PARP

当经历了化疗，靶向治疗，手术后病情仍在不断进展，国内的治疗几乎已经到了“天花板”，这是否意味着生命已经走到了尽头？还有其他更好的治疗方案吗？ 20年肠炎恶变为晚期肠癌，开启艰难抗癌路 2024年初，年仅30岁的M先生因为发烧和泌尿系统的感染去医院进行治疗，感染好转后又进行了详细的检查，这一查不要紧，CT竟显示肠系膜的淋巴结出现了多处异常增大。随后的肠镜让医生大吃一惊，医生看到年纪轻轻的M先生大肠内有多处瘢痕，更糟糕的是，肠道内有一处恶性隆起的肿瘤，肛门附近还有一个隆起的恶性病变。 M先生说，自己20年前就出现了反复腹泻、脓血便，当时确诊为溃疡性结肠炎，需要长期服用药物，十年前病情稳定后他停止了药物治疗，但仍有大便中存在脓血的症状，后来也没有规律的复查。医生询问了家族史才知道他的旁系亲属里有两位都因为肠癌去世，他应该早点警惕这类遗传性的癌症，早做干预。 医生建议手术根治来达到最好的治疗效果，前提是先进行新辅助化疗将肿瘤缩小到可切除的范围，然而，治疗并不顺利，化疗的副作用让M先生体验到了什么叫做生不如死：口腔黏膜炎、泌尿系感染、膀胱直肠瘘……更糟的是，坚持完成治疗后，虽然肿标有所下降，但是病灶范围增大、淋巴结转移增多……这一切都在告诉他，他的病情正在恶化。 为了找到更有效副作用更小的药物，M先生进行了大panel基因检测，结果显示他竟然存在一种非常罕见的NTRK3基因重排，2021年国内上市了一款传奇靶向药是专门针对NTRK基因融合的，他只能试试这款药物是否能对重排的基因类型有效，结果再次将他击倒，腹部膨隆、血尿增多…… 由于症状持续加重，M先生接受了手术缓解症状，医生在探查过程中发现他的腹壁、大网膜、小肠系膜存在广泛结节，腹腔、腹膜后、盆腔淋巴结增大，腹膜也有转移的可能，M先生经历了这一生最绝望的时刻！ 向美国专家求救！中美消化道权威专家联手制定全新治疗方案 幸运的是，M先生的家人没有放弃任何希望，跟国内专家团队沟通了希望邀请美国专家会诊想法，国内的专家也十分认同与美国专家共同讨论更好的治疗方案，如果会诊后的治疗方案能在国内实施就更好了。 最终，全球肿瘤医生网为M先生约到了全美癌症排名第一的MD安德森知名的胃肠道肿瘤专家Milind教授，他是前美国胆管癌基金会主席、ILTS/SETH（国际肝脏移植协会/西班牙肝脏移植学会）共识会议指南制定参与者，对于消化道肿瘤的治疗具有丰富的经验和前瞻的临床治疗决策。 北京时间2024年10月，通过全球肿瘤医生网远程会诊系统，M先生，国内消化道领域知名专家，MIlind教授，专业的医学翻译准时上线讨论M先生的下一步治疗方案。 令大家没有想到的是，Milind教授完全没有国际大牌那种高高在上的感觉，并且跟国内的专家也经常进行学术交流，上来亲切的跟大家打招呼，之后又耐心的将他收到的病历情况跟国内专家一一确认，看是否有纰漏和需要补充的情况。 因为国内专家已经有初步的治疗方向，并且对Milind教授也非常熟悉，于是直接跟Milind教授确认是否可行。 Milind教授非常认可国内专家的治疗方案，认为化疗虽然在一些指标上显示病情稳定，但总体印象是疾病进展，因此可以考虑更换化疗方案，根据患者的基因检测结果，低剂量开始 FOLFIRI 是理想的，或 nalRI联合帕尼单抗 (Vectibix)，根据耐受性，可以在后续周期中增加剂量。如果病情能控制稳定，后续可以考虑PARP抑制剂作为维持治疗来长期控制病情处于稳定。 此外，M先生也详细询问了目前国际上非常热门的TIL和CAR-T等新技术。Milind教授说目前美国有几项关于免疫检查点抑制剂、CD8 T 细胞、与 MEK 抑制剂组合、自体 T 细 胞和 CAR-T 试验的试验正在进行中。如果患者对上述疗法都无效，将来可以考虑参加这些临床试验。但这不是现阶段要考虑的。 最后，美国的专家也提到了饮食和补充剂对M先生的影响，并给出了改善的建议: 1.避免吃红肉，用白肉、鱼和大豆代替 2.食用豆类产品; 3.避免高纤维，如蔬菜和沙拉，它们会干扰腹膜癌住院患者并产生症状； 4.在饮食中补充维生素D3，维生素B6以及富含多种乳杆菌的益生菌。 国内专家和患者本人的英文和专业水平都非常高，一直跟Milind教授直接交流，探讨方案，没用翻译，所以节省了很多时间。 国内的专家认为这次的会诊非常有意义，首先对下一步的治疗方案给予了详尽的建议，让自己对未来的治疗更有信心和把握；同时也让患者和家属对自己更加信任，积极配合治疗；其次，在美国医生的建议下，对未来的治疗策略调整提供的宝贵的参考意见，有备无患。 目前，M先生已经在国际专家的指导下，在国内继续接受治疗，相信在国内国际专家的联合诊疗下，他能够获得更好的治疗，希望她能够早日康复。 （注：为保护患者隐私，文中均使用化名，病情及治疗经过略有删减，想查看原文献的可以点击文末链接。） 专家介绍 Milind Javle教授 医院： MD 安德森癌症中心 擅长： 结直肠癌，胃肠癌 职务： Milind Javle 博士是德克萨斯州休斯顿 MD 安德森癌症中心的胃肠道（GI）肿 瘤内科副教授。自 2007 年 以来一直在 MD 安德森癌症中心的 GI 医学肿瘤学部任教。他的临床研究兴趣 是鉴定分子亚型以及开发针 对这些癌症的新疗法。 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

首例晚期癌症完成回输！2024年10月， 全球首个非病毒载体基因修饰型TIL细胞疗法临床试验成功完成首例受试者细胞回输 ，患者于2024年10月25日顺利出院。一次性使用患者自身的免疫细胞-- TIL 细胞 输注来对抗癌症，中国的癌症患者终于有机会接受全球领先的免疫疗法！ 首例患者完成回输！复发卵巢癌患者重获生机 2022年春天，H女士因为腹部不适去医院进行详细的检查，结果被确诊为卵巢癌--IVB期，这意味着病情已经到了晚期。为了控制病情，H女士先后接受了2次手术，多次的化疗和靶向治疗，但仍然无法阻挡癌细胞的疯狂进展。2024年，H女士的病情出现了复发转移，临床上已经没有更好的治疗方案。 非常幸运的是，当时她就诊的重庆大学附属肿瘤医院正在进行一项新型的免疫疗法--TIL的临床实验，这种技术美国免疫界泰斗Rosenberg教授团队研发的，2024年2月在美国获批上市，目前中国正在黑色素瘤、非小细胞肺癌、宫颈癌、乳腺癌等实体肿瘤中进行临床试验，并初步取得了卓越的临床数据。 由于对这款全新的国研TIL疗法不了解，H女士的家属担心试验药物的疗效和不良反应都是未知数，非常犹豫，但是当H女士和家人来到I期临床研究病房后，在研究医生、研究护士的耐心讲解下，H女士和家人打消了顾虑，决定尝试新型的免疫来哦发，参加了“GC203 TIL”试验项目，成为了 首个“吃螃蟹”的人 ！ 经过肿瘤组织的手术获取，医生将手术切除的肿瘤组织中深藏的杀癌能力最强的一群免疫细胞-- 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL） 提取了出来，这些珍贵的细胞在实验室中扩增 数十至数百亿 级别，随后进行桥接治疗、回输前预处理等各个阶段，H女士成功接受了回输。 值得一提的，在临床试验开始前，H女士内心充满了忐忑，担心不良反应会否很大，自己能否耐受，为了缓解H女士的焦虑情绪，确保输注的顺利进行。I期病房护理团队以高度的专业素养和无尽的耐心，为患者提供全方位的精心照料。输注过程中他们时刻关注着患者的病情变化，密切配合医生，准确执行各项治疗措施，确保治疗的每一个环节都精准无误。同时，护理团队还注重患者的心理护理，用温暖的话语和鼓励的眼神，帮助患者缓解紧张和恐惧，让患者在治疗过程中感受到家一般的温暖。通过医护人员的通力配合，整个治疗过程顺绿完成，H女士的身体状态一切良好，不良反应较少，仅出现持续几小时的发热和在化验单上体现了一过性的血象降低，并在出院前恢复。 I期病房的主要研究者龚主任在经历了本研究的首个受试者回输后高兴地表示， 新一代基因修饰型TIL GC203 较既往管理过的传统TIL项目在安全性上有巨大的提升，不良反应一直在可预知可控范围内，大幅度减轻了医生和护理团队的处理难度和心理压力，这个和GC203 TIL仅需低强度预处理和无需IL-2注射有密切关系，期待在疗效评估时展示卓越的治疗成效 。 （注：为保护患者隐私，文中均使用化名，病情及治疗经过略有删减，想查看原文献的可以点击文末链接。） 喜讯！ 中国成功研发全球首款非病毒载体基因修饰TIL疗法！ 几十年来，TILs疗法在实体瘤领域一直被誉为是具有治愈潜力的新型免疫疗法。经过35年的不懈努力，2024年2月16日，让所有癌症患者备受期待的免疫疗法新“王者”，全球首款TIL疗法- lifileucel（LN-144）获批上市，大名--Amtagvi！这是T细胞疗法一个备受期待的重要里程碑， 为实体瘤治疗开启新纪元！ 原文链接：里程碑！全球首款实体瘤TIL疗法lifileucel震撼上市！ 然而 51.5万美金（约370万人民币） 堪称“天价”，成为目前最昂贵的癌症免疫疗法！那么，如何才让中国病友们获益？ 值得振奋的是，上海君赛生物已成功研发 全球首款非病毒载体基因修饰TIL疗法--GC203，此前已斩获国家科技部“全国颠覆性技术创新大赛”最高奖项，并入选颠覆性技术储备库 ，并于2024年4月28日经NMPA批准进入临床试验，是目前国内唯一一个正式开展注册临床试验的基因修饰TIL疗法，目前正在国内多家权威三甲医院开展针对多种晚期实体肿瘤的临床试验。 2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)上公布了GC203前期针对复发性卵巢癌临床试验的最新卓越数据。 结果显示： 2021年9月至2024年1月，20名复发性卵巢癌患者入组，其中18名患者可进行评估。这些患者都是既往平均接受了5种(范围:2-11种)治疗方案失败的难治性患者。 截至2024年1月，研究者评估的客观缓解率(ORR)为 33.3% (95%CI:16.3-56.3%），其中 2位 幸运的患者靶病灶全部消失，评效达到 完全缓解(CR，11.1%) 。疾病控制率(DCR)高达 83.3% (95%CI:60.8-94.2%)。同时，中位总生存率(OS)还未达到，12个月总生存率为68.8%(95%CI:49.3-95.9%)。 其中一位幸运的患者确诊为卵巢子宫内膜样癌，在接受包括化疗和PARP抑制剂在内的5种全身治疗后病情进展，于2022年6月输注了 19.1×10^8 个细胞，肝脏和肺部的转移病灶显著缩小，2022年7月影像检查显示肿瘤靶病灶缩小了 66% ，达到部分缓解（PR）！ 这种国研创新型TIL疗法与美国上市的AMTAGVI™（Lifileucel）不同，所有患者仅需入住普通病房即可接受治疗，TIL细胞回输前 无需接受高强度非清髓性清淋预处理，TIL细胞回输后无需输注任何剂量的IL-2。 简化后的临床方案仍可保证TIL细胞在患者体内有效增殖， 极大避免AMTAGVI™黑框警告相关不良反应 （如：治疗相关死亡事件、持续性严重细胞减少症、严重感染、心肺功能和肾功能损伤等）发生风险， 大幅提高TIL疗法安全性、便捷性及可及性。 申请国研TIL疗法 好消息是，目前GC203针对晚期实体瘤的临床试验仍在进行中，很多患者已通过全球肿瘤医生网成功入组。 主要入组条件 18-75岁，男女不限； 确诊的宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、消化系统肿瘤、肺癌等； 经标准治疗失败或缺乏有效治疗方法； 至少2个病灶，身体可支持微创手术取材； ECOG评分0-1分； 有足够的血液学和终末器官功能。 想寻求TILs及其他国内外新抗癌治疗帮助，且经济条件允许的情况下，可以先将病历提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估，一旦审核通过，有机会获得”天价“疗法免费治疗的机会。 抗癌新利器！TIL疗法有望清除晚期癌症患者的肿瘤 TIL疗法之所以备受期待，上市后引起全球轰动，开启实体瘤治疗新纪元，主要是因为以下三点： 1.扩增数量高达数十至上百亿的“活的”细胞疗法。 与CAR-T疗法不同，TIL 疗法的原理是从患者手术切除的肿瘤中分离出称为浸润淋巴细胞的免疫细胞。这些免疫细胞是杀入敌军内部与癌细胞近身肉搏，识别杀伤能力最强的一支“敢死队”，将这些数量不多但极其珍贵的免疫细胞在实验室中培养扩增，就能得到数十亿个战斗力升级，数量暴增的TIL大军。一旦回输到患者体内，这些细胞就会持续寻找并杀死癌细胞。随着时间的推移，这种 “活的”细胞疗法 可持续发挥作用，当体内再次出现癌细胞时，这些免疫细胞可以快速发动攻击。 图源：国家癌症研究所 2.近80%患者肿瘤缩小甚至消失，缓解时间长达10年！ 在代号为C-144-01 的Ⅱ期临床试验显示：在平均接受过3线治疗方案（1~9）的晚期黑色素瘤患者中，客观缓解率（ORR）达到 31.4% ，疾病控制率（DCR）高达 77.8％ ！这意味着近 80% 的极晚期患者肿瘤出现不同程度缩小或控制稳定！特别值得一提的是，在接受lifileucel 治疗2年后， 7 名 部分缓解（PR）的患者肿瘤持续缩小，最终全部消失，达到完全缓解（ CR）！ 3.“一针”即可清除肿瘤。 与 CAR-T 一样，TIL 疗法是一种一次性治疗，首先通过微创手术从肿瘤中收获 TIL 细胞，然后在实验室中生长和繁殖，这个过程需要 22 天。 但整个过程可能需要长达八周的时间。 在此过程中，患者会接受化疗以清除其免疫细胞，为数十亿新的抗黑色素瘤 TIL 细胞腾出空间。一旦 TIL 细胞被重新输回体内，患者就会得到一种名为 IL-2 的药物来进一步刺激这些细胞。 TIL疗法的批准反映了使用自身免疫细胞攻克癌症的免疫治疗领域的重大进展。越来越多的医生将有能力让合适的患者在正确的时间获得个体化”量体裁衣“式的治疗方案！并且随着国家和相关部门的重视，众多国研企业已突破性解决TIL疗法关键共性问题，实现TIL细胞“养得出、养得好、用得起、用得顺”的多层次目标，覆盖多种类型实体肿瘤。相信这些效果好的抗癌疗法都会加快在我国上市和纳入医保的步伐，让更多的百姓获益，我们共同期待！随着更多治疗方案的发展，晚期肿瘤患者将迎来更多治疗选择和希望，我们期待人类攻克癌症的那一天早日到来。 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

关注并星标CPHI制药在线 近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，晶锐医药1类新药JRD-018片获批临床，拟开发治疗晚期恶性肿瘤。 JRD-018是一款可入脑的BET抑制剂，今年4月已经获美国FDA批准开展1期临床研究。晶锐医药拟开启1期临床试验并将针对晚期实体瘤患者进行招募，继而扩展到血液瘤、脑转移或原发性脑瘤，旨在探索JRD-018在患者中的安全性、耐受性、药代动力学以及初步抗肿瘤活性。 体内药效研究结果表明，JRD-018单独使用在脑胶质瘤模型、小细胞肺癌模型、非小细胞肺癌模型、髓性单核细胞白血病模型以及乳腺癌模型中均表现出良好的抗肿瘤活性。在临床前动物模型研究中，JRD-018已显示出良好的对脑转移或原发性脑瘤、恶性脑肿瘤的抑制效果。 表观遗传学靶点之BET 溴结构域和超末端结构域（bromodomain and extra terminal domain，BET）属于溴结构域蛋白家族，BET蛋白家族包含四个异构体BRD2、BRD3、BRD4、BRDT，它们的结构相似，在N端有2个串联的溴结构域（BD1和BD2）以及一个超末端结构域（ET）。BD1和BD2识别并结合乙酰化赖氨酸残基，与染色质重塑和基因转录的调控过程相关；ET结构域与多种转录因子相互作用。BET蛋白家族通过溴结构域与乙酰化的染色质结合，从而实现在表观遗传学水平上对基因表达进行调控。 BET蛋白家族在人体内表达广泛，与多种实体瘤和恶性血液性肿瘤、炎症、肥胖、肺纤维化等多种疾病的发生和发展密切相关。如原癌基因Myc在超过一半的肿瘤中过表达，BET抑制剂通过竞争性结合阻止BRD4与染色质结合，进而抑制Myc的转录，从而实现抑制肿瘤的目的。 BET抑制剂是一类新型抗癌药，这类药物在治疗血液癌症如白血病和淋巴瘤方面具有良好的前景。BET抑制剂能够通过阻断BET蛋白的功能从而抑制肿瘤生长。研发BET蛋白选择性抑制剂是目前的新方向。目前，一系列BET抑制剂正在临床试验中检验它们治疗包括白血病、淋巴瘤、脑瘤和骨髓瘤在内的多种癌症的疗效。 BET抑制剂：诺华高调购入，加思科、正大天晴加速推进 BET被认为是抗肿瘤药物研发潜力靶点。目前，全球药企针对该靶点已开发出多款药物，详见下表。在研BET抑制剂大多为小分子化学药，此外还包括蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）。适应症上，BET抑制剂主要被开发用于实体瘤和血液性肿瘤，其中部分还被开发用于治疗炎症性疾病如白癜风等。全球至今还尚无BET抑制剂获批，进度最快的就是MorphoSys的Pelabresib，是首个三期临床试验取得成功的BET抑制剂。MorphoSys围绕该药物布局了骨髓纤维化、恶性外周神经鞘瘤、多发性骨髓瘤等多项适应症。 Pelabrisib是由MorphoSys AG公司研制的first-in-class BET抑制剂，近期Pelabrisib治疗骨髓纤维化III期达到了主要研究终点SVR35（脾脏缩小超过35%），从214例患者的临床数据来看， Pelabrisib与JAK抑制剂芦可替尼联用24周，有65.9%的患者脾脏缩小超过35%，而对照组（芦可替尼与安慰剂）仅有35.2%的患者达到SVR35，实验组的疗效比对照组高30.4%。今年年初，诺华以29亿美元收购MorphoSys AG从而拥有了pelabresib这款BET抑制剂。诺华将基于III期MANIFEST-2研究的积极数据在今年下半年向FDA和EMA提交pelabresib联合芦可替尼治疗骨髓纤维化的上市申请。 ZEN-3694是一种领先的差异化BET抑制剂，被开发联合免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂、MEK抑制剂、CDK4/6抑制剂、HDAC抑制剂治疗多种肿瘤。ZEN-3694可以降低BRCA1/2和RAD51等蛋白的DNA修复活性，以提高肿瘤细胞对PARP抑制的敏感性，当前用以治疗转移性去势抵抗性前列腺癌II期临床正在开展中。2019年8月，Zenith Epigenetics 与恒翼生物就该药签订超7800万美元的许可协议，授权恒翼生物获得ZEN-3694在中国（包括中国香港、中国台湾和中国澳门地区）的权益。 JAB-8263是加科思自主研发、具有全球知识产权的小分子BET抑制剂，临床前研究显示其对多种实体瘤和血液瘤均能发挥抗肿瘤作用。从公开数据来看，JAB-8263是同类临床项目中活性最强的BET抑制剂，有望在极低剂量下有效抑制多种肿瘤生长，和Pelabrisib相比具有巨大的差异化优势。目前，加科思正在中美两地开展JAB-8263的多中心、开放性I/IIa期临床研究，适应症涉及白血病及实体瘤。 TQB3617是正大天晴自主研发的一款具有全新化学结构的BET抑制剂，能够通过抑制BET蛋白功能减少c-Myc、NF-κB、Aurora B和BCL-2等致癌基因的异常表达，进而发挥抗肿瘤作用。临床前研究结果显示，TQB3617对BET家族的BRD2、BRD3、BRD4、BRDT蛋白均具有较强的抑制活性。TQB3617用于晚期恶性肿瘤的I期临床试验显示，2例骨髓纤维化患者在治疗第12周结束时，脾 脏体积较基线分别缩小13%和30%，展现出潜在的抗骨髓纤维化疗效。在28例接受疗效评估的淋巴瘤中，总缓解率（ORR）为39.3%（11/28），其中4例CR，7例PR。 Trotabresib（CC-90010）是一种新型、口服、可逆性、小分子BET抑制剂，可穿透高级别胶质瘤患者的脑肿瘤组织，临床前研究显示其可增强替莫唑胺（TMZ）的抗肿瘤作用。已公布的1b/2期开放标签、剂量探索研究结果显示：在长期随访中，新诊断胶质母细胞瘤（GBM）患者接受Trotabresib+TMZ辅助治疗或Trotabresib+TMZ+RT（放疗）同步治疗耐受性良好，未出现新的不良反应。 结语 整体来看，BET是进展相对较慢的一个表观遗传学药物靶点。BET蛋白家族在人体内表达广泛，与多种实体瘤和恶性血液性肿瘤、炎症、肥胖、肺纤维化等多种疾病的发生和发展密切相关，是非常有潜力的药物靶点，全球首个BET抑制剂pelabresib III期临床试验的成功宣告了该靶点的成效性，目前全球围绕BET靶点研发火热，值得一提的是，随着科学技术的发展，BET抑制剂的研发不再局限于小分子化药，已有多家企业、机构研发出BET靶向PROTACs。目前国内药企也积极布局BET靶点，而布局方式除了自主研发，还从外部企业引进，如恒翼生物。期待在药企的不懈努力下，BET靶点可以早日迎来重大突破。 参考来源 1.Raajit Rampal, Sebastian Grosicki, Dominik Chraniuk et al.Updated safety and efficacy data from the phase 3 MANIFEST-2 study of pelabresib in combination with ruxolitinib for JAK inhibitor treatment-na?ve patients with myelofibrosis.?JCO?42,?6502-6502(2024).DOI:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.6502 2.2024 ASCO. Abstract?#6502: Updated safety and efficacy data from the phase 3 MANIFEST-2 study of pelabresib in combination with ruxolitinib for JAK inhibitor treatment-na?ve patients with myelofibrosis. END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~