活，维持斑块内慢性炎症，促进斑块不稳定与破裂。 在心力衰竭中，心肌细胞与成纤维细胞 NF-κB 通路激活，一方面诱导心肌细胞肥大与凋亡，另一方面促进间质纤维化，共同驱动心室重构。NF-κB 还可调控基质金属蛋白酶表达，降解细胞外基质，参与心室扩张与心功能恶化。（四）中枢神经系统：神经炎症与退行性疾病 小胶质细胞是脑内 NF-κB 激活的主要细胞。脑损伤、感染与蛋白聚集均可激活小胶质细胞 NF-κB，释放促炎因子与神经毒性介质，形成神经炎症微环境。在阿尔茨海默病中，Aβ 沉积通过 TLR4 激活 NF-κB，诱导小胶质细胞过度活化，加重神经元损伤；脑卒中后缺血再灌注阶段，NF-κB 快速激活，介导急性期炎症损伤，同时参与后期组织修复与血管新生，呈现时相依赖的双重效应。四、病理生理学核心：NF-κB 失衡的系统级疾病效应（一）慢性炎症与自身免疫病 NF-κB 通路异常激活是绝大多数自身免疫病的共同分子基础。类风湿关节炎中，滑膜成纤维细胞与浸润巨噬细胞 NF-κB 持续活化，大量分泌 TNF-α、IL-6、IL-1β，诱导滑膜增生、血管翳形成与软骨骨破坏；系统性红斑狼疮中，B 细胞与树突状细胞 NF-κB 通路过度激活，促进自身抗体产生与 I 型干扰素应答；干燥综合征、多发性硬化等疾病中均存在不同程度的 NF-κB 调控异常。（二）炎症 - 肿瘤轴 慢性炎症是肿瘤发生的重要驱动因素，NF-κB 是连接炎症与肿瘤的核心分子桥梁。持续炎症微环境中，NF-κB 一方面诱导活性氧与促炎因子产生，造成 DNA 损伤与基因组不稳定；另一方面直接上调 cyclin D1、c-Myc、Bcl-2、Bcl-xL 等靶基因，促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡、增强侵袭转移能力。 肿瘤细胞自身 NF-κB 激活还可诱导 PD-L1、VEGF 表达，塑造免疫抑制微环境，促进血管生成，导致化疗、靶向与免疫治疗抵抗。NF-κB 的持续激活与多种肿瘤不良预后显著相关，是肿瘤治疗的重要靶点。（三）代谢性炎症与肥胖相关疾病 肥胖状态下，脂肪组织巨噬细胞浸润增加，NF-κB 通路持续激活，大量分泌 TNF-α、IL-6 等促炎因子，形成慢性低度炎症（代谢性炎症）。炎症因子通过干扰胰岛素受体信号通路，诱导肝脏、肌肉与脂肪组织胰岛素抵抗，是 2 型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病的核心发病机制。 近年研究进一步阐明，饱和脂肪酸可直接通过 TLR4 激活巨噬细胞 NF-κB；同时糖酵解增强产生的乳酸通过表观遗传修饰上调 NF-κB 亚基表达，形成代谢紊乱 - 炎症放大的正反馈环路。 文献佐证Canonical NF-κB Pathway as a Central Regulator of Obesity-Associated Inflammation: A Narrative ReviewDOI: 10.3390/biomedicines13123050五、国际前沿研究进展 （一）相分离：NF-κB 激活的全新物理机制 近年研究揭示，液 - 液相分离是 NF-κB 通路激活的重要物理机制。NEMO 蛋白通过多价相互作用与 K63 连接泛素链结合，发生液相分离形成凝聚体，将 IKK 激酶富集于液滴内，显著提升激酶催化效率，实现信号的快速放大。与人类免疫缺陷相关的 NEMO 突变可显著削弱相分离能力，导致通路激活障碍。 在核内，NF-κB p65 也可通过相分离形成转录凝聚体，富集共激活因子与 RNA 聚合酶，高效启动靶基因转录。病理状态下异常相分离可导致通路过度激活，靶向相分离过程为 NF-κB 调控提供了全新干预思路。 文献佐证Liquid phase separation of NEMO induced by polyubiquitin chains activates NF-κBDOI: 10.1016/j.cell.2022.06.013（二）代谢 - 表观 - NF-κB 调控轴 代谢重编程可通过表观遗传修饰调控 NF-κB 通路活性。2025 年研究证实，糖酵解关键酶 PFKM 上调导致乳酸累积，通过组蛋白 H3K18 乳酸化修饰直接激活 Rela 基因转录，持续放大 NF-κB 信号，促进肾脏纤维化进展。该 “糖酵解 - 乳酸 - 组蛋白乳酸化 - NF-κB” 轴，阐明了代谢异常向炎症表型转化的分子机制，为纤维化疾病提供了代谢干预靶点。 文献佐证The glycolytic enzyme PFKM promotes renal fibrosis by activating the NF-κB pathway via lactate-mediated H3K18 lactylationDOI: 10.1038/s41419-025-06234-7（三）靶向治疗的新策略与临床转化 传统 NF-κB 广谱抑制剂因免疫抑制、肝毒性等副作用难以临床应用，当前研究正向精准、靶向、递送优化方向发展。 1. 亚型选择性抑制剂：针对 IKKβ、NIK 等关键激酶开发高选择性抑制剂，避免广谱抑制带来的免疫缺陷；针对特定泛素连接酶或去泛素化酶的调节剂也在研发中。 2. 纳米递送系统：利用脂质体、聚合物纳米粒、外泌体等载体，将 NF-κB 抑制剂靶向递送至炎症或肿瘤部位，提升局部浓度、降低全身暴露。肿瘤微环境响应型纳米制剂可在酸性、高 ROS 条件下释放药物，实现时空精准调控。 文献佐证Harnessing nanomedicine to target NF-κB signalling in cancer: at the intersection of inflammatory signalling, metabolic reprogramming, and therapeutic innovationDOI: 10.1186/s12964-025-02554-0 3. 细胞外囊泡生物疗法：2025 年发表的 Ⅰ 期临床试验结果显示，装载超级抑制因子 IκBα 的工程化细胞外囊泡 ILB-202，可选择性抑制过度激活的 NF-κB，在健康志愿者中展现出良好安全性与抗炎活性，为炎症性疾病提供了新型生物治疗路径。 文献佐证Safety and Anti-Inflammatory Effects of Engineered Extracellular Vesicles (ILB-202) for NF-κB Inhibition: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Phase 1 TrialDOI: 10.1002/jev2.70141（四）非编码 RNA 与表观靶向 microRNA、lncRNA 与 circRNA 构成 NF-κB 通路的复杂调控网络。miR-146a、miR-155 等经典炎症相关 miRNA 通过靶向通路多个节点形成正负反馈环；长链非编码 RNA 可作为分子海绵吸附 miRNA，或直接结合 NF-κB 亚基调控其活性。基于非编码 RNA 的寡核苷酸药物，在炎症与肿瘤的临床前研究中展现出良好干预效果。结语 NF-κB 信号通路并非线性的单一传导链，而是贯穿细胞、组织、系统的多层级调控网络。从胞质内激酶复合物的精密组装，到核内染色质水平的转录调控；从单一细胞的免疫应答，到多器官协同的炎症反应，NF-κB 始终处于稳态调控的核心位置。 近年相分离、代谢 - 表观调控、翻译后修饰组学等研究的突破，持续深化对该通路精细调控机制的认知；纳米靶向递送、工程化细胞外囊泡、选择性激酶抑制剂等技术进展，正在逐步克服传统干预策略的局限。未来基于病理机制的精准分型与多靶点联合干预，将为炎症性疾病、自身免疫病与肿瘤的治疗带来新的突破。 参考文献1. NF-κB in inflammation and cancer. DOI: 10.1038/s41423-025-01310-w2. Post-translational governance of NF-κB in cancer immunity: mechanisms and therapeutic horizons. DOI: 10.3389/fimmu.2025.16270843. All roads lead to NF-κB: the NF-κB pathway as a major target for intestinal inflammatory disorders. DOI: 10.3389/fimmu.2026.18166534. Canonical NF-κB Pathway as a Central Regulator of Obesity-Associated Inflammation: A Narrative Review. DOI: 10.3390/biomedicines131230505. Harnessing nanomedicine to target NF-κB signalling in cancer. DOI: 10.1186/s12964-025-02554-06. Safety and Anti-Inflammatory Effects of Engineered Extracellular Vesicles (ILB-202) for NF-κB Inhibition. DOI: 10.1002/jev2.701417. The glycolytic enzyme PFKM promotes renal fibrosis by activating the NF-κB pathway via lactate-mediated H3K18 lactylation. DOI: 10.1038/s41419-025-06234-78. Targeting the NF-κB Pathway in Cancer: Mechanisms, Resistance, and Therapeutic Potential. DOI: 10.3389/fphar.2025.16270849. Liquid phase separation of NEMO induced by polyubiquitin chains activates NF-κB. DOI: 10.1016/j.cell.2022.06.01310. Epigenetic regulation of transcription factors involved in NLRP3 inflammasome and NF-κB signaling pathways. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1529756