NT-125

如果要问创新药研发中什么资源最稀缺？我想恐怕是真正能产生临床价值的“好靶点”。 以Her2为例，从1998年获批上市并取得巨大商业成功的靶向Her2的单抗Herceptin到2019年获批上市并引领ADC新浪潮的Enhertu，靶点没变但技术在不断迭代升级。 近年来，针对一些“热门”靶点，市场上会同时出现TCE、ADC、CAR-T等不同Modality的产品，同时进行临床试验。而那些“财大气粗”的MNC，更是会在同一靶点布局不同Modality的产品同时进行临床（甚至商业化）开发，如罗氏的CD3/4-1BB/DLL3（RG6524）及DLL3-ADC（RG6810）、强生的CD3/BCMA（Teclistamab）及BCMA CAR-T（Cilta-cel）、诺华的CD3/CD2/CD19（PIT565）及CD19 CAR-T（Tisagenlecleucel）等等。 尽管临床1期花费及占用的资源相对较少，但临床2/3期的投入让即使是MNC也不得不更为谨慎。因此，同一靶点的不同Modality的产品在临床上孰优孰劣？能否联用？能否序贯治疗？未来如何商业化？是每个MNC在产品进入临床2期前必须要思考并回答的问题。 AZ作为一家在多靶点上做了不同Modality布局的MNC，于近日砍掉了三款细胞治疗产品，分别是NT-125（新抗原特异性TCR-T）、AZD5851（ TGFβRII 装甲型GPC3 CAR-T） 、AZD6422（TGFβRII 装甲型CLDN18.2 CAR-T），而其中AZD5851因战略原因终止、AZD6422因疗效原因放弃。 与此同时，AZ保留了AZD9793（GPC3 TCE）、AZD4360（CLDN18.2 ADC）、AZD0901（CLDN18.2 ADC）、AZD5863（CD3/CLDN18.2）继续进行临床开发。 TONACEA 01 AZD9793 AZD9793是一款靶向GPC3/T细胞受体（TCR）/CD8的三抗，包含两个与GPC3结合的Fab结构域、一个与TCR结合的VHH结合结构域和一个与T细胞上表达的CD8辅助受体结合的VHH结合结构域（图1）。 图1. AZD9793结构示意图 在多种不同GPC3表达水平的肝癌细胞系（HepG2、Hep3B、Huh7和PLC/PRF/5）中，AZD9793显示出强效GPC3特异性、T细胞依赖性细胞杀伤活性。与传统广泛激活CD3+T细胞的TCE相比，通过CD8/TCR结合和有效诱导CD8+T细胞优先参与杀伤，而CD4+T细胞活化有限，细胞因子分泌较低。 在肝癌异种移植物人源化小鼠模型中，AZD9793表现出剂量依赖性抗肿瘤活性。在体外和体内环境中都显示出旁观者杀伤活性，导致异质性表达的GPC3肿瘤细胞的生长抑制。 2025年1月，AZ启动了一项AZD9793的1/2期临床研究（NCT06795022），拟在美国、日本、中国香港、韩国入组304人。2025年3月，该试验已完成首例患者入组。 TONACEA 02 AZD4360 AZD4360是一款靶向CLDN18.2的ADC，AZ于2025年4月启动一项国际多中心 1/2 期临床研究（CTR20251223），以评估其在晚期实体瘤成人受试者中的安全性、药代动力学、药效学和有效性。 据披露，AZD4360的Payload采用了TOPO1抑制剂，猜测很可能是沿用了AZ自己开发并用于EGFR/cMet双抗ADC（AZD9592）的Linker/Payload（图2）。 图2. AZD4360的Linker/Payload结构示意图 TONACEA 03 AZD0901 AZD0901是另一款靶向CLDN18.2的ADC，其全球权益于2023年2月以6300万美元首付款及总额超11亿美元由康诺亚/乐普引进获得。 其由 CLDN18.2单抗、可裂解的Linker（很可能是vc）、MMAE作为Payload组成（图3）。 图3. AZD0901结构示意图 在既往接受过治疗的CLDN18.2高表达晚期胃癌患者中，2.2mg/kg AZD0901剂量组的确认客观缓解率（ORR）为48%，中位无进展生存期（PFS）为4.8个月，中位总生存期（OS）高达11.8个月，目前正在进行胃癌、胰腺癌治疗的多个国际多中心临床2/3期临床试验。 TONACEA 04 AZD5863 2022年4月，AZ以首付2500万美元、总额超3.5亿美元的价格由和铂引进CD3/Claudin18.2双抗（HBM7022/AZD5863）。AZD5863包含CD3 Fab及串联的CLDN18.2 VHH（图4）。 图4. AZD5863结构示意图 临床前研究表明，AZD5863不但对CLDN18.2阳性胃癌有较好的药效，还对胰腺癌和CLDN18.2突变的胃癌有很好的药效。2025年3月，AZ在CDE药物临床试验登记与信息公示平台网站上登记了一项AZD5863在既往接受过治疗的晚期CLDN18.2阳性实体瘤受试者中的1/2期临床试验。该试验除了评估安全性、耐受性和有效性外，还特别强调了免疫原性的研究。 综上，作为一家在TCE、ADC、CAR-T领域均有广泛布局的MNC，AZ放弃了两款CAR-T而保留TCE及ADC，甚至在同一靶点（CLDN18.2）有两种不同Payload的ADC，显示其在实体瘤研发策略的一些改变。而这种策略也符合实体瘤治疗目前TCE+ADC双轮驱动的一种主流趋势。

近日，阿斯利康宣布终止以下三项细胞疗法合作管线，包括收购公司而来的TCR-T疗法NT-125，以及两款CAR-T疗法AZD5851和AZD6422。NT-125是2022年公司收购Neogene Therapeutics获得的核心TCR-T疗法之一，用于治疗各种实体瘤（非小细胞肺癌、结直肠腺癌、头颈部鳞状细胞癌等），阿斯利康表示，选择放弃该管线的原因是公司对细胞疗法产品组合进行战略优先级调整。AZD5851是一款自体GPC3 CAR-T，已经推进的I/II期阶段，被开发用于治疗GPC3阳性肝细胞癌，放弃的理由同样是基于公司战略优先级调整。AZD6422是一款自体CLDN18.2 CAR-T，处于I期阶段，CLDN18.2阳性晚期或转移性胃肠道肿瘤，与上面两款细胞疗法不同，AZD6422被放弃的原因是临床疗效不佳。虽然放弃了这三款细胞疗法，但是阿斯利康还有丰富的细胞疗法管线储备，至少，对于GPC3 CAR-T以及CLDN18.2 CAR-T，公司仍有其他的临床管线在推进。丰富的细胞疗法布局近年来，细胞疗法赛道融资环境充满挑战，市场持续低迷，许多大药企选择终止了细胞疗法相关的合作。但阿斯利康在细胞治疗领域的布局却格外积极，并且基本采取了全方位布局的方式。在今年上半年的财报中，阿斯利康明确表示，细胞疗法将成为其实现2030年800亿美元营收目标”的重要引擎之一。近些年，通过合作、收购等方式，阿斯利康构建了极其丰富的细胞疗法管线，囊括了通用CAR-T、体内CAR-T、双靶CAR-T、TCR-T、Treg等各种不同技术类型，适应症涵盖实体瘤、血液肿瘤以及自身免疫病领域。阿斯利康布局通用CAR-T体现在对通用CAR-T先驱Cellectis的持续投资，在2023年11月，阿斯利康与Cellectis首次达成了合作/投资协议，初始投资包括2500万美元的预付款和8000万美元的股权投资，今年5月，阿斯利康又追加的第二轮投资，金额1.4亿美元，获得了Cellectis约44%的股权。收购亘喜给阿斯利康带来的主要是CAR-T，包括单靶CAR-T，双靶CAR-T亦有。目前进度最快的是CD19/BCMA双靶CAR-T（AZD0120），目前，阿斯利康正在中美两地推进其针对难治性/复发性多发性骨髓瘤（R/RMM）与难治性系统性红斑狼疮（rSLE）的临床试验。EsoBiotecs是专注做体内CAR-T的，收购该公司为阿斯利康带来了4款体内细胞疗法管线，其中最快的管线为ESO-T01，一种体内BCMA CAR-T，已进入Ⅰ期临床阶段。TCR-T方面，虽然放弃了NT-125开发，但保留了其TCR技术平台。目前，Neogene旗下还有两款TCR-T管线NT-112（靶向KRAS G12D）和NT-175（靶向TP53 R175H），均已开展针对实体瘤的Ⅰ期临床。阿斯利康将继续推进Neogene旗下的其他TCR-T管线的开发。与Quell合作开发的CAR-Treg疗法目前有两款，分别为QEL-002（针对1型糖尿病）和QEL-003（炎症性肠病（IBD）），均处于临床前阶段。今年6月，阿斯利康才对QEL-003行使独家选择权，支付了1000万美元里程碑付款。公司预计将在今年下半年至2026年初陆续递其IND/CTA 。参考出处：https://www.fiercebiotech.com/biotech/astrazeneca-drops-lead-t-cell-receptor-therapy-200m-neogene-buyhttps://www.astrazeneca.com/investor-relations/h1-and-q2-2025-results-event.html