A Randomized Patient-and-physician Blinded, Placebo-controlled, 24-week Study to Assess the Safety, Tolerability and Efficacy of LMB763 in Patients With Diabetic Nephropathy

Nidufexor addresses fibrosis, oxidative stress, inflammation and cell death, and therefore has the potential to improve the management of diabetic kidney disease when added to the standard of care (SoC) (angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) or angiotensin receptor blocker (ARB)).
This non-confirmatory Phase 2 study was designed to determine the safety, tolerability, efficacy, pharmacokinetics and pharmacodynamics of nidufexor in combination with ACEI or ARB at a dose level that is SoC as judged by the study doctor in patients with type 2 diabetes and nephropathy.

开始日期2018-12-17

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.

NCT02913105

/ Terminated临床2期

A Randomized, Patient and Investigator Blinded, Placebo Controlled, Multicenter Study to Assess the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Efficacy of LMB763 in Patients With Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH)

The purpose of the present study is to assess the effects of LMB763 with respect to safety, tolerability, and on markers of liver inflammation in patients with NASH

开始日期2016-10-24

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.

CTR20180624

/ Suspended临床2期

评估LMB763在NASH患者中的安全性、耐受性、药代动力学和疗效的随机化、患者和研究者双盲、安慰剂对照、多中心研究

本研究用于评估表型非酒精性脂肪肝炎（NASH）患者接受LMB763给药12周的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和早期肝脏应答。本研究所得数据将用于支持LMB763治疗NASH患者的进一步研发。

开始日期-

申办/合作机构

北京诺华制药有限公司

[+1]

100 项与 Nidufexor 相关的临床结果

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100 项与 Nidufexor 相关的转化医学

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100 项与 Nidufexor 相关的专利（医药）

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项与 Nidufexor 相关的文献（医药）

2023-04-01·European journal of medicinal chemistry

Machine learning- and structure-based discovery of a novel chemotype as FXR agonists for potential treatment of nonalcoholic fatty liver disease

Article

作者: Zhang, Wenxuan ; Shen, Zhufang ; Xia, Jie ; Qin, Tong ; Feng, Jing ; Hu, Yuhua ; Lei, Lei ; Zhang, Liangren ; Liu, Zhenming ; Huan, Yi ; Wu, Song ; Gao, Xuefeng

Farnesoid X receptor (FXR) is a promising target for drug discovery against nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). However, no FXR agonist has been approved for NAFLD so far. The R & D of FXR agonists are somewhat hindered by the lack of effective and safe chemotypes. To this end, we developed a multi-stage computational workflow to screen the Specs and ChemDiv chemical library for FXR agonists, which consisted of machine learning (ML)-based classifiers, shape-based and electrostatic-based models, a FRED-based molecular docking protocol, an ADMET prediction protocol and substructure search. As a result, we identified a novel chemotype that has never been reported before, with compound XJ02862 (ChemDiv ID: Y020-6413) as the representative. By designing an asymmetric synthesis strategy, we were able to prepare four isomers of compound XJ02862. Interestingly, one of the isomers, 2-((S)-1-((2S,4R)-2-methyl-4-(phenylamino)-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-1-oxopropan-2-yl)hexahydro-1H-isoindole-1,3(2H)-dione (XJ02862-S2), showed potent FXR agonistic activity in HEK293T cells. The molecular docking, molecular dynamics simulations and site-directed mutagenesis suggested the hydrogen bond between compound XJ02862-S2 and HIS294 of FXR is essential for ligand binding. We further demonstrated that compound XJ02862-S2 had no agonistic effect on TGR5. Further biological experiments have shown that compound XJ02862-S2 could ameliorate hypercholesterolemia, hepatic steatosis, hyperglycemia, insulin resistance (IR) in high-fat-diet induced obese (DIO) mice. In term of molecular mechanism, compound XJ02862-S2 regulates the expression of FXR downstream genes involved in lipogenesis, cholesterol transport and bile acid biosynthesis and transport. Taken together, we have discovered a novel chemotype as potent FXR agonists for NAFLD by computational modeling, chemical synthesis and biological evaluation.

2023-03-01·Biochemical pharmacology

Pharmacological characterization of second generation FXR agonists as effective EphA2 antagonists: A successful application of target hopping approach

Article

作者: Lodola, Alessio ; Giorgio, Carmine ; Galvani, Francesca ; Zappia, Alfonso ; Mor, Marco ; Ballabeni, Vigilio ; Barocelli, Elisabetta ; Bertoni, Simona ; Scalvini, Laura ; Tognolini, Massimiliano ; Ferrari, Francesca Romana

It is well demonstrated the key role of Eph-ephrin system, specifically of EphA2 receptor, in supporting tumor growth, invasion, metastasis and neovascularization. We previously identified FXR agonists as eligible antagonists of Eph-ephrin system. Herein we characterize new commercially available FXR (Farnesoid X Receptor) agonists as potential Eph ligands including Cilofexor, Nidufexor, Tropifexor, Turofexorate isopropyl and Vonafexor. Our exploration based on molecular modelling investigations and binding assays shows that Cilofexor binds specifically and reversibly to EphA2 receptor with a Ki value in the low micromolar range. Furthermore, Cilofexor interferes with the phosphorylation of EphA2 and the cell retraction and rounding in PC3 prostate cancer cells, both events depending on EphA2 activation. In conclusion, we can confirm that target hopping can be a successful approach to discover new moiety of protein-protein inhibitors.

2022-12-01·Bioorganic chemistry

Discovery of 12β-oxygenated oleanolic acid alkyl esters as potent and selective FXR modulators exhibiting hyperglycemia amelioration in vivo

Article

作者: Yang, Mingyan ; Niu, Shuaishuai ; Huan, Yi ; Wang, Xing ; Zhou, Xinyue ; Cao, Hui ; Gao, Xuefeng ; Wang, Shaorong ; Fang, Wei-Shuo ; Shen, Zhufang

Farnesoid X receptor (FXR) ligands have been actively pursued to treat metabolic disorders, liver and bile diseases, among others. Starting from a widely occurring natural product, oleanolic acid (OA), we discovered potent and selective FXR modulator from the 12β-oxygenated OA alkyl esters, with the assistance of molecular modeling. The representative compound 7b modulated some FXR downstream genes involved in glucose and lipid metabolism in cells, and significantly improved hyperglycemia in KKay fat mice fed with high fat diet, through the reduction of mRNA expression of gluconeogenesis genes PEPCK and G6Pase. This study provides a new series of selective FXR modulator, as well as the in vitro and in vivo evidence for their potential to improve hyperglycemia in diabetic mice through FXR antagonism.

项与 Nidufexor 相关的新闻（医药）

2024-10-28

·药智网

2024年集体爆发的MASH市场，竞争格局几何？

继今年3月，全球首款MASH新药——Resmetirom获FDA批准用于治疗伴有肝纤维化的成人MASH患者，填补了MASH药物的空白状态后，近段时间以来，国内MASH领域的“新药曝光度”有目共睹的在增加。 10月15日，微芯生物宣布，其研发的西格列他钠治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）的2期临床研究（CGZ203试验）摘要入选美国肝病研究学会年会（AASLD 2024），11月17日以口头报告形式公布。 10月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，康弘药业1类THR-β新药KH629片获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗成人非酒精性脂肪性肝炎。为何沉寂40余年的MASH新药研究，短时间内俨然成为“流量”的代名词，成为众多药企争相入局的潜力市场，其背后又是怎样的底层逻辑使然？患病率高涨 MASH是临床需求愈发迫切其实，与大多数肝脏慢性病不同，近年来非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率不降反增，现阶段已取代乙肝成为我国最常见的慢性肝病。资料显示，中国成年人中NAFLD患病率高达29.2%，10年内整体增长10%，中国MASH患病率约为2.4%～6.1%，我国NAFLD/MASH患者疾病负担极其沉重。据弗若斯特沙利文报告预计， 2030 年全球 MASH 患病人数将达到 4.9 亿人，全球MASH药物市场将达到 322 亿美元。作为NAFLD中最严重的发展阶段，原理上MASH是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病，其特征是肝脏中脂肪的异常积累，伴随着炎症和肝细胞损伤，早年间被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 40余年的相关研究下，人们对MASH的发病机制仍尚未完全明确，目前认为其乃是一种代谢应激性肝损伤，与多种因素相关，复杂的级联反应下的肝细胞损伤机制有以下几种，主要包括胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应和脂质代谢异常等多个环节。在临床表现方面，MASH通常情况下起病隐匿且缓慢，且通常无症状，多于常规检查过程中无意发现，并且由于MASH通常情况下难以自发缓解，在早期无干预的情况下进展为肝纤维化的风险很高，大约有15%的患者会发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。临床药物缺乏 MASH传统治疗局限性大在Resmetirom获FDA批准上市之前，全球尚无治疗 NAFLD/NASH 的靶向性药物，而由于MASH与肥胖、2 型糖尿病、高血压、血脂紊乱等疾病的密切相关性，目前普遍认为控制这些疾病可有效改善 NAFLD/NASH的代谢状态，从而延缓疾病进展。因此，NAFLD以及MASH的治疗基础仍是生活方式的干预和饮食方案的优化，生活习惯的改善，尤其饮食的控制及锻炼减重等可减少肝脏脂肪沉积，有利于改善 MASH 的生化指标和肝组织学病变，相关研究显示，体重减轻 3% 即可改善 NAFLD患者脂肪肝病情程度，减重 7% 可改善肝脏炎症等组织学指标，减重 10% 可逆转肝纤维化水平。而在药物治疗方面，临床上主要针对抗胰岛素抵抗、抗氧化应激、降血脂、促进脂质代谢及保护肝细胞膜等对MASH进行治疗，如二甲双胍、维生素 E、熊去氧胆酸、FXR激动剂奥贝胆酸、肝损伤治疗药物等保肝药物的使用。但同时，上述药物治疗方式的局限性也很大，一者药物的治疗剂量、有效性及安全性均尚不明确，有待进一步研究；二者，如奥贝胆酸等FXR激动剂的不良反应也极大限制了其在MASH领域的应用。故现阶段的MASH临床治疗上，迫切需要一种副作用低、能逆转肝纤维化、患者顺应性佳的创新疗法。四大方向推动MASH机制逐渐清晰就目前而言，通过对MASH的发病机制研究，目前已有多款靶点给予了MASH有效干预，是目前乃至未来MASH治疗的主要方向。从类型上来看主要分为代谢、消化、抗炎、抗纤维化四种方向：代谢类：改善胰岛素敏感性、抑制脂肪生成各种酶、促进线粒体摄取脂肪酸等。消化类：调控肝肠轴的循环、改善胆汁酸的循环与信号传导、改善肠道菌群的平衡等。抗炎类：抑制炎症细胞聚集、阻断炎性信号传导、降低氧化作用和内质网应激反应、防止肝细胞凋亡等。抗纤维化：针对肝脏中的星形细胞、减轻肝脏中胶原蛋白的沉积、增强纤维分解等。而在这四种类型药物之下，又可以细分出不同的靶点选择，各靶点方向之下又存在不同的技术优势与产品差异。数据来源：公开数据整理（点击查看大图）据不完全统计，全球现有MASH在研疗法已突破350款。其中代谢类与消化类的数量最多，而前者主要机制集中于肝内，在逆转纤维化方面具有优势，而后者则是从肝外机制着手，在降低肝脏脂肪积累与纤维化进展方面优势明显，两者机制各有优劣，未来大概率会是协同合作的关系。临床阶段方面，虽绝大多数创新疗法均集中在临床前阶段，但跨入临床阶段的产品依旧不少，其中以临床II期管线数量最多，共计108款；而进入临床III期产品则也有18款之多。表1.MASH临床III期管线药品名称靶点适应症最高阶段原研单位利莫纳班 rimonabant CB1 临床Ⅲ期赛诺菲依碳酸瑞格列净 remogliflozin etabonate SLC5A2 临床Ⅲ期 BHV Pharma Inc;格兰马克制药有限公司沙格列扎镁 aroglitazar magnesium INS 临床Ⅲ期 Zydus Lifesciences Ltd 司美格鲁肽 semaglutide GLP-1R 临床Ⅲ期丹麦诺和诺德公司腺苷蛋氨酸 ademetionine Transferase 临床Ⅲ期雅培制药芦比前列酮 lubiprostone CFTR;ClC-2;PGE1 临床Ⅲ期 Sucampo Pharma LLC 佩玛贝特 pemafibrate PPAR-alpha 临床Ⅲ期 Kowa Co Ltd 塞拉德帕 seladelpar PPAR-delta 临床Ⅲ期 CymaBay Therapeutics Inc;强生创新制药 aramchol SCD1 临床Ⅲ期 Galmed Pharmaceuticals Ltd survodutide GLP-1R;GCGR 临床Ⅲ期 Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰 FXR314 NR1H4 临床Ⅲ期 Organovo Holdings inc 拉尼兰诺 lanifibranor PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gamma 临床Ⅲ期 Inventiva 可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 临床Ⅲ期阿斯利康瑟隆舍替selonsertib MAP3K5 临床Ⅲ期美国吉利德科学公司塞尼韦洛 cenicriviroc CCR2;CCR5 临床Ⅲ期 Tobira Therapeutics Inc;武田药品工业株式会社 ENB-106 / 临床Ⅲ期上海轶诺药业有限公司依鲁西夫明 efruxifermin FGF21 临床Ⅲ期安进公司 norucholic acid / 临床Ⅲ期德国霍克大药厂数据来源：药智数据三大靶点引领MASH新药加速落地就MASH在研药物靶点分布上而言，glp-1、FXR、THR-β、FGF19/21与PPAR是现阶段MASH最主要的在研药物类型。数据来源：药智数据从数量上来看，FXR激动剂、GLP1在研发热度上远超其他靶点，其在研数量也最多，目前均有超过30款相关疗法布局；其次是THR-β、FGF19/21与PPAR，分别有19、18与13款新药布局；其余靶点数量则相对较少，其临床阶段也相对靠后。从趋势上来看，FXR激动剂虽然是MASH领域的老牌靶点之一，但由于靶点特殊作用机制，其在副作用上的局限性太大，直接影响了其在临床上的应用潜力。至少就现在而言，反而是glp-1与THR-β两种机制的MASH新药更受关注，未来也更容易占据头牌。数据来源：药智数据 GLP-1 由于原理上GLP-1类似物能够有效改善糖脂代谢异常，因此GLP-1受体激动剂在糖尿病与减重适应症外，也被视为潜在的MASH治疗药物。表2.GLP-1应用于MASH的创新疗法药品名称靶点原研单位适应症最高阶段司美格鲁肽 semaglutide GLP-1R 丹麦诺和诺德公司临床Ⅲ期 survodutide GLP-1R;GCGR Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰临床Ⅲ期可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 阿斯利康临床Ⅲ期替尔泊肽 tirzepatide GIPR;GLP-1R 礼来制药临床Ⅱ期 RAY-1225 GLP-1;GIP 广东众生睿创生物科技有限公司临床Ⅱ期 HEC-88473 FGF21;GLP-1R 东莞市东阳光生物药研发有限公司临床Ⅱ期派维度肽 pemvidutide GLP-1R;GCGR Altor BioScience Corp合作：Altimmune Inc 临床Ⅱ期尤曲格鲁肽 utreglutide GLP-1R 印度太阳药业有限公司临床Ⅱ期巴度肽 bamadutide GLP-1R;GCGR 赛诺菲临床Ⅱ期依福培肽 efocipegtrutide GIPR;GLP-1R;GCGR 韩美药品株式会社临床Ⅱ期数据来源：药智数据截止目前，随着人们对 GLP-1 的焦点由减肥向在抗 MASH转变之下，已有超30种GLP-1药物正在研究其治疗MASH的潜力，临床上推进较快的产品不少，较出名的产品有诺和诺德的司美格鲁肽、勃林格殷格翰的survodutide、阿斯利康的cotadutide、礼来制药的tirzepatide。其中，Semaglutide与替尔泊肽作为GLP-1两大重磅产品，在关于MASH的治疗研究中均显示出减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平的潜力，极大地振奋了行业对GLP-1作用于MASH的信心。但与此同时，GLP-1在治疗MASH上的局限性也逐渐体现，即虽然在减少肝脏脂肪积累和纤维化方面的效果显著，但对逆转肝脏纤维化上却缺乏足够、全面、多维度的有效证据。这就导致GLP-1疗法单药治疗既无法完全满足现有的临床需求，也很难与其他疗法拉开差距。对此，有关人士表示，GLP-1未来要想在MASH领域站稳脚跟，要么就逆转纤维化做出更多差异化成果，要么依靠肝外机制改善代谢紊乱的特点，与众多肝内机制的MASH疗法形成联动与互补，以协同策略解决MASH的临床需求。 Fxr（NR1H4）作为曾经治疗MASH最重要的靶点，也是MASH早期阶段最主要的在研药物形式，FXR作为一种肠肝调节因子，不仅参与胆汁酸信号传导，调控胆汁酸合成和转运，还可以调节葡萄糖稳态、脂质和胆固醇代谢等其他生理功能以及抑制炎症，在MASH治疗上，目前已显示出一定的治疗效果。截止目前，除已经宣布终止MASH适应症开发的奥贝胆酸外，领域内仍有超过30款Fxr激动剂涉及MASH适应症，其中Organovo的FXR314已进入了临床III期，是现阶段推进最快的Fxr激动剂；之后，还有10余款管线进入了临床II期，较受期待的有吉利德的cilofexor、诺华制药的nidufexor、东阳光药业HEC96719等。表3.MASH中Fxr激动剂创新疗法药品名称靶点原研单位适应症最高阶段奥贝胆酸 obeticholic acid NR1H4 Intercept Pharmaceuticals Inc 注册申请 FXR314 NR1H4 Organovo Holdings inc 临床Ⅲ期昔洛法克索 cilofexor NR1H4 Phenex Pharmaceuticals AG;美国吉利德科学公司临床Ⅱ期尼度法克索 nidufexor NR1H4 诺华制药临床Ⅱ期 HEC96719 NR1H4 广东东阳光药业股份有限公司临床Ⅱ期卓匹非索 tropifexor NR1H4 诺华制药临床Ⅱ期 CS-0159 NR1H4 Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅱ期 EDP-305 NR1H4 Enanta Pharmaceuticals Inc 临床Ⅱ期 TERN-101 NR1H4 上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药临床Ⅱ期 MET-642 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 MET-409 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 HPG1860 NR1H4 雅创医药技术（上海）有限公司临床Ⅱ期 EYP-001 NR1H4 Poxel SA 临床Ⅱ期数据来源：药智数据而与此同时，虽然近年来Fxr激动剂领域用于MASH治疗的研究开发正在进入快速发展期，但临床获益有限，副作用严重等局限性也制约了其在临床上应用，最显著的例子就是奥贝胆酸，其2015年获FDA突破性疗法资格认定，是全球第一个进入临床3期的MASH候选产品，但最终仍因获益不确定性、副作用较大而折戟，经历多次被FDA否决后，最终无奈宣布终止其用于MASH领域的开发。因此，对于Fxr激动剂整体而言，在保证创新疗法的有效性，研究机构未来更大的精力或将集中于创新疗法的不良反应的减少与安全性的提高上。 THR-β THR-β是一种核激素受体，其主要在肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白，因此成为理论上MASH最具潜力的治疗靶点。此外，THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。这也是为何THR-β激动剂会具备调控多种肝脏代谢通路来治疗MASH的潜力的原因。其在MASH上的主要作用有以下5点：调控脂肪合成调控脂肪酸氧化作用调控胆固醇代谢调控线粒体功能通过抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用 2024年3月，Resmetirom成为首款获FDA批准上市的治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的新药，也是THR-β激动剂领域首款撞线的产品。表4.MASH中THR-β激动剂创新疗法药品名称靶点原研单位适应症最高阶段瑞司美替罗 resmetirom THRB Madrigal Pharmaceuticals Inc;罗氏制药批准上市 VK-2809 THRB Ligand Pharmaceuticals Inc;Viking Therapeutics Inc 临床Ⅱ期 ASC41 THRB 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司临床Ⅱ期 TERN-501 THRB 上海拓臻生物科技有限公司临床Ⅱ期 HSK-31679 THRB 海思科医药集团股份有限公司临床Ⅱ期 ALG-055009 THRB Aligos Therapeutics Inc 临床Ⅰ期 ASC-43-F THRB;NR1H4 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司临床Ⅰ期 RJ-4287 THRB 南京奥利墨斯医药科技有限公司临床Ⅰ期 Kylo-0603 THRB 厦门甘宝利生物医药有限公司临床Ⅰ期 CS-060304 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅰ期 CS-060380 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅰ期数据来源：药智数据 Resmetirom的成功获批一方面为MASH患者的治疗提供了新手段，同时另一方面也证明了THR-β激动剂路线的可行性。也正是因此，THR-β激动剂成为全球MASH新药研发的主要集中方向，多款THR-β激动剂紧随其后，均表现出不俗的潜力，目前临床阶段进展较快的主要有四款，分别是Ligand的VK-2809、歌礼制药的ASC41、拓臻生物的TERN-501以及海思科的HSK-31679，均已进入了临床II期。而更值得注意的是，THR-β激动剂也是目前国内MASH在研新药最集中的方向，处于领先地位（临床进度靠前）的创新疗法数量远高于其他几种类型。未来，不出意外的话，国内在该领域的突破大概率也将集中此，或许还有望领先于海外药企，成为MNC争夺的关键。小结纵观MASH领域40余年的发展历史，从致病机制的不断完善，到临床上的对症治疗出现，再到今年首款新药获批上市，MASH的新药研发充满坎坷。但随着MASH新药研发的四大机制方向、10余款创新靶点的逐步落地，领域内似乎正在逐渐形成一个系统化、宏观化的研发格局，过程中不断有更多如GLP-1、THR-β等全新的疗法加入，至少目前看来俨然一副百废待兴，可大展拳脚的状态。而对于国内药企而言，虽然某种程度上做不到如海外一般全赛道布局，但在个别如THR-β激动剂等潜力领域的优势却反而更大，或许这种强调聚焦的国内赛道模式，未来或许真能让中国企业站上国际舞台，成为MASH领域的龙头之一。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

ASH会议临床2期申请上市临床结果上市批准

2024-01-23

·药时代

股价涨超170%！歌礼跟涨11%，Sagimet宣布2期临床试验成功

今晚7:30，点击预约！距离NASH新药Resmetirom的PDUFA日期，还有不足2个月的时间。在Madrigal焦急的等待中，NASH新药研发进度被摁下了加速键……昨日（1月22日），Sagimet Biosciences宣布其FASN抑制剂Denifanstat（地尼法司他）治疗NASH的2b期临床FASCINATE-2取得顶线结果。此结果为2022年11月期中数据（26周）的后续，即52周的最终评估。结果显示，两大主要终点均达到了统计学显著性差异的改善。次要终点中，与安慰剂组相比，治疗组患者的纤维化改善≥1期且NASH无恶化达到了统计学显著性差异，磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）下降≥30%的应答者比例更高。安全性与耐受性与此前研究一致，未观察到与治疗相关的严重不良事件（SAE），大多数不良事件（AE）性质为轻至中度（1级和2级），无≥3级与治疗相关的AE。与Madrigal的Resmetirom、89 Bio的Pegozafermin非头对头相比，地尼法司他对于NASH以及肝纤维化有更强劲的疗效，具有BIC的潜力。Resmetirom的三期临床结果消息一经披露，Sagimet盘前大涨90%。截至收盘，该股涨幅超过170%，报18.42美元，成交量超3611万。与此同时，赴港上市的歌礼也受此消息影响，于昨日涨了11.11%。据悉，早在2019年，歌礼子公司“甘莱制药”便与Sagimet达成合作，获得了地尼法司他（歌礼代号ASC40）大中华区独家开发权益。此外，在2023年SagimeIt IPO之前，歌礼通过其全资子公司AP11 Limited领投了前者的E轮融资。目前，双方就地尼法司他还开展了痤疮、复发性胶质母细胞瘤的相关研究。地尼法司他2b期临床成功，是歌礼开年来的第二个好消息。2月1日，歌礼宣布子公司“甘莱制药”旗下THRβ激动剂ASC41片2期临床试验取得了积极的期中结果（12周）。经MRI-PDFF评估的第12周肝脏脂肪含量降低：第12周血脂较基线降低：此外，经安慰剂校正后的丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）较基线相对降幅平均值分别高达37.8%和41.5%；安全性和耐受性良好，AE与安慰剂组相似。ASC41作为我国临床进展最快THR-β NASH治疗药物，加上具有BIC潜力的地尼法司他，歌礼得以在NASH领域再进一步。自1980年发现NASH以来，已有上百款药物研发失败，是当之无愧的“研发黑洞”。如ACC抑制剂firsocostat、Gal-3抑制剂belapectin、caspase抑制剂emricasan、SSAO/VApor-1抑制剂BI1467335等众多靶向药物遇挫，原因或是TG升高、或是无效、或是界面肝炎等，各有各的不幸。2023 年 6 月，奥贝胆酸因相对安慰剂疗效不够显著且副作用明显再次被 FDA 拒绝批准上市。3个月后，Intercept近10年的NASH研发之旅终以8亿美元“卖身”告终。而此前，FXR激动剂奥贝胆酸曾是最有希望获批的NASH新药，Intercept也拿出了2477名受试者，超1000名患者用药时间长达4年的超长周期、超大规模的试验数据，但结果仍是一份CRL。在FXR激动剂中，还有吉利德的GS-9674、诺华的LMB763、Enanta Pharmaceuticals的EDP-305等众多候选药物倒下。但历史总呈螺旋式上升，前者的失败并不影响后来者对NASH领域的前仆后继。2024年1月3日，BI斥资 20 亿美元与瑞博生物达成合作，双方共同开发NASH/MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）的小核酸疗法。诺和诺德，礼来携各自GLP-1杀入，司美格鲁肽目前进展最快。此前一项在治疗NASH的2期临床结果显示司美格鲁肽0.1 mg、0.2 mg和0.4 mg治疗组分别有47.3%、46.8%和66.7%患者的NASH症状得到消除。THR-β激动剂中，除Resmetirom有望获批上市外，还有拓臻生物的TERN-501、海思科的HSK31679、Viking的VK2809等候选药物进入了临床2期。此外，还有Akero和89bio的FGF21类似物、PPAR 激动剂、SCD1 抑制剂等药物类型已进入临床Ⅲ 期阶段。据 Frost&Sullivan 预计，2030 年全球 NASH 患病人数将达到 4.86 亿人，市场将达到322亿美元。所谓产业厚度决定创新高度，百亿美元蓝海市场的枷锁或将松动。Resmetirom的审批已然进入读秒阶段，地尼法司他2b期临床宣告成功，GLP-1、小核酸新势力涌入，NASH 新药研发进入下一阶段。由于NASH的潜在机制包括脂肪在肝脏中蓄积、肝细胞炎症、纤维化和进展为肝硬化，尚不清楚如果仅治疗该疾病的一个方面，能否评价患者最终临床获益的可能性。监管方面缺乏足够支持数据的生物标志物；患者缺乏非侵入式的诊断技术；如何建立NASH诊疗标准成为下一阶段主要的攻坚点……参考资料：1.Sagimet Biosciences官网2.歌礼官微3.百亿美金蓝海市场，NASH药物进展如何？（药时代）4.3.5亿人无药可治？千亿赛道将迎首款NASH新药，哪些药企领先一步？药智网）5.万字长文！攻克乙肝、NASH、肝癌等肝病，新药研发面临哪些最新挑战和机遇？——第五届新药领袖闭门交流会成功举办！（药时代）6.其他公开资料封面图来源：pixabay点击阅读原文，查看更多精彩内容

临床2期临床结果临床3期ASH会议快速通道

2023-11-19

·药时代

百亿美金蓝海市场，NASH药物进展如何？

全球有很多NASH患者，如美国约有1500-3000万NASH患者，中国约有5000万，但是目前美国和中国都没有一款NASH药物获批上市，大量的临床治疗需求仍未得到满足。据Frost & Sullivan数据分析，预计2025年NASH市场将达107亿美元，2030年达到322亿美元，百亿美元市场亟待瓜分。NASH药物由于巨大的市场前景而备受关注，很多国内外药企纷纷加入布局，如Madrigal、礼来、诺和诺德、默沙东、歌礼制药、拓臻生物、海思科和雅创医药等。临床上有很不同类型在研的NASH药物，根据靶点主要可以分为以下几类：FXR（Farnesoid X受体）激动剂、THR-β（甲状腺激素受体β亚型）激动剂、GLP-1R激动剂、FGF19（成纤维细胞生长因子19）和FGRF21（成纤维细胞生长因子21）类似物和FASN（脂肪酸合成酶）抑制剂等。NASH的形成及药物类型非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包括一系列肝脏表现，从肝脂肪变性开始，并可能发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化甚至肝细胞癌（图1）[1]。图1. NAFLD进展从市场前景来看，NASH拥有庞大的患者基础，但大量的临床治疗需求仍未得到满足。流行病学数据显示，美国约有1500-3000万NASH患者，而中国约有5000万。据Frost & Sullivan分析数据，全球NAFLD/NASH药物市场已从2016年的17亿美元增至2020年的19亿美元，CAGR为 3.2%。预计未来会呈现快速增长趋势，2025年将达107亿美元，并于2030年达322亿美元，CAGR分别为41.8%和24.6%。2020年3月，印度制药企业Zydus Cadila研发的PPARα/PPARγ的双重激动剂Saroglitazar获得了印度药品管理局批准，用于非肝硬化性NASH的治疗，成为全球首个获批用于NASH治疗的药物，不过Saroglitazar的市场表现不佳。FDA或NMPA都没有批准过治疗NASH的药物，但是临床上有很多不同类型的NASH药物在研，从代谢和抗纤维化等方面来治疗NASH，包括FXR激动剂、THR-β激动剂、GLP-1R激动剂、FGF19和FGRF21类似物和FASN抑制剂等（图2）[2]。图2. 治疗NASH不同的药物类型 FXR激动剂FXR是核受体（NR）超家族的成员，被鉴定为胆汁酸（BA）结合转录因子，FXR激动剂通过纠正中间代谢和脂质积累的异常、抑制代谢应激诱导的p53激活、抑制纤维化的进展和减少炎症，具有治疗肝脏疾病的治疗潜力。FXR激动剂用于治疗NASH的开发命运多舛，此前有在临床2期终止试验的cilofexor（GS-9674）、LMB763和EDP-305等，今年奥贝胆酸（Obeticholic acid）在6月份因疗效不佳且副作用明显而被FDA拒绝批准其上市申请。但是，临床上还有很多在研的用于治疗NASH的FXR激动剂，如HTD1801、TERN-101、ASC42和HEC-96719等（图3）。图3. 部分在研治疗NASH的FXR激动剂HTD1801是由君圣泰医药独立自主研发针对代谢及消化系统疾病的原创口服小分子新药。今年的EASD会议上，北京大学人民医院内分泌科主任、北京大学糖尿病中心主任纪立农教授报道了HTD1801用于改善T2DM患者的血糖控制的最新2期研究结果：HTD1801能够在有效降糖的同时改善肝功能相关指标，且安全性和耐受性良好，提示其对于T2DM合并NAFLD患者的治疗潜力。ASC42是由歌礼制药自主研发的新型高效选择性非甾类FXR激动剂，用于治疗NASH和慢性乙型肝炎（CHB）。ASC42于2020年10月获得FDA批准在NASH患者中开展临床试验，随后12月份被FDA授予治疗NASH快速通道资格，目前处于临床2期。 THR-β激动剂THR-β在肝脏中高度表达，THR-β激动剂被证实在人体中具有降低低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）和肝脏脂肪变性的活性。与此同时，THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。因此，THR-β激动剂具备调控多种肝脏代谢通路来治疗NASH的潜力。临床在研的用于治疗NASH的THR-β激动剂药物有Madrigal Pharmaceuticals的Resmetirom、歌礼制药的ASC41、拓臻生物的TERN-501、海思科的HSK31679和Viking的VK2809等（图4）。图4. 部分在研治疗NASH的THR-β激动剂Resmetirom是由Madrigal Pharmaceuticals研发的每日一次的口服THR-β选择性激动剂，旨在针对肝脏NASH的关键潜在原因。9月13日，Madrigal宣布FDA已接受Resmetirom用于治疗患有肝纤维化的成年NASH患者的新药申请（NDA）审查。FDA 已授予优先审查，处方药使用者费用法案日期（PDUFA）是2024 年 3 月 14 日[3]。11月10日，Madrigal Pharmaceuticals公布了来自3期MAESTRO-NASH试验的新数据，证明了Resmetirom对肝脏健康非侵入性措施的广泛治疗效果，主要肝活检终点和降低低密度脂蛋白胆固醇的关键次要终点均达到。MAESTRO-NASH是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期系列肝活检试验评估Resmetirom在活检证实的NASH成人中的疗效和安全性（NCT03900429）[4]。在MAESTRO-NASH中，Resmetirom治疗帮助肝活检诊断为严重纤维化（F2/F3）的NASH患者实现肝酶、磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）、磁共振弹性成像（MRE）、FibroScan 振动控制瞬时弹性成像（VCTE）、FibroScan 控制衰减参数（CAP）和增强的肝纤维化（ELF）测试的改善（图5）[5]。Resmetirom还降低了低密度脂蛋白胆固醇和其他与心脏病相关的脂质的水平。图5. MAESTRO-NASH结果绝大多数（>70%）接受Resmetirom 100 mg治疗的患者具有≥30%的MRI-PDFF反应。MRI-PDFF降低≥30%与NASH消退（96%的患者）和纤维化改善（88%的患者）密切相关。该组MRI-PDFF的中位降低总体为 52%[4]。 GLP-1R激动剂GLP-1类药物因其显著的降糖减重效果而备受关注，随着研究的深入，人们发现GLP-1类药物也能治疗NASH。临床上有很多GLP-1R激动剂或GLP-1R/GIPR双重激动剂用于治疗NASH，其中司美格鲁肽进展最快，处于临床3期（图6）。图6. 部分在研的GLP-1R类用于治疗NASH的药物诺和诺德的司美格鲁肽是目前进展最快的治疗NASH的GLP-1类药物，此前一项在治疗NASH的2期临床结果显示司美格鲁肽0.1 mg、0.2 mg和0.4 mg治疗组分别有47.3%、46.8%和66.7%患者的NASH症状得到消除（图7）[6]。图7. 司美格鲁肽治疗NASH的2期结果 FGF19和FGF21类似物据报道，成纤维细胞生长因子（FGF）家族的几个成员（即FGF1、FGF19和FGF21）为对NAFLD有益的代谢激素。这些 FGF受核受体的转录控制，如即FXR调节FGF19，而 PPARγ和α分别调节 FGF1和21。FGF19是一种在肠道中产生的激素，调节胆汁酸的产生和能量代谢。重组FGF19的药物给药在改善T2D和NAFLD/NASH等代谢紊乱方面显示出显著的临床前疗效。FGF21是FGF家族的另一个成员，通过与跨膜蛋白βKlotho（KLB）复合的FGF受体（FGFRs）结合发挥其生物学作用，导致各种典型信号通路的激活，如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和PI3K-PKB/AKT[7]。然而天然FGF在患者中有几个缺点，包括不良反应和半衰期短，因此人们开发它们的类似物，希望改善药代动力学和药效学特征，如图8所示。图8. 部分临床在研的FGF19和FGF21类似物Aldafermin（NGM282）是由NGM Bio研发的人类激素FGF19的工程变体，每日注射一次用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。今年5月份，NGM 公布了NGM282的一项为期48周的2b期ALPINE 4 的顶线研究数据，该研究招募了160名因 NASH（肝纤维化 4 期或 F4）引起的代偿性肝硬化患者，评估了1 mg和3 mg剂量的NGM282与安慰剂相比的疗效、安全性和耐受性。该研究达到了其主要终点，与接受安慰剂的患者相比，接受3 mg NGM282治疗的患者从基线到第 48 周的增强型肝纤维化（ELF）评分在统计学上显着降低。NGM282已在800多名患者和健康志愿者中给药，涉及多种肝脏和代谢疾病，包括400多名NASH患者，并且在迄今为止的临床试验中普遍耐受性良好[8]。其它类型的NASH药物除了上述治疗NASH药物类型，还有很多不同机制的NASH药物，如FASN抑制剂和PPAR激动剂等（图9）。图9. 部分在研的其它类型NASH药物FASN是肝脏脂质合成的关键酶，肝脏过量的脂质沉积是基于脂质合成增多、分解减少、转运增多，因此抑制FASN可以用于治疗NASH。今年EASL大会上，美国O'Farrell在口头报告中介绍了FASN抑制剂denifanstat治疗活检证实NASH的多中心、随机、双盲、安慰剂对照2b期试验FASCINATE-2研究的26周中期分析结果：使用50 mg/d denifanstat可以显著抑制NASH患者FASN的功能和显著改善NASH患者的肝脏损伤[9]。小结NASH市场前景巨大，全球的患者逐年增加，迫切需要新机制NASH药物来满足临床需求。目前全球尚无FDA或NMPA批准治疗NASH的药物，但是临床上有很不同类型在研的NASH药物，此前，FXR激动剂进展最快的奥贝胆酸折戟而归，不过THR-β激动剂Resmetirom的上市申请获FDA受理且纳入优先审评，近期，Resmetirom的一项MAESTRO-NASH显示超过70%患者NASH关键指标改善，该突破性疗法有望明年获批。临床上还有很多在研的NASH药物，未来十年或将获批十余款NASH药物。ReferencesThierry Huby and Emmanuel L. Gautier, Immune cell-mediated features of non-alcoholic steatohepatitis, Nat Rev Immunol. 2022 Jul;22(7):429-443.Stephen A. Harrison , Alina M. Allen, Julie Dubourg, Mazen Noureddin & Naim Alkhouri, Challenges and opportunities in NASH drug development, Nature Medicine | Volume 29 | March 2023 | 562–573https://ir.madrigalpharma.com/news-releases/news-release-details/madrigal-pharmaceuticals-announces-nda-acceptance-and-priorityhttps://ir.madrigalpharma.com/node/15071/pdfhttps://ir.madrigalpharma.com/static-files/e8a35f47-f841-49d4-9c21-781f41177609https://investor.novonordisk.com/q2-2023-presentation/?page=303Cristy R.C. Verzijl, Ivo P. Van De Peppel, Dicky Struik and Johan W. Jonker, Pegbelfermin (BMS-986036): an investigational PEGylated fibroblast growth factor21 analogue for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis, EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS2020, VOL. 29, NO. 2, 125–133https://www.ngmbio.com/pipeline/O’Farrell M, Grimmer K, Zetter A, et al. Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of Fatty Acid Synthase (FASN) inhibitor, denifanstat, versus placebo in the treatment of biopsy-proven NASH: A 26-week interim analysis of the FASCINATE-2 Phase 2B trial. Journal of Hepatology 2023 vol. 78(S1) | S1–S99. EASL 2023. Abstract OS-061.封面图来源：123rf药时代BD-092项目 | 高活性，低风险THRβ靶向NASH新药寻求合作药时代BD-053项目 | 与奥贝胆酸同靶点临床II期NASH口服小分子寻求合作药时代BD-034项目 | KHK靶向安全、有效BIC潜质口服小分子 NASH I期项目药时代BD-033项目 | FXR靶向安全有效潜在BIC小分子 NASH I期项目药时代BD项目 | 具有独特MOA且安全、有效的美国IIb期NASH项目寻求中国权益转让药时代BD项目 | 潜在更优THR-β激动剂，目标适应症：NASH和血脂异常。寻找全球或中国权益合作伙伴点击在看共济新药研发浪潮

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
糖尿病肾病	临床2期	美国	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2018-12-17
糖尿病肾病	临床2期	阿根廷	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2018-12-17
糖尿病肾病	临床2期	捷克	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2018-12-17
糖尿病肾病	临床2期	德国	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2018-12-17
糖尿病肾病	临床2期	约旦	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2018-12-17
糖尿病肾病	临床2期	黎巴嫩	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2018-12-17
糖尿病肾病	临床2期	土耳其	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2018-12-17
非酒精性脂肪性肝炎	临床2期	美国	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2016-10-24
非酒精性脂肪性肝炎	临床2期	格鲁吉亚	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2016-10-24
非酒精性脂肪性肝炎	临床2期	约旦	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2016-10-24

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03804879 (CTgov)	临床2期	糖尿病肾病	83	Standard of Care (SoC)+Nidufexor (LMB763)	願構獵廠壓選鬱窪顧壓(網簾積壓齋簾鹽醖繭衊) = 製獵範鏇廠鬱遞襯鬱艱醖觸積積醖窪構築窪願 (顧餘壓齋齋鬱壓獵築製, 艱遞糧遞範壓鹹繭網衊 ~ 願遞憲製觸蓋蓋積醖簾) 更多	-	2022-06-29
				Placebo (Placebo)	願構獵廠壓選鬱窪顧壓(網簾積壓齋簾鹽醖繭衊) = 簾夢繭窪壓遞繭簾壓鑰醖觸積積醖窪構築窪願 (顧餘壓齋齋鬱壓獵築製, 衊糧齋鏇繭繭餘糧餘觸 ~ 衊願積簾衊衊膚襯憲窪) 更多
NCT02913105 (CTgov)	临床2期	非酒精性脂肪性肝炎	122	LMB763 (LMB763 100 mg)	夢鑰憲網製製獵獵鬱繭 = 繭顧網觸積廠築鹹蓋壓窪構顧襯觸窪鏇築齋觸 (衊窪簾獵願淵簾淵願鑰, 獵鑰願蓋憲壓簾糧網選 ~ 範壓鑰齋觸窪構鏇鹽壓) 更多	-	2019-11-26
				LMB763 (LMB763 50 mg)	夢鑰憲網製製獵獵鬱繭 = 衊選衊衊築願蓋鏇構醖窪構顧襯觸窪鏇築齋觸 (衊窪簾獵願淵簾淵願鑰, 遞顧願窪製窪範鑰壓廠 ~ 築膚壓廠築鹽夢鏇憲蓋) 更多