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更新于：2026-07-06
ARO-ATXN2
更新于：2026-07-06
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基本信息
非在研机构- |
最高研发阶段临床1期 |
首次获批日期- |
最高研发阶段(中国)- |
特殊审评- |
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项与 ARO-ATXN2 相关的临床试验NCT06672445
A Phase 1 Placebo-Controlled Dose Escalating Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of ARO-ATXN2 in Adult Subjects With Spinocerebellar Ataxia Type 2
Adult participants with spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2) who carry ≥33 cytosine, adenine, guanine (CAG) repeats in the ATXN2 gene, and who have met all protocol eligibility criteria will be randomized to receive a single dose of ARO-ATXN2 or placebo and be evaluated for safety, tolerability, pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) parameters.
开始日期2024-12-17 |
100 项与 ARO-ATXN2 相关的临床结果
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100 项与 ARO-ATXN2 相关的转化医学
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100 项与 ARO-ATXN2 相关的专利（医药）
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15
项与 ARO-ATXN2 相关的新闻（医药）2026-06-08
第三届小核酸药物2026盛会详情请点击图片了解，招商热线188 0194 0589
文章转自2026年06月01日太平洋医药团队报告，分析师：周豫/戎晓婕
投资要点
产业周期：小核酸跨越可成药里程碑，肝外递送开启新一轮价值跃迁。GalNAc肝脏递送技术的成熟，以及英克西兰（PCSK9）等重磅慢病RNAi药物的全球销售放量，标志着小核酸迈入商业化扩张周期。随着肝脏靶向陷入同质化红海竞争，行业核心焦点从“小核酸能否成药”转化为“谁能率先攻克肝外高效递送”。
技术矩阵：三大肝外递送路线演进。当前临床阶段管线中，AOC（抗体-小核酸偶联）利用抗体或抗体片段结合TfR1等受体，通过受体介导内吞机制进入组织细胞，具有高特异性，肌肉罕见病领域的成药性已获注册临床验证；POC（多肽-小核酸偶联）依托细胞穿透肽或靶向肽提升细胞摄取与内体逃逸，具备结构轻量化、免疫原性低的优势，处于早期探索阶段；脂质-小核酸偶联通过C16/胆固醇等亲脂修饰，增强与血浆白蛋白/脂蛋白的相互作用，借助天然脂蛋白转运通路促进组织富集与细胞内化，处于概念验证阶段，在CNS、脂肪等领域展现应用潜力。
组织范式：靶向策略因“障”制宜，差异化递送格局初显。不同组织的独特生物学屏障催生了多元化递送范式，肌肉围绕TfR1及αvβ6介导的主动摄取，呈现AOC技术领先与POC效率提升的路线博弈；CNS围绕突破血脑屏障攻坚，形成鞘内注射侵入性给药与TfR1介导系统给药双轨并驱，拓展阿尔茨海默病等大适应症；肺部采取雾化吸入实现局部递送；脂肪与心脏等高潜力组织在慢病蓝海中探索早期技术边界。
26H2进入密集的催化剂兑现期。1）Alnylam和Arrowhead迎来脂肪、CNS、肌肉、肝脏双靶点项目等数据的集中释放；2）Ionis三款重磅ASO药物步入上市监管审批窗口；3）AOC上市申报在即，POC早期数据迎来关键更新。
未来，肝外递送的核心壁垒不仅在于效率提升，更在于能否搭建可复制、可横向扩展的组织特异性靶向递送体系。我们认为，递送平台承载技术复利，率先通关者有望主导下一代小核酸产业。
01
跨越肝靶向：肝外递送驱动小核酸迈入慢病蓝海与价值跃迁
1.1 肝外递送：小核酸从罕见病向慢病大药的核心跃迁
1.2 市场扩容：突破肝脏局限，切入庞大患者基数的慢病蓝海
小核酸药物具有慢病管理的天然优势。小核酸通过调控基因表达实现长效静默机制，可做到一针维持半年甚至更长时间的给药，能大幅提高患者依从性，在慢病治疗领域具有颠覆传统治疗模式的巨大潜力。以降血脂药物英克西兰（PCSK9 siRNA）为例，英克西兰2025年销售收入12亿美金（同比+57%），26Q1销售收入4.52亿美元（同比+69%），保持高速增长趋势。
早期小核酸药物的商业化主要聚焦于致病机制明确、缺乏有效治疗手段的罕见病（SMA、DMD等）。肝外递送一旦打通，可切入肥胖、阿尔茨海默病、心肌疾病、哮喘等庞大患者基数的大病种市场，受众基数的指数级跃升。
1.3 竞争突围：绕开高度拥挤的肝靶向红海与GalNAc专利壁垒
肝脏靶点已聚集海量管线，Alnylam的GalNAc核心专利至2028年到期，后来者在肝靶向领域进行差异化竞争难度大，通过开发针对肝外的全新递送系统，企业可以绕开现有的GalNAc专利壁垒，建立属于自己的独占性IP。
• 靶点：肝脏相关靶点如HBV、PCSK9、AGT、LP(a)等已聚集了大量的在研管线。
• 专利：Ionis等海外先驱企业几乎垄断了底层的化学修饰专利（如PS骨架、LNA等）；递送载体专利方面，LNP布局较早且极为严密，较难绕开；Alnylam掌控着GalNAc核心递送结构（如L96三叉戟结构）的专利，以通式结构为主的US10131907B2预估到期日2028-08-24。Arrowhead是避开Alnylam专利的突破者代表，后续公司借鉴了Alnylam和Arrowhead公司的思路进行修改。
1.4 行业机遇：全球同一起跑线，新玩家弯道超车窗口开启
肝外组织递送存在严苛的组织屏障与3E（Entry, Escape, Efficacy）生物学挑战，技术壁垒极高。但也因此，全球企业均处于早期探索阶段，尚无绝对垄断者，给了新进入者通过差异化突破实现弯道超车的机会。
• Entry（靶向积累与细胞摄取难度大）：肝外组织存在严密的生理屏障。例如，CNS受血脑屏障的严格保护，限制了绝大多数系统给药分子的进入；肺部具有厚实的黏液层和纤毛清除机制；肌肉组织缺乏类似肝脏那样的组织通透性。
• Escape（内体逃逸效率不足1%）：这是目前最大的生物学瓶颈。小核酸药物进入细胞后通常被困在内体中并面临被溶酶体降解的命运，由于肝外组织的药物蓄积量远低于肝脏，低下的逃逸率难以产生足够的药效。
• Efficacy（体内药效与安全性的平衡）：小核酸在体循环中不仅面临核酸酶的降解和肾脏的快速清除，还容易引起非特异性的免疫反应或脱靶毒性。要实现长效的基因沉默，需要在复杂的化学修饰和递送载体之间找到完美的平衡。
1.5 估值跃升：肝外平台享技术复利与高估值溢价
小核酸具备极强的管线横向延展与市场扩容能力： 递送平台一旦在某一组织打通，就能迅速实现“一靶多药”或“一组织多病”的管线扩展。例如，Avidity和Dyne等公司利用AOC肌肉递送系统，快速平行推进了针对杜氏肌营养不良（DMD）、1型强直性肌营养不良（DM1）和面肩肱型肌营养不良（FSHD）等多种肌肉罕见病的管线。
平台估值溢价：率先在肝外实现概念验证的企业将掌握定价权，获得巨额溢价，例如，专注AOC肌肉递送的Avidity被诺华以120亿美元高溢价收购。
02
寻找下一个GalNAc：三大主流肝外递送技术解析
2.1 三大肝外递送技术：抗体偶联、脂质偶联、多肽偶联
2.2 AOC：借助抗体靶向递送，领先产品步入上市申请阶段
寡核苷酸偶联抗体（AOC）将寡核苷酸（siRNA或ASO等）通过定点偶联或非定点偶联在特定靶向性抗体（及其各种形式）上，实现小核酸药物向肝外组织的靶向递送。AOC具有多项优势：
• 特异性高，实现对肌肉、中枢神经系统等肝脏外组织/细胞的有效递送。
• 灵活适配，可偶联不同类型的寡核酸，如siRNA适合沉默致病基因、PMO适合修复剪接异常。
• 半衰期长，促进治疗持续性，降低给药频率，提升依从性。
• 生产工艺稳定，易规模化。
AOC龙头企业：1）Avidity被诺华以120亿美元收购，首发产品AOC-1044预计26Q2递交上市申请；2）Dyne的首发产品DYNE-251于2026年5月向FDA递交上市申请。
2.3 POC：多肽偶联，处于早期临床探索阶段
POC（Peptide-Oligonucleotide Conjugate）由多肽与寡核苷酸偶联而成，处于早期数据积累中。POC设计结合多肽在细胞穿透、受体介导内吞及组织靶向方面的优势，以及寡核苷酸对致病基因的调控能力。与AOC相比，POC分子量更小，免疫原性通常更低，细胞穿透能力强，有望实现更高的摄取效率和内体逃逸能力。POC目前包括：
• 穿膜肽（Cell-Penetrating Peptide，CPP）由5到40个氨基酸残基组成，通常为阳离子或两亲性的多肽片段。其核心优势是能够穿过细胞膜，高效促进细胞内各种有效载荷的运输，进而有效地将小核酸递送至目标部位。其分为线性CPP（如PepGen的EDO平台）和环状CPP（如Entrada的EEV平台）。
• 细胞靶向性肽（CTP），这类多肽能够特异性与某些组织上高度表达的受体（如转铁蛋白1、avβ6）结合。通过这些受体的高效内吞和溶酶体逃逸机制，CTP能够实现对特定器官的靶向递送。
2.4 C16：以脂为舟，将RNAi疗法扩展至肝外
2′-O-十六烷基（C16） 是Alnylam开发的脂质偶联递送技术，其核心设计是在siRNA分子连接一条脂肪酸链（2′-O-十六烷基），该修饰的疏水性显著增强了siRNA的亲脂性，从而改善其与细胞膜及相关膜蛋白的相互作用，提升了药物进入细胞的能力以及内体逃逸效率，实现针对CNS、眼睛及肺部靶标安全、有效且持久的沉默。
2022年Alnylam科学家发表文章详细说明C16-siRNA偶联技术（ siRNA分子核糖的 2′位连接十六烷基脂质）。
03
赛道深耕：核心肝外组织的临床布局和竞争图谱
3.1 肝外组织靶向策略因“障”制宜，差异化递送格局初显
3.2 肌肉领域：AOC临床路径清晰，POC早期数据惊艳
小核酸药物在肌肉领域的探索，聚焦遗传性肌肉罕见病，主要为“抗体 vs 多肽”的技术路线博弈。
• AOC，Avidity采取TfR1抗体，AOC-1044预计26Q2递交BLA； Dyne采取TfR1 Fab片段， DYNE-251已递交BLA。
• POC，Sarepta/Arrowhead SRP-1001及SRP-1003采取avb6整合素肽偶联，临床1期SAD数据显示出优异的递送效率；穿透肽偶联尚需要更多临床数据验证。
3.3 Avidity（AOC-1044）：DMD44疗效优异，预计26Q2递交上市申请
杜氏肌营养不良是（DMD）一种X染色体隐性遗传疾病，以神经肌肉退行性变为特征，在美国约有12,000名患者，在欧盟约有16,000名患者。该病通常由抗肌萎缩蛋白基因突变引起，该基因位于染色体Xp21.2上，包含79个外显子和78个内含子，目前暂无针对外显子44跳跃的杜氏肌营养不良症（DMD44）疗法获批上市。
AOC-1044是由TfR1单抗、Linker以及靶向Exon-44的PMO组成，旨在将PMO递送至骨骼肌，通过特异性跃过外显子44，促使患有DMD44病人产生部分功能性抗肌萎缩蛋白。
• 注册临床EXPLORE44数据积极：用药组显著提升Exon-44跳跃效率，抗肌萎缩蛋白表达显著增加了25%，抗肌萎缩蛋白水平恢复至正常水平的58%，同时肌酸激酶（CK）水平显著下降，且安全性良好。
• AOC-1044治疗DMD44适应症已获得FDA孤儿药、快速审评以及突破性疗法认定，预计26Q2向FDA递交上市申请。
3.4 Avidity（AOC-1001）：DM1进度领先，26H2读出3期数据
强直性肌营养不良症1型人群（DM1）是一种罕见的多系统受累的遗传疾病，肌强直是该病的典型表现之一，其特征是手部张合困难。在DM1患者中，DMPK mRNA形成有毒的（CUG）n重复序列，从而导致剪接异常，目前暂无获批根治疗法。
• AOC-1001由TfR1单抗、Linker及DMPK siRNA组成。静脉注射给药后，AOC-1001与骨骼肌上表达的TfR1结合，药物被内吞进入内体，siRNA释放，DMPK沉默，进而恢复正常的剪接机制。AOC-1001在1/2期临床中显示出对DM1患者良好的安全性和耐受性，且患者肌肉中siRNA含量呈剂量依赖性增加，促使DMPK mRNA显著。有研究推测，AOC-1001可在细胞核内发挥作用。
• AOC-1001治疗DM1适应症已获得FDA孤儿药、快速审评以及突破性疗法认定，3期临床HARBOR研究已完成全部159名患者入组，预计2026H2数据读出，2027年递交上市申请，有望成为首个获批治疗DM1的药物。
3.5 Dyne（DYNE-251）：Fab偶联PMO，DMD51适应症申报上市
Dyne的FORCE平台由三部分组成：靶向TfR1的抗原结合片段（Fab）、连接子、有效载荷（寡核酸等），核心产品为：
➢ DYNE-101正在进行注册临床ACHIEVE研究，适应症为1型强直性肌营养不良症（DM1）。
➢ DYNE-251正在进行注册临床DELIVER研究，适应症为DMD51，已获得FDA孤儿药、快速审评以及突破性疗法认定。
• 2025年12月，DELIVER读出顶线数据：注册扩展队列（REC）达到主要终点，在六个月时，肌肉含量校正后的肌营养不良蛋白表达量较基线有显著变化（p<0.0001），其肌营养不良蛋白平均绝对表达量达到正常值的5.46%（已根据肌肉含量进行校正）。常见TEAE为发热和头痛。
• 公司于2026年5月向FDA递交上市申请。此次申报上市是通过加速批准路径以及优先审评，如果获批，审评周期将缩短到6个月，有望于2027Q1获批上市。
3.6 Sarepta（SRP-1001&1003）：来自Arrowhead的αvβ6靶向肽技术
2024年11月，Sarepta以首付款8.25亿美金，总金额114亿美金的对价从Arrowhead获得多款产品，包括治疗FSHD的SRP-1001（ARO-DU4），以及治疗DM1的SRP-1003（ARO-DM1）。
这两款产品基于Arrowhead的肌肉靶向技术开发，基本结构为：①靶向αvb6整合素受体的多肽配体（连接于正义链的5′端）；②连接子，提高RISC装载效率；③包含一个脂质部分PK/PD调节剂（连接于正义链的3′端），该可促进递送和细胞摄取；④特异性序列。
3.7 Sarepta（SRP-1001&1003）： 1期SAD数据展现优异递送效率
2026年3月，SRP-1001（DU4）和SRP-1003（DM1）1期SAD临床数据积极，显示出优于AOC的递送效率，26H2读出MAD数据。
• SRP-1001单次给药后，肌肉中siRNA浓度是TfR1靶向产品多次给药的6倍以上：SRP-1001给药42天后肌肉siRNA浓度达28.4 nM，且无剂量限制性毒性（支持继续剂量爬坡），而TfR1-siRNA肌肉中siRNA浓度中位数仅4.5 nM。
• SRP-1003单药最低剂量给药后，肌肉siRNA浓度达12.3 nM，优于Avidity的AOC-1001（~1.43 nM），以及Dyne的DYNE-101（~1.86 nM）。
3.8 CNS赛道：聚焦阿尔兹海默症热门靶点
CNS核心适应症为阿尔茨海默症：1）Aβ靶点：Alnylam的ALN-APP已进入临床2期阶段；2）TAU靶点：①Ionis和Biogen合作开发的Diranersen II期 CELIA 研究虽未能达到评估剂量反应的主要终点，但是基于生物标志物和疗效数据的可靠性，计划推进注册临床；②Arrowhead的ARO-MAPT通过TfR1靶向偶联实现皮下给药，26Q3末Q4初早期数据读出。③ALN-5288由Alnylam开发，目前临床由再生元主导。
3.9 BBB是CNS核心瓶颈，物理绕过与生物跨越双路径并驱
中枢神经系统（CNS） 治疗药物研发的最大挑战在于如何克服血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）。
BBB严格限制物质的进出维持中枢神经系统的稳态，约98%小分子药物和几乎所有大分子药物不能进入大脑 。
目前CNS递送路径主要包括：1）侵入给药（鞘内、脑室、脑实质等），直接绕过BBB，诸如naked ASO，C16-siRNA；2）生物跨越（皮下/静脉系统给药），利用内源性受体（如TfR1）诱导胞吞跨越 BBB，诸如AOC、POC等。
3.10 IT给药：BIIB080 AD 2期结果积极，为TAU靶点研发注入信心
Diranersen（BIIB080）是Biogen于2019年从Ionis获得的一款靶向TAU蛋白的Naked ASO药物，采取鞘内给药方式。2023年公布1b期临床显示，脑脊液总tau（t-tau）和磷酸化tau（p-tau¹⁸¹）水平呈强效、剂量依赖性且持续下降趋势。
近期，Biogen公布了BIIB080用于治疗早期AD的II期CELIA研究重磅顶线数据。该项随机对照II期临床试验首次证实，TAU靶向治疗药物可在早期阿尔茨海默病患者体内实现强效生物标志物改善，同时带来明确认知层面临床获益。虽然研究未达到主要终点，即第76周时，临床痴呆评定量表总分（CDR-SB）较基线的变化，未能显示出明确的剂量反应关系。但基于生物标志物和疗效数据的强劲表现，Biogen计划推进至注册开发阶段，具体临床数据将于7月12-15日的AAIC大会公布。
3.11 IT给药：C16-siRNA利用亲脂性促进脑组织渗透
鞘内注射（IT）虽在物理上成功绕过了血脑屏障，将药物直接注入脑脊液（CSF）中，但并未解决药物在致密组织中的扩散难题。裸露的siRNA分子注入CSF后会面临两个瓶颈：①快速清除：亲水性分子在脑脊液中极易随CSF的循环被快速清除，半衰期极短。②渗透与分布不均：由于存在时间极短且缺乏穿透细胞外基质的驱动力，药物仅能在CSF暴露量高的浅层脑区（如皮层、脊髓）实现局部蓄积，而在深层脑实质（如脑干、海马体）中的渗透与摄取水平较低。
C16（2’-O-十六烷基）是连接于siRNA分子核糖2’位的一条亲脂性烷基链，由于采用高代谢稳定性的醚键连接，C16有望实现siRNA在整个CNS（包括深层脑区）内的广泛、均匀分布，达成长达数月的安全、强效靶基因静默。
• 延长CSF半衰期 ：C16等亲脂性基团显著增加siRNA的疏水性，使得药物更容易与脑脊液中的内源性脂质或蛋白质结合，从而降低其在CSF中的自然清除率，延长滞留时间，促进分子缓慢向深层脑实质扩散渗透。
• 增强细胞膜亲和力：神经元与胶质细胞的细胞膜由脂质双分子层构成，强亲脂性的C16链能够改善siRNA与细胞膜及相关膜蛋白的相互作用。这种亲和力的提升促进了细胞的主动摄取，同时亲脂链的物理特性亦有助于破坏内体囊泡，提升内体逃逸效率。
3.12 Alnylam领跑C16-siRNA，5款CNS产品进入临床阶段
基于C16偶联技术，Alnylam已有5款CNS治疗的产品进入临床阶段。其中Alnylam重点推进Mivelsiran （ALN-APP）和ALN-HTT02（HTT），再生元主导ALN-SOD、ALN-5288、ALN-SNCA这三款产品。
3.13 ALN-APP：早期临床安全性良好，未发生ARIA-E（水肿/渗出）事件
治疗AD的上市Aβ单抗药物具有高比例的ARIA-E（Edema/Effusion，水肿/渗出）和ARIA-H（Hemorrhage，出血）。
ALN-APP靶向淀粉样前体蛋白（APP）的mRNA，在通过RNAi机制减少中枢神经系统内APP蛋白及其所有下游Aβ片段的产生，以治疗早发AD和脑淀粉样血管病（CAA）。ALN-APP在一项1期研究中展现出良好的疗效及安全性。
‣ 单次注射 Mivelsiran（ALN-APP）后，可强效、持久地降低脑脊液中的sAPPβ水平。
‣ 接受治疗的89例患者，没有ARIA-E事件，以及低比例的ARIA-H。
‣ 7例ARIA-H患者中，3例本身存在ARIA-H，4例为接受药物治疗后发生ARIA-H（2例为APOE4 纯合子携带者）。
3.14 突破BBB新机制：TfR1受体介导的胞吞系统成为研发焦点
维持大脑功能所需的外周物质依赖主动转运机制进入脑内，其中一种生理性通路即受体介导的胞吞转运（RMT）。在这一过程中，配体与构成血脑屏障的内皮细胞管腔膜上表达的特异性受体结合，促使受体 - 配体复合物内化进入胞内囊泡，随后经多个胞内区室转运，最终与基侧膜融合，将所载物质释放至脑实质中。靶向此类 RMT受体是一种新兴策略，可以看作是生物“特洛伊木马”，用于将药物穿过BBB并进入大脑。目前多数研究聚焦于TfR1。
• 转铁蛋白受体1（TfR1）是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，主要与细胞铁的摄取有关，由两个90kd的亚单位通过二硫键连接而成，每个亚单位可以结合一个转铁蛋白（Tf）分子。TfR1与Tf结合后，通过网格蛋白介导的内吞作用进入细胞。在酸性内体中，铁被释放，脱铁Tf -TfR1复合物循环至细胞表面，进行下一轮的转运。
• TfR1在脑微血管内皮细胞和神经元细胞表面均高度表达。研究证明，结合TfR1的抗体能够以与Tf类似的转运过程被受体内吞转运，而且抗体可以从TfR1解离而释放到脑实质。
科学家开发了多种靶向 TfR1的药物递送策略，包括双特异性抗体、抗体片段、多肽偶联和纳米颗粒载体。
3.15 Arrowhead TRiM BBB：TfR1靶向配体偶联实现CNS皮下给药
Arrowhead 基于专有TRiM（Targeted RNAi Molecule）平台，开发了针对CNS的TRiM BBB递送系统，能够将siRNA通过稳定不可逆共价键与TfR1靶向配体偶联，依托TfR1的天然转运通路，为CNS提供非侵入性、高效且持久的 RNAi治疗方案，可实现皮下给药方式。
3.16 Arrowhead（ARO-MAPT）： AD项目迎来首次临床数据释放
基于TRiM BBB 递送系统，Arrowhead有两款产品进入临床开发阶段。
• ARO-MAPT（TAU）是皮下给药的TfR1-siRNA。临床前研究显示，皮下给药后，ARO-MAPT可在多个脑区敲低MAPT mRNA，部分皮层区域MAPT mRNA敲低幅度最高可达85%，且敲低效果可维持3个月及以上。目前，ARO-MAPT进行早期AD适应症的Ph1/2临床（安慰剂对照），预计26Q3末Q4初读出早期Ph1/2临床数据。
• ARO-ATXN2（SCA2）进行脊髓小脑性共济失调2的Ph1临床，该产品和Sarepta达成合作。
3.17 脂肪/肺部/心脏：高潜力组织，26H2两款肥胖产品披露早期数据
脂肪、肺部、心脏三大高潜力靶组织，技术路径呈现多元化，目前多数管线处于早期临床阶段，其中两款脂肪靶向产品ALN-2232和ARO-ALK7将于26H2读出早期临床数据。
• Alnylam采用AdipoLigand1脂肪靶向技术开发的ALN-2232（肥胖，Ph1）；
• Arrowhead依托TRiM平台布局ARO-ALK7（肥胖，Ph1）；
• ARO-RAGE（炎症性肺病/哮喘，Ph2）及ARO-MMP7（特发性肺纤维化，Ph1）；
• Ionis/阿斯利康基于TfR1受体靶向技术开发ION826（扩张型心肌病，Ph1）。
3.18 Alnylam（ALN-2232 ）：协同GLP-1的增肌减脂潜力
针对脂肪组织递送，Alnylam开发了偶联物AdipoLigand 1，可实现皮下注射给药。首款产品ALN-2232（ACVR1C）已进入临床1期，预计2026H2披露1期临床数据。
肝脏合成并分泌Activin E（由INHBE基因编码），Activin E作为配体，与脂肪细胞膜上的ACVR1C（ALK7，激活素受体样激酶7）受体结合，激活下游SMAD2/3信号通路，进而促进脂肪堆积。
小鼠模型显示，无论INHBE siRNA（肝脏内），还是ACVR1C siRNA（脂肪细胞），与低剂量司美格鲁肽联合使用时，均能够实现更高比例的脂肪减少和瘦体重的保留。
3.19 Arrowhead（ARO-ALK7）：双脂质偶联，展现内脏减脂优势
ARO-ALK7是Arrowhead首款进入临床阶段的脂肪靶向产品，采取双脂质偶联技术，其中脂质连接到正义链的3′端和 5′端。
1期临床研究显示：1）ARO-ALK7对ALK7 mRNA沉默显示出剂量依赖性特征；
2）ARO-ALK7单次给药后，受试者内脏脂肪可快速呈剂量依赖性减少，经安慰剂校正后的最大降幅可达14.1%。
ARO-ALK7正在进行肥胖患者的I/IIa期临床试验，2026年有望持续数据读出。此外，Arrowhead另一款针对肥胖适应症的产品ARO-INHBE也在积极推进临床，ARO-INHBE是GalNAc-siRNA，沉默肝脏中靶基因同时，也影响脂肪组织中的脂肪储存。
3.20 肺部靶向探索：ARO-RAGE雾化吸入递送，哮喘 Ph2推进
Arrowhead利用TRiM平台将siRNA递送至肺上皮细胞：①领先产品ARO-RAGE正在进行过敏原诱发的轻度哮喘的2期临床（NCT07241546）；②ARO-MMP7正在进行特发性肺纤维化的1期临床，并且与SAREPTA达成合作。
ARO-RAGE由siRNA（特异性靶向RAGE mRNA ）和小分子（特异性靶向肺上皮细胞表达的整合素αvβ6）偶联。
• RAGE（receptor for advanced glycation end products）处于2型炎症通路的上游，参与哮喘和多种炎症性疾病的发病机制，在肺上皮细胞中大量表达。ARO-RAGE旨在沉默RAGE基因，减少肺上皮细胞上RAGE蛋白的表达量，通过影响RAGE依赖性炎症通路，改善哮喘患者的病情。
• 2024年5月，Arrowhead披露的Ph1/2临床数据显示，在健康志愿者和轻度至中度哮喘患者中，ARO-RAGE可实现深度且持续的基因敲低，疗效持续时间长，支持每两个月给药一次，并且具有良好的安全性和耐受性。
3.21 心脏靶向起步：ION826（PLN siRNA）攻坚遗传性扩张型心肌病
针对心脏，Ionis重点推进两款TfR1偶联产品，分别为ION826（PLN siRNA）和ION501。
• ION826/AZD4063由Ionis和阿斯利康共同开发，目前已经入临床1期研阶段，评估 AZD4063在单次和多次皮下给药后对患有磷蛋白（PLN）R14del 扩张型心肌病的受试者的安全性、耐受性和药代动力学。该研究计划入组31例患者，主要临床终点为安全性，2025年12月首例患者入组，预计2027年数据读出。
• ION501预计2026年进入临床阶段。
04
平台铸就价值，26H2进入密集的催化剂兑现期
4.1 定价权博弈：率先实现概念验证，获取高技术溢价与MA&BD机会
在肝脏靶向领域已成竞争红海（主要拼临床推进速度）的背景下，肝外靶向的策略在于率先实现概念验证，率先在CNS（中枢神经系统）、肌肉等肝外组织实现突破的企业，将享受到极高的技术溢价。
企业通常通过被跨国大型药企高溢价收购或进行BD合作来兑现商业价值。例如，诺华斥资120亿美元收购了肌肉靶向。AOC领域的领先企业Avidity；Arrowhead的CNS管线同样享受了显著的技术溢价。
4.2 重金买平台
4.3 2026催化剂（一）：密切关注领先递送平台关键数据读出
Alnylam关注TTR业务线销售放量、CNS靶向ALN-HTT02及脂肪靶向ALN-2232的数据读出；Arrowhead在26H2迎来肝脏、脂肪、CNS以及双靶点技术验证，5项核心资产数据读出；Sarepta两款肌肉靶向产品26H2披露MAD数据。
4.4 2026催化剂（二）：AOC上市申报在即，POC期待更多数据更新
AOC领域，AOC-1044预计26Q2递交BLA，DYNE-251已递交BLA；领先企业26H2持续更新临床数据。
POC领域，PepGen和Entrada罕见肌肉疾病有数据读出。
4.5 2026催化剂（三）：多款重磅ASO药物步入上市监管审批窗口
Ionis三款产品有望获批上市，治疗严重高甘油三酯症Olezarsen（APOC3）、治疗亚历山大病Zilganersen，HBV药物Bepirovirsen。
Ionis与诺华合作的LP(a)-ASO药物Pelacarsen的Ph3临床HORIZON研究预计26H2数据读出。
05
风险提示
研发进展不及预期风险：小核酸药物研发技术复杂，存在临床试验结果不及预期、研发进度延迟或无法获得监管批准的风险。同时，小核酸药物在递送效率、长期安全性及疗效等方面仍存在不确定性，相关技术平台若未能持续优化，可能对产品研发及商业化产生不利影响。
行业竞争与技术迭代风险：小核酸药物领域竞争激烈，技术迭代迅速。若相关企业在技术路线选择、新型递送平台开发、靶点序列布局或专利保护策略上落后于行业领先者，可能对其长期竞争力产生不利影响。
END
免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。
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核酸药物siRNA
2026-06-07
·远峰电子
文章转自2026年06月01日太平洋医药团队报告，分析师：周豫/戎晓婕
投资要点
产业周期：小核酸跨越可成药里程碑，肝外递送开启新一轮价值跃迁。GalNAc肝脏递送技术的成熟，以及英克西兰（PCSK9）等重磅慢病RNAi药物的全球销售放量，标志着小核酸迈入商业化扩张周期。随着肝脏靶向陷入同质化红海竞争，行业核心焦点从“小核酸能否成药”转化为“谁能率先攻克肝外高效递送”。
技术矩阵：三大肝外递送路线演进。当前临床阶段管线中，AOC（抗体-小核酸偶联）利用抗体或抗体片段结合TfR1等受体，通过受体介导内吞机制进入组织细胞，具有高特异性，肌肉罕见病领域的成药性已获注册临床验证；POC（多肽-小核酸偶联）依托细胞穿透肽或靶向肽提升细胞摄取与内体逃逸，具备结构轻量化、免疫原性低的优势，处于早期探索阶段；脂质-小核酸偶联通过C16/胆固醇等亲脂修饰，增强与血浆白蛋白/脂蛋白的相互作用，借助天然脂蛋白转运通路促进组织富集与细胞内化，处于概念验证阶段，在CNS、脂肪等领域展现应用潜力。
组织范式：靶向策略因“障”制宜，差异化递送格局初显。不同组织的独特生物学屏障催生了多元化递送范式，肌肉围绕TfR1及αvβ6介导的主动摄取，呈现AOC技术领先与POC效率提升的路线博弈；CNS围绕突破血脑屏障攻坚，形成鞘内注射侵入性给药与TfR1介导系统给药双轨并驱，拓展阿尔茨海默病等大适应症；肺部采取雾化吸入实现局部递送；脂肪与心脏等高潜力组织在慢病蓝海中探索早期技术边界。
26H2进入密集的催化剂兑现期。1）Alnylam和Arrowhead迎来脂肪、CNS、肌肉、肝脏双靶点项目等数据的集中释放；2）Ionis三款重磅ASO药物步入上市监管审批窗口；3）AOC上市申报在即，POC早期数据迎来关键更新。
未来，肝外递送的核心壁垒不仅在于效率提升，更在于能否搭建可复制、可横向扩展的组织特异性靶向递送体系。我们认为，递送平台承载技术复利，率先通关者有望主导下一代小核酸产业。
01
跨越肝靶向：肝外递送驱动小核酸迈入慢病蓝海与价值跃迁
1.1 肝外递送：小核酸从罕见病向慢病大药的核心跃迁
1.2 市场扩容：突破肝脏局限，切入庞大患者基数的慢病蓝海
小核酸药物具有慢病管理的天然优势。小核酸通过调控基因表达实现长效静默机制，可做到一针维持半年甚至更长时间的给药，能大幅提高患者依从性，在慢病治疗领域具有颠覆传统治疗模式的巨大潜力。以降血脂药物英克西兰（PCSK9 siRNA）为例，英克西兰2025年销售收入12亿美金（同比+57%），26Q1销售收入4.52亿美元（同比+69%），保持高速增长趋势。
早期小核酸药物的商业化主要聚焦于致病机制明确、缺乏有效治疗手段的罕见病（SMA、DMD等）。肝外递送一旦打通，可切入肥胖、阿尔茨海默病、心肌疾病、哮喘等庞大患者基数的大病种市场，受众基数的指数级跃升。
1.3 竞争突围：绕开高度拥挤的肝靶向红海与GalNAc专利壁垒
肝脏靶点已聚集海量管线，Alnylam的GalNAc核心专利至2028年到期，后来者在肝靶向领域进行差异化竞争难度大，通过开发针对肝外的全新递送系统，企业可以绕开现有的GalNAc专利壁垒，建立属于自己的独占性IP。
• 靶点：肝脏相关靶点如HBV、PCSK9、AGT、LP(a)等已聚集了大量的在研管线。
• 专利：Ionis等海外先驱企业几乎垄断了底层的化学修饰专利（如PS骨架、LNA等）；递送载体专利方面，LNP布局较早且极为严密，较难绕开；Alnylam掌控着GalNAc核心递送结构（如L96三叉戟结构）的专利，以通式结构为主的US10131907B2预估到期日2028-08-24。Arrowhead是避开Alnylam专利的突破者代表，后续公司借鉴了Alnylam和Arrowhead公司的思路进行修改。
1.4 行业机遇：全球同一起跑线，新玩家弯道超车窗口开启
肝外组织递送存在严苛的组织屏障与3E（Entry, Escape, Efficacy）生物学挑战，技术壁垒极高。但也因此，全球企业均处于早期探索阶段，尚无绝对垄断者，给了新进入者通过差异化突破实现弯道超车的机会。
• Entry（靶向积累与细胞摄取难度大）：肝外组织存在严密的生理屏障。例如，CNS受血脑屏障的严格保护，限制了绝大多数系统给药分子的进入；肺部具有厚实的黏液层和纤毛清除机制；肌肉组织缺乏类似肝脏那样的组织通透性。
• Escape（内体逃逸效率不足1%）：这是目前最大的生物学瓶颈。小核酸药物进入细胞后通常被困在内体中并面临被溶酶体降解的命运，由于肝外组织的药物蓄积量远低于肝脏，低下的逃逸率难以产生足够的药效。
• Efficacy（体内药效与安全性的平衡）：小核酸在体循环中不仅面临核酸酶的降解和肾脏的快速清除，还容易引起非特异性的免疫反应或脱靶毒性。要实现长效的基因沉默，需要在复杂的化学修饰和递送载体之间找到完美的平衡。
1.5 估值跃升：肝外平台享技术复利与高估值溢价
小核酸具备极强的管线横向延展与市场扩容能力： 递送平台一旦在某一组织打通，就能迅速实现“一靶多药”或“一组织多病”的管线扩展。例如，Avidity和Dyne等公司利用AOC肌肉递送系统，快速平行推进了针对杜氏肌营养不良（DMD）、1型强直性肌营养不良（DM1）和面肩肱型肌营养不良（FSHD）等多种肌肉罕见病的管线。
平台估值溢价：率先在肝外实现概念验证的企业将掌握定价权，获得巨额溢价，例如，专注AOC肌肉递送的Avidity被诺华以120亿美元高溢价收购。
02
寻找下一个GalNAc：三大主流肝外递送技术解析
2.1 三大肝外递送技术：抗体偶联、脂质偶联、多肽偶联
2.2 AOC：借助抗体靶向递送，领先产品步入上市申请阶段
寡核苷酸偶联抗体（AOC）将寡核苷酸（siRNA或ASO等）通过定点偶联或非定点偶联在特定靶向性抗体（及其各种形式）上，实现小核酸药物向肝外组织的靶向递送。AOC具有多项优势：
• 特异性高，实现对肌肉、中枢神经系统等肝脏外组织/细胞的有效递送。
• 灵活适配，可偶联不同类型的寡核酸，如siRNA适合沉默致病基因、PMO适合修复剪接异常。
• 半衰期长，促进治疗持续性，降低给药频率，提升依从性。
• 生产工艺稳定，易规模化。
AOC龙头企业：1）Avidity被诺华以120亿美元收购，首发产品AOC-1044预计26Q2递交上市申请；2）Dyne的首发产品DYNE-251于2026年5月向FDA递交上市申请。
2.3 POC：多肽偶联，处于早期临床探索阶段
POC（Peptide-Oligonucleotide Conjugate）由多肽与寡核苷酸偶联而成，处于早期数据积累中。POC设计结合多肽在细胞穿透、受体介导内吞及组织靶向方面的优势，以及寡核苷酸对致病基因的调控能力。与AOC相比，POC分子量更小，免疫原性通常更低，细胞穿透能力强，有望实现更高的摄取效率和内体逃逸能力。POC目前包括：
• 穿膜肽（Cell-Penetrating Peptide，CPP）由5到40个氨基酸残基组成，通常为阳离子或两亲性的多肽片段。其核心优势是能够穿过细胞膜，高效促进细胞内各种有效载荷的运输，进而有效地将小核酸递送至目标部位。其分为线性CPP（如PepGen的EDO平台）和环状CPP（如Entrada的EEV平台）。
• 细胞靶向性肽（CTP），这类多肽能够特异性与某些组织上高度表达的受体（如转铁蛋白1、avβ6）结合。通过这些受体的高效内吞和溶酶体逃逸机制，CTP能够实现对特定器官的靶向递送。
2.4 C16：以脂为舟，将RNAi疗法扩展至肝外
2′-O-十六烷基（C16） 是Alnylam开发的脂质偶联递送技术，其核心设计是在siRNA分子连接一条脂肪酸链（2′-O-十六烷基），该修饰的疏水性显著增强了siRNA的亲脂性，从而改善其与细胞膜及相关膜蛋白的相互作用，提升了药物进入细胞的能力以及内体逃逸效率，实现针对CNS、眼睛及肺部靶标安全、有效且持久的沉默。
2022年Alnylam科学家发表文章详细说明C16-siRNA偶联技术（ siRNA分子核糖的 2′位连接十六烷基脂质）。
03
赛道深耕：核心肝外组织的临床布局和竞争图谱
3.1 肝外组织靶向策略因“障”制宜，差异化递送格局初显
3.2 肌肉领域：AOC临床路径清晰，POC早期数据惊艳
小核酸药物在肌肉领域的探索，聚焦遗传性肌肉罕见病，主要为“抗体 vs 多肽”的技术路线博弈。
• AOC，Avidity采取TfR1抗体，AOC-1044预计26Q2递交BLA； Dyne采取TfR1 Fab片段， DYNE-251已递交BLA。
• POC，Sarepta/Arrowhead SRP-1001及SRP-1003采取avb6整合素肽偶联，临床1期SAD数据显示出优异的递送效率；穿透肽偶联尚需要更多临床数据验证。
3.3 Avidity（AOC-1044）：DMD44疗效优异，预计26Q2递交上市申请
杜氏肌营养不良是（DMD）一种X染色体隐性遗传疾病，以神经肌肉退行性变为特征，在美国约有12,000名患者，在欧盟约有16,000名患者。该病通常由抗肌萎缩蛋白基因突变引起，该基因位于染色体Xp21.2上，包含79个外显子和78个内含子，目前暂无针对外显子44跳跃的杜氏肌营养不良症（DMD44）疗法获批上市。
AOC-1044是由TfR1单抗、Linker以及靶向Exon-44的PMO组成，旨在将PMO递送至骨骼肌，通过特异性跃过外显子44，促使患有DMD44病人产生部分功能性抗肌萎缩蛋白。
• 注册临床EXPLORE44数据积极：用药组显著提升Exon-44跳跃效率，抗肌萎缩蛋白表达显著增加了25%，抗肌萎缩蛋白水平恢复至正常水平的58%，同时肌酸激酶（CK）水平显著下降，且安全性良好。
• AOC-1044治疗DMD44适应症已获得FDA孤儿药、快速审评以及突破性疗法认定，预计26Q2向FDA递交上市申请。
3.4 Avidity（AOC-1001）：DM1进度领先，26H2读出3期数据
强直性肌营养不良症1型人群（DM1）是一种罕见的多系统受累的遗传疾病，肌强直是该病的典型表现之一，其特征是手部张合困难。在DM1患者中，DMPK mRNA形成有毒的（CUG）n重复序列，从而导致剪接异常，目前暂无获批根治疗法。
• AOC-1001由TfR1单抗、Linker及DMPK siRNA组成。静脉注射给药后，AOC-1001与骨骼肌上表达的TfR1结合，药物被内吞进入内体，siRNA释放，DMPK沉默，进而恢复正常的剪接机制。AOC-1001在1/2期临床中显示出对DM1患者良好的安全性和耐受性，且患者肌肉中siRNA含量呈剂量依赖性增加，促使DMPK mRNA显著。有研究推测，AOC-1001可在细胞核内发挥作用。
• AOC-1001治疗DM1适应症已获得FDA孤儿药、快速审评以及突破性疗法认定，3期临床HARBOR研究已完成全部159名患者入组，预计2026H2数据读出，2027年递交上市申请，有望成为首个获批治疗DM1的药物。
3.5 Dyne（DYNE-251）：Fab偶联PMO，DMD51适应症申报上市
Dyne的FORCE平台由三部分组成：靶向TfR1的抗原结合片段（Fab）、连接子、有效载荷（寡核酸等），核心产品为：
➢ DYNE-101正在进行注册临床ACHIEVE研究，适应症为1型强直性肌营养不良症（DM1）。
➢ DYNE-251正在进行注册临床DELIVER研究，适应症为DMD51，已获得FDA孤儿药、快速审评以及突破性疗法认定。
• 2025年12月，DELIVER读出顶线数据：注册扩展队列（REC）达到主要终点，在六个月时，肌肉含量校正后的肌营养不良蛋白表达量较基线有显著变化（p<0.0001），其肌营养不良蛋白平均绝对表达量达到正常值的5.46%（已根据肌肉含量进行校正）。常见TEAE为发热和头痛。
• 公司于2026年5月向FDA递交上市申请。此次申报上市是通过加速批准路径以及优先审评，如果获批，审评周期将缩短到6个月，有望于2027Q1获批上市。
3.6 Sarepta（SRP-1001&1003）：来自Arrowhead的αvβ6靶向肽技术
2024年11月，Sarepta以首付款8.25亿美金，总金额114亿美金的对价从Arrowhead获得多款产品，包括治疗FSHD的SRP-1001（ARO-DU4），以及治疗DM1的SRP-1003（ARO-DM1）。
这两款产品基于Arrowhead的肌肉靶向技术开发，基本结构为：①靶向αvb6整合素受体的多肽配体（连接于正义链的5′端）；②连接子，提高RISC装载效率；③包含一个脂质部分PK/PD调节剂（连接于正义链的3′端），该可促进递送和细胞摄取；④特异性序列。
3.7 Sarepta（SRP-1001&1003）： 1期SAD数据展现优异递送效率
2026年3月，SRP-1001（DU4）和SRP-1003（DM1）1期SAD临床数据积极，显示出优于AOC的递送效率，26H2读出MAD数据。
• SRP-1001单次给药后，肌肉中siRNA浓度是TfR1靶向产品多次给药的6倍以上：SRP-1001给药42天后肌肉siRNA浓度达28.4 nM，且无剂量限制性毒性（支持继续剂量爬坡），而TfR1-siRNA肌肉中siRNA浓度中位数仅4.5 nM。
• SRP-1003单药最低剂量给药后，肌肉siRNA浓度达12.3 nM，优于Avidity的AOC-1001（~1.43 nM），以及Dyne的DYNE-101（~1.86 nM）。
3.8 CNS赛道：聚焦阿尔兹海默症热门靶点
CNS核心适应症为阿尔茨海默症：1）Aβ靶点：Alnylam的ALN-APP已进入临床2期阶段；2）TAU靶点：①Ionis和Biogen合作开发的Diranersen II期 CELIA 研究虽未能达到评估剂量反应的主要终点，但是基于生物标志物和疗效数据的可靠性，计划推进注册临床；②Arrowhead的ARO-MAPT通过TfR1靶向偶联实现皮下给药，26Q3末Q4初早期数据读出。③ALN-5288由Alnylam开发，目前临床由再生元主导。
3.9 BBB是CNS核心瓶颈，物理绕过与生物跨越双路径并驱
中枢神经系统（CNS） 治疗药物研发的最大挑战在于如何克服血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）。
BBB严格限制物质的进出维持中枢神经系统的稳态，约98%小分子药物和几乎所有大分子药物不能进入大脑 。
目前CNS递送路径主要包括：1）侵入给药（鞘内、脑室、脑实质等），直接绕过BBB，诸如naked ASO，C16-siRNA；2）生物跨越（皮下/静脉系统给药），利用内源性受体（如TfR1）诱导胞吞跨越 BBB，诸如AOC、POC等。
3.10 IT给药：BIIB080 AD 2期结果积极，为TAU靶点研发注入信心
Diranersen（BIIB080）是Biogen于2019年从Ionis获得的一款靶向TAU蛋白的Naked ASO药物，采取鞘内给药方式。2023年公布1b期临床显示，脑脊液总tau（t-tau）和磷酸化tau（p-tau¹⁸¹）水平呈强效、剂量依赖性且持续下降趋势。
近期，Biogen公布了BIIB080用于治疗早期AD的II期CELIA研究重磅顶线数据。该项随机对照II期临床试验首次证实，TAU靶向治疗药物可在早期阿尔茨海默病患者体内实现强效生物标志物改善，同时带来明确认知层面临床获益。虽然研究未达到主要终点，即第76周时，临床痴呆评定量表总分（CDR-SB）较基线的变化，未能显示出明确的剂量反应关系。但基于生物标志物和疗效数据的强劲表现，Biogen计划推进至注册开发阶段，具体临床数据将于7月12-15日的AAIC大会公布。
3.11 IT给药：C16-siRNA利用亲脂性促进脑组织渗透
鞘内注射（IT）虽在物理上成功绕过了血脑屏障，将药物直接注入脑脊液（CSF）中，但并未解决药物在致密组织中的扩散难题。裸露的siRNA分子注入CSF后会面临两个瓶颈：①快速清除：亲水性分子在脑脊液中极易随CSF的循环被快速清除，半衰期极短。②渗透与分布不均：由于存在时间极短且缺乏穿透细胞外基质的驱动力，药物仅能在CSF暴露量高的浅层脑区（如皮层、脊髓）实现局部蓄积，而在深层脑实质（如脑干、海马体）中的渗透与摄取水平较低。
C16（2’-O-十六烷基）是连接于siRNA分子核糖2’位的一条亲脂性烷基链，由于采用高代谢稳定性的醚键连接，C16有望实现siRNA在整个CNS（包括深层脑区）内的广泛、均匀分布，达成长达数月的安全、强效靶基因静默。
• 延长CSF半衰期 ：C16等亲脂性基团显著增加siRNA的疏水性，使得药物更容易与脑脊液中的内源性脂质或蛋白质结合，从而降低其在CSF中的自然清除率，延长滞留时间，促进分子缓慢向深层脑实质扩散渗透。
• 增强细胞膜亲和力：神经元与胶质细胞的细胞膜由脂质双分子层构成，强亲脂性的C16链能够改善siRNA与细胞膜及相关膜蛋白的相互作用。这种亲和力的提升促进了细胞的主动摄取，同时亲脂链的物理特性亦有助于破坏内体囊泡，提升内体逃逸效率。
3.12 Alnylam领跑C16-siRNA，5款CNS产品进入临床阶段
基于C16偶联技术，Alnylam已有5款CNS治疗的产品进入临床阶段。其中Alnylam重点推进Mivelsiran （ALN-APP）和ALN-HTT02（HTT），再生元主导ALN-SOD、ALN-5288、ALN-SNCA这三款产品。
3.13 ALN-APP：早期临床安全性良好，未发生ARIA-E（水肿/渗出）事件
治疗AD的上市Aβ单抗药物具有高比例的ARIA-E（Edema/Effusion，水肿/渗出）和ARIA-H（Hemorrhage，出血）。
ALN-APP靶向淀粉样前体蛋白（APP）的mRNA，在通过RNAi机制减少中枢神经系统内APP蛋白及其所有下游Aβ片段的产生，以治疗早发AD和脑淀粉样血管病（CAA）。ALN-APP在一项1期研究中展现出良好的疗效及安全性。
‣ 单次注射 Mivelsiran（ALN-APP）后，可强效、持久地降低脑脊液中的sAPPβ水平。
‣ 接受治疗的89例患者，没有ARIA-E事件，以及低比例的ARIA-H。
‣ 7例ARIA-H患者中，3例本身存在ARIA-H，4例为接受药物治疗后发生ARIA-H（2例为APOE4 纯合子携带者）。
3.14 突破BBB新机制：TfR1受体介导的胞吞系统成为研发焦点
维持大脑功能所需的外周物质依赖主动转运机制进入脑内，其中一种生理性通路即受体介导的胞吞转运（RMT）。在这一过程中，配体与构成血脑屏障的内皮细胞管腔膜上表达的特异性受体结合，促使受体 - 配体复合物内化进入胞内囊泡，随后经多个胞内区室转运，最终与基侧膜融合，将所载物质释放至脑实质中。靶向此类 RMT受体是一种新兴策略，可以看作是生物“特洛伊木马”，用于将药物穿过BBB并进入大脑。目前多数研究聚焦于TfR1。
• 转铁蛋白受体1（TfR1）是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，主要与细胞铁的摄取有关，由两个90kd的亚单位通过二硫键连接而成，每个亚单位可以结合一个转铁蛋白（Tf）分子。TfR1与Tf结合后，通过网格蛋白介导的内吞作用进入细胞。在酸性内体中，铁被释放，脱铁Tf -TfR1复合物循环至细胞表面，进行下一轮的转运。
• TfR1在脑微血管内皮细胞和神经元细胞表面均高度表达。研究证明，结合TfR1的抗体能够以与Tf类似的转运过程被受体内吞转运，而且抗体可以从TfR1解离而释放到脑实质。
科学家开发了多种靶向 TfR1的药物递送策略，包括双特异性抗体、抗体片段、多肽偶联和纳米颗粒载体。
3.15 Arrowhead TRiM BBB：TfR1靶向配体偶联实现CNS皮下给药
Arrowhead 基于专有TRiM（Targeted RNAi Molecule）平台，开发了针对CNS的TRiM BBB递送系统，能够将siRNA通过稳定不可逆共价键与TfR1靶向配体偶联，依托TfR1的天然转运通路，为CNS提供非侵入性、高效且持久的 RNAi治疗方案，可实现皮下给药方式。
3.16 Arrowhead（ARO-MAPT）： AD项目迎来首次临床数据释放
基于TRiM BBB 递送系统，Arrowhead有两款产品进入临床开发阶段。
• ARO-MAPT（TAU）是皮下给药的TfR1-siRNA。临床前研究显示，皮下给药后，ARO-MAPT可在多个脑区敲低MAPT mRNA，部分皮层区域MAPT mRNA敲低幅度最高可达85%，且敲低效果可维持3个月及以上。目前，ARO-MAPT进行早期AD适应症的Ph1/2临床（安慰剂对照），预计26Q3末Q4初读出早期Ph1/2临床数据。
• ARO-ATXN2（SCA2）进行脊髓小脑性共济失调2的Ph1临床，该产品和Sarepta达成合作。
3.17 脂肪/肺部/心脏：高潜力组织，26H2两款肥胖产品披露早期数据
脂肪、肺部、心脏三大高潜力靶组织，技术路径呈现多元化，目前多数管线处于早期临床阶段，其中两款脂肪靶向产品ALN-2232和ARO-ALK7将于26H2读出早期临床数据。
• Alnylam采用AdipoLigand1脂肪靶向技术开发的ALN-2232（肥胖，Ph1）；
• Arrowhead依托TRiM平台布局ARO-ALK7（肥胖，Ph1）；
• ARO-RAGE（炎症性肺病/哮喘，Ph2）及ARO-MMP7（特发性肺纤维化，Ph1）；
• Ionis/阿斯利康基于TfR1受体靶向技术开发ION826（扩张型心肌病，Ph1）。
3.18 Alnylam（ALN-2232 ）：协同GLP-1的增肌减脂潜力
针对脂肪组织递送，Alnylam开发了偶联物AdipoLigand 1，可实现皮下注射给药。首款产品ALN-2232（ACVR1C）已进入临床1期，预计2026H2披露1期临床数据。
肝脏合成并分泌Activin E（由INHBE基因编码），Activin E作为配体，与脂肪细胞膜上的ACVR1C（ALK7，激活素受体样激酶7）受体结合，激活下游SMAD2/3信号通路，进而促进脂肪堆积。
小鼠模型显示，无论INHBE siRNA（肝脏内），还是ACVR1C siRNA（脂肪细胞），与低剂量司美格鲁肽联合使用时，均能够实现更高比例的脂肪减少和瘦体重的保留。
3.19 Arrowhead（ARO-ALK7）：双脂质偶联，展现内脏减脂优势
ARO-ALK7是Arrowhead首款进入临床阶段的脂肪靶向产品，采取双脂质偶联技术，其中脂质连接到正义链的3′端和 5′端。
1期临床研究显示：1）ARO-ALK7对ALK7 mRNA沉默显示出剂量依赖性特征；
2）ARO-ALK7单次给药后，受试者内脏脂肪可快速呈剂量依赖性减少，经安慰剂校正后的最大降幅可达14.1%。
ARO-ALK7正在进行肥胖患者的I/IIa期临床试验，2026年有望持续数据读出。此外，Arrowhead另一款针对肥胖适应症的产品ARO-INHBE也在积极推进临床，ARO-INHBE是GalNAc-siRNA，沉默肝脏中靶基因同时，也影响脂肪组织中的脂肪储存。
3.20 肺部靶向探索：ARO-RAGE雾化吸入递送，哮喘 Ph2推进
Arrowhead利用TRiM平台将siRNA递送至肺上皮细胞：①领先产品ARO-RAGE正在进行过敏原诱发的轻度哮喘的2期临床（NCT07241546）；②ARO-MMP7正在进行特发性肺纤维化的1期临床，并且与SAREPTA达成合作。
ARO-RAGE由siRNA（特异性靶向RAGE mRNA ）和小分子（特异性靶向肺上皮细胞表达的整合素αvβ6）偶联。
• RAGE（receptor for advanced glycation end products）处于2型炎症通路的上游，参与哮喘和多种炎症性疾病的发病机制，在肺上皮细胞中大量表达。ARO-RAGE旨在沉默RAGE基因，减少肺上皮细胞上RAGE蛋白的表达量，通过影响RAGE依赖性炎症通路，改善哮喘患者的病情。
• 2024年5月，Arrowhead披露的Ph1/2临床数据显示，在健康志愿者和轻度至中度哮喘患者中，ARO-RAGE可实现深度且持续的基因敲低，疗效持续时间长，支持每两个月给药一次，并且具有良好的安全性和耐受性。
3.21 心脏靶向起步：ION826（PLN siRNA）攻坚遗传性扩张型心肌病
针对心脏，Ionis重点推进两款TfR1偶联产品，分别为ION826（PLN siRNA）和ION501。
• ION826/AZD4063由Ionis和阿斯利康共同开发，目前已经入临床1期研阶段，评估 AZD4063在单次和多次皮下给药后对患有磷蛋白（PLN）R14del 扩张型心肌病的受试者的安全性、耐受性和药代动力学。该研究计划入组31例患者，主要临床终点为安全性，2025年12月首例患者入组，预计2027年数据读出。
• ION501预计2026年进入临床阶段。
04
平台铸就价值，26H2进入密集的催化剂兑现期
4.1 定价权博弈：率先实现概念验证，获取高技术溢价与MA&BD机会
在肝脏靶向领域已成竞争红海（主要拼临床推进速度）的背景下，肝外靶向的策略在于率先实现概念验证，率先在CNS（中枢神经系统）、肌肉等肝外组织实现突破的企业，将享受到极高的技术溢价。
企业通常通过被跨国大型药企高溢价收购或进行BD合作来兑现商业价值。例如，诺华斥资120亿美元收购了肌肉靶向。AOC领域的领先企业Avidity；Arrowhead的CNS管线同样享受了显著的技术溢价。
4.2 重金买平台
4.3 2026催化剂（一）：密切关注领先递送平台关键数据读出
Alnylam关注TTR业务线销售放量、CNS靶向ALN-HTT02及脂肪靶向ALN-2232的数据读出；Arrowhead在26H2迎来肝脏、脂肪、CNS以及双靶点技术验证，5项核心资产数据读出；Sarepta两款肌肉靶向产品26H2披露MAD数据。
4.4 2026催化剂（二）：AOC上市申报在即，POC期待更多数据更新
AOC领域，AOC-1044预计26Q2递交BLA，DYNE-251已递交BLA；领先企业26H2持续更新临床数据。
POC领域，PepGen和Entrada罕见肌肉疾病有数据读出。
4.5 2026催化剂（三）：多款重磅ASO药物步入上市监管审批窗口
Ionis三款产品有望获批上市，治疗严重高甘油三酯症Olezarsen（APOC3）、治疗亚历山大病Zilganersen，HBV药物Bepirovirsen。
Ionis与诺华合作的LP(a)-ASO药物Pelacarsen的Ph3临床HORIZON研究预计26H2数据读出。
05
风险提示
研发进展不及预期风险：小核酸药物研发技术复杂，存在临床试验结果不及预期、研发进度延迟或无法获得监管批准的风险。同时，小核酸药物在递送效率、长期安全性及疗效等方面仍存在不确定性，相关技术平台若未能持续优化，可能对产品研发及商业化产生不利影响。
行业竞争与技术迭代风险：小核酸药物领域竞争激烈，技术迭代迅速。若相关企业在技术路线选择、新型递送平台开发、靶点序列布局或专利保护策略上落后于行业领先者，可能对其长期竞争力产生不利影响。
政策与宏观环境风险：医药行业受监管政策影响较大，若审评审批、医保支付或国际政治经济环境发生变化，均可能对小核酸药物的研发周期、上市路径及商业化预期带来不确定性。
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孙远峰：太平洋证券总裁助理&研究院院长&科技首席分析师，哈尔滨工业大学工学学士，清华大学工学博士，近3年电子实业工作经验；2013年到2018年多次获得新财富、保险资管IAMAC、水晶球、金牛奖等奖项的电子行业最佳分析师；2019年开始未参加任何个人评比，其骨干团队专注于创新&创业型研究所的一线具体创收&创誉工作，以“产业资源赋能深度研究”为导向，构建研究&销售一体化队伍，积累了健全的成熟团队自驱机制和年轻团队培养机制，获得市场验证；2023年带领崭新团队获得《证券时报》评选的中国证券业最具特色研究君鼎奖，2023年和2024年获得Wind第11届和第12届金牌分析师进步最快研究机构奖；清华校友总会电子工程系分会副秘书长，清华大学上海校友会电子信息专委会委员。
执业资格证书编号：S1190525020001
2026-06-07
·搜狐新闻
文章转自2026年06月01日太平洋医药团队报告，分析师：周豫/戎晓婕投资要点产业周期：小核酸跨越可成药里程碑，肝外递送开启新一轮价值跃迁。GalNAc肝脏递送技术的成熟，以及英克西兰（PCSK9）等重磅慢病RNAi药物的全球销售放量，标志着小核酸迈入商业化扩张周期。随着肝脏靶向陷入同质化红海竞争，行业核心焦点从“小核酸能否成药”转化为“谁能率先攻克肝外高效递送”。技术矩阵：三大肝外递送路线演进。当前临床阶段管线中，AOC（抗体-小核酸偶联）利用抗体或抗体片段结合TfR1等受体，通过受体介导内吞机制进入组织细胞，具有高特异性，肌肉罕见病领域的成药性已获注册临床验证；POC（多肽-小核酸偶联）依托细胞穿透肽或靶向肽提升细胞摄取与内体逃逸，具备结构轻量化、免疫原性低的优势，处于早期探索阶段； 脂质-小核酸偶联通过C16/胆固醇等亲脂修饰，增强与血浆白蛋白/脂蛋白的相互作用，借助天然脂蛋白转运通路促进组织富集与细胞内化，处于概念验证阶段，在CNS、脂肪等领域展现应用潜力。组织范式：靶向策略因“障”制宜，差异化递送格局初显。不同组织的独特生物学屏障催生了多元化递送范式，肌肉围绕TfR1及αvβ6介导的主动摄取，呈现AOC技术领先与POC效率提升的路线博弈； CNS围绕突破血脑屏障攻坚，形成鞘内注射侵入性给药与TfR1介导系统给药双轨并驱，拓展阿尔茨海默病等大适应症； 肺部采取雾化吸入实现局部递送；脂肪与心脏等高潜力组织在慢病蓝海中探索早期技术边界。26H2进入密集的催化剂兑现期。1）Alnylam和Arrowhead迎来脂肪、CNS、肌肉、肝脏双靶点项目等数据的集中释放；2）Ionis三款重磅ASO药物步入上市监管审批窗口；3）AOC上市申报在即，POC早期数据迎来关键更新。未来，肝外递送的核心壁垒不仅在于效率提升，更在于能否搭建可复制、可横向扩展的组织特异性靶向递送体系。我们认为，递送平台承载技术复利，率先通关者有望主导下一代小核酸产业。01跨越肝靶向：肝外递送驱动小核酸迈入慢病蓝海与价值跃迁1.1 肝外递送：小核酸从罕见病向慢病大药的核心跃迁1.2 市场扩容：突破肝脏局限，切入庞大患者基数的慢病蓝海小核酸药物具有慢病管理的天然优势。小核酸通过调控基因表达实现长效静默机制，可做到一针维持半年甚至更长时间的给药，能大幅提高患者依从性，在慢病治疗领域具有颠覆传统治疗模式的巨大潜力。以降血脂药物英克西兰（PCSK9 siRNA）为例，英克西兰2025年销售收入12亿美金（同比+57%），26Q1销售收入4.52亿美元（同比+69%），保持高速增长趋势。早期小核酸药物的商业化主要聚焦于致病机制明确、缺乏有效治疗手段的罕见病（SMA、DMD等）。肝外递送一旦打通，可切入肥胖、阿尔茨海默病、心肌疾病、哮喘等庞大患者基数的大病种市场，受众基数的指数级跃升。1.3 竞争突围：绕开高度拥挤的肝靶向红海与GalNAc专利壁垒肝脏靶点已聚集海量管线，Alnylam的GalNAc核心专利至2028年到期，后来者在肝靶向领域进行差异化竞争难度大，通过开发针对肝外的全新递送系统，企业可以绕开现有的GalNAc专利壁垒，建立属于自己的独占性IP。• 靶点：肝脏相关靶点如HBV、PCSK9、AGT、LP(a)等已聚集了大量的在研管线。1.4 行业机遇：全球同一起跑线，新玩家弯道超车窗口开启肝外组织递送存在严苛的组织屏障与3E（Entry, Escape, Efficacy）生物学挑战，技术壁垒极高。但也因此，全球企业均处于早期探索阶段，尚无绝对垄断者，给了新进入者通过差异化突破实现弯道超车的机会。• Entry（靶向积累与细胞摄取难度大）：肝外组织存在严密的生理屏障。例如，CNS受血脑屏障的严格保护，限制了绝大多数系统给药分子的进入；肺部具有厚实的黏液层和纤毛清除机制；肌肉组织缺乏类似肝脏那样的组织通透性。• Escape（内体逃逸效率不足1%）：这是目前最大的生物学瓶颈。小核酸药物进入细胞后通常被困在内体中并面临被溶酶体降解的命运，由于肝外组织的药物蓄积量远低于肝脏，低下的逃逸率难以产生足够的药效。• Efficacy（体内药效与安全性的平衡）：小核酸在体循环中不仅面临核酸酶的降解和肾脏的快速清除，还容易引起非特异性的免疫反应或脱靶毒性。要实现长效的基因沉默，需要在复杂的化学修饰和递送载体之间找到完美的平衡。1.5 估值跃升：肝外平台享技术复利与高估值溢价小核酸具备极强的管线横向延展与市场扩容能力：递送平台一旦在某一组织打通，就能迅速实现“一靶多药”或“一组织多病”的管线扩展。例如，Avidity和Dyne等公司利用AOC肌肉递送系统，快速平行推进了针对杜氏肌营养不良（DMD）、1型强直性肌营养不良（DM1）和面肩肱型肌营养不良（FSHD）等多种肌肉罕见病的管线。平台估值溢价：率先在肝外实现概念验证的企业将掌握定价权，获得巨额溢价，例如，专注AOC肌肉递送的Avidity被诺华以120亿美元高溢价收购。02寻找下一个GalNAc：三大主流肝外递送技术解析2.1 三大肝外递送技术：抗体偶联、脂质偶联、多肽偶联2.2 AOC：借助抗体靶向递送，领先产品步入上市申请阶段寡核苷酸偶联抗体（AOC）将寡核苷酸（siRNA或ASO等）通过定点偶联或非定点偶联在特定靶向性抗体（及其各种形式）上，实现小核酸药物向肝外组织的靶向递送。AOC具有多项优势：• 特异性高，实现对肌肉、中枢神经系统等肝脏外组织/细胞的有效递送。• 灵活适配，可偶联不同类型的寡核酸，如siRNA适合沉默致病基因、PMO适合修复剪接异常。• 半衰期长，促进治疗持续性，降低给药频率，提升依从性。• 生产工艺稳定，易规模化。AOC龙头企业：1）Avidity被诺华以120亿美元收购，首发产品AOC-1044预计26Q2递交上市申请；2）Dyne的首发产品DYNE-251于2026年5月向FDA递交上市申请。2.3 POC：多肽偶联，处于早期临床探索阶段POC（Peptide-Oligonucleotide Conjugate）由多肽与寡核苷酸偶联而成，处于早期数据积累中。POC设计结合多肽在细胞穿透、受体介导内吞及组织靶向方面的优势，以及寡核苷酸对致病基因的调控能力。与AOC相比，POC分子量更小，免疫原性通常更低，细胞穿透能力强，有望实现更高的摄取效率和内体逃逸能力。POC目前包括：• 穿膜肽（Cell-Penetrating Peptide，CPP）由5到40个氨基酸残基组成，通常为阳离子或两亲性的多肽片段。其核心优势是能够穿过细胞膜，高效促进细胞内各种有效载荷的运输，进而有效地将小核酸递送至目标部位。其分为线性CPP（如PepGen的EDO平台）和环状CPP（如Entrada的EEV平台）。• 细胞靶向性肽（CTP），这类多肽能够特异性与某些组织上高度表达的受体（如转铁蛋白1、avβ6）结合。通过这些受体的高效内吞和溶酶体逃逸机制，CTP能够实现对特定器官的靶向递送。2.4 C16：以脂为舟，将RNAi疗法扩展至肝外2′-O-十六烷基（C16） 是Alnylam开发的脂质偶联递送技术，其核心设计是在siRNA分子连接一条脂肪酸链（2′-O-十六烷基），该修饰的疏水性显著增强了siRNA的亲脂性，从而改善其与细胞膜及相关膜蛋白的相互作用，提升了药物进入细胞的能力以及内体逃逸效率，实现针对CNS、眼睛及肺部靶标安全、有效且持久的沉默。2022年Alnylam科学家发表文章详细说明C16-siRNA偶联技术（ siRNA分子核糖的 2′位连接十六烷基脂质）。03赛道深耕：核心肝外组织的临床布局和竞争图谱3.1 肝外组织靶向策略因“障”制宜，差异化递送格局初显3.2 肌肉领域：AOC临床路径清晰，POC早期数据惊艳小核酸药物在肌肉领域的探索，聚焦遗传性肌肉罕见病，主要为“抗体 vs 多肽”的技术路线博弈。• AOC，Avidity采取TfR1抗体，AOC-1044预计26Q2递交BLA； Dyne采取TfR1 Fab片段， DYNE-251已递交BLA。• POC，Sarepta/Arrowhead SRP-1001及SRP-1003采取avb6整合素肽偶联，临床1期SAD数据显示出优异的递送效率；穿透肽偶联尚需要更多临床数据验证。3.3 Avidity（AOC-1044）：DMD44疗效优异，预计26Q2递交上市申请杜氏肌营养不良是（DMD）一种X染色体隐性遗传疾病，以神经肌肉退行性变为特征，在美国约有12,000名患者，在欧盟约有16,000名患者。该病通常由抗肌萎缩蛋白基因突变引起，该基因位于染色体Xp21.2上，包含79个外显子和78个内含子，目前暂无针对外显子44跳跃的杜氏肌营养不良症（DMD44）疗法获批上市。AOC-1044是由TfR1单抗、Linker以及靶向Exon-44的PMO组成，旨在将PMO递送至骨骼肌，通过特异性跃过外显子44，促使患有DMD44病人产生部分功能性抗肌萎缩蛋白。• 注册临床EXPLORE44数据积极：用药组显著提升Exon-44跳跃效率，抗肌萎缩蛋白表达显著增加了25%，抗肌萎缩蛋白水平恢复至正常水平的58%，同时肌酸激酶（CK）水平显著下降，且安全性良好。• AOC-1044治疗DMD44适应症已获得FDA孤儿药、快速审评以及突破性疗法认定，预计26Q2向FDA递交上市申请。3.4 Avidity（AOC-1001）：DM1进度领先，26H2读出3期数据强直性肌营养不良症1型人群（DM1）是一种罕见的多系统受累的遗传疾病，肌强直是该病的典型表现之一，其特征是手部张合困难。在DM1患者中，DMPK mRNA形成有毒的（CUG）n重复序列，从而导致剪接异常，目前暂无获批根治疗法。•AOC-1001由TfR1单抗、Linker及DMPK siRNA组成。静脉注射给药后，AOC-1001与骨骼肌上表达的TfR1结合，药物被内吞进入内体，siRNA释放，DMPK沉默，进而恢复正常的剪接机制。AOC-1001在1/2期临床中显示出对DM1患者良好的安全性和耐受性，且患者肌肉中siRNA含量呈剂量依赖性增加，促使DMPK mRNA显著。有研究推测，AOC-1001可在细胞核内发挥作用。• AOC-1001治疗DM1适应症已获得FDA孤儿药、快速审评以及突破性疗法认定，3期临床HARBOR研究已完成全部159名患者入组，预计2026H2数据读出，2027年递交上市申请，有望成为首个获批治疗DM1的药物。3.5 Dyne（DYNE-251）：Fab偶联PMO，DMD51适应症申报上市Dyne的FORCE平台由三部分组成：靶向TfR1的抗原结合片段（Fab）、连接子、有效载荷（寡核酸等），核心产品为：➢ DYNE-101正在进行注册临床ACHIEVE研究，适应症为1型强直性肌营养不良症（DM1）。➢ DYNE-251正在进行注册临床DELIVER研究，适应症为DMD51，已获得FDA孤儿药、快速审评以及突破性疗法认定。• 2025年12月，DELIVER读出顶线数据：注册扩展队列（REC）达到主要终点，在六个月时，肌肉含量校正后的肌营养不良蛋白表达量较基线有显著变化（p<0.0001），其肌营养不良蛋白平均绝对表达量达到正常值的5.46%（已根据肌肉含量进行校正）。常见TEAE为发热和头痛。•公司于2026年5月向FDA递交上市申请。此次申报上市是通过加速批准路径以及优先审评，如果获批，审评周期将缩短到6个月，有望于2027Q1获批上市。3.6 Sarepta（SRP-1001&1003）：来自Arrowhead的αvβ6靶向肽技术2024年11月，Sarepta以首付款8.25亿美金，总金额114亿美金的对价从Arrowhead获得多款产品，包括治疗FSHD的SRP-1001（ARO-DU4），以及治疗DM1的SRP-1003（ARO-DM1）。这两款产品基于Arrowhead的肌肉靶向技术开发，基本结构为：①靶向αvb6整合素受体的多肽配体（连接于正义链的5′端）；②连接子，提高RISC装载效率；③包含一个脂质部分PK/PD调节剂（连接于正义链的3′端），该可促进递送和细胞摄取；④特异性序列。3.7 Sarepta（SRP-1001&1003）： 1期SAD数据展现优异递送效率2026年3月，SRP-1001（DU4）和SRP-1003（DM1）1期SAD临床数据积极，显示出优于AOC的递送效率，26H2读出MAD数据。• SRP-1001单次给药后，肌肉中siRNA浓度是TfR1靶向产品多次给药的6倍以上：SRP-1001给药42天后肌肉siRNA浓度达28.4 nM，且无剂量限制性毒性（支持继续剂量爬坡），而TfR1-siRNA肌肉中siRNA浓度中位数仅4.5 nM。• SRP-1003单药最低剂量给药后，肌肉siRNA浓度达12.3 nM，优于Avidity的AOC-1001（~1.43 nM），以及Dyne的DYNE-101（~1.86 nM）。3.8 CNS赛道：聚焦阿尔兹海默症热门靶点CNS核心适应症为阿尔茨海默症：1）Aβ靶点：Alnylam的ALN-APP已进入临床2期阶段；2）TAU靶点：①Ionis和Biogen合作开发的Diranersen II期 CELIA 研究虽未能达到评估剂量反应的主要终点，但是基于生物标志物和疗效数据的可靠性，计划推进注册临床；②Arrowhead的ARO-MAPT通过TfR1靶向偶联实现皮下给药，26Q3末Q4初早期数据读出。③ALN-5288由Alnylam开发，目前临床由再生元主导。3.9 BBB是CNS核心瓶颈，物理绕过与生物跨越双路径并驱中枢神经系统（CNS） 治疗药物研发的最大挑战在于如何克服血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）。BBB严格限制物质的进出维持中枢神经系统的稳态，约98%小分子药物和几乎所有大分子药物不能进入大脑 。目前CNS递送路径主要包括：1）侵入给药（鞘内、脑室、脑实质等），直接绕过BBB，诸如naked ASO，C16-siRNA；2）生物跨越（皮下/静脉系统给药），利用内源性受体（如TfR1）诱导胞吞跨越 BBB，诸如AOC、POC等。3.10 IT给药：BIIB080 AD 2期结果积极，为TAU靶点研发注入信心Diranersen（BIIB080）是Biogen于2019年从Ionis获得的一款靶向TAU蛋白的Naked ASO药物，采取鞘内给药方式。2023年公布1b期临床显示，脑脊液总tau（t-tau）和磷酸化tau（p-tau¹⁸¹）水平呈强效、剂量依赖性且持续下降趋势。近期，Biogen公布了BIIB080用于治疗早期AD的II期CELIA研究重磅顶线数据。该项随机对照II期临床试验首次证实，TAU靶向治疗药物可在早期阿尔茨海默病患者体内实现强效生物标志物改善，同时带来明确认知层面临床获益。虽然研究未达到主要终点，即第76周时，临床痴呆评定量表总分（CDR-SB）较基线的变化，未能显示出明确的剂量反应关系。但基于生物标志物和疗效数据的强劲表现，Biogen计划推进至注册开发阶段，具体临床数据将于7月12-15日的AAIC大会公布。3.11 IT给药：C16-siRNA利用亲脂性促进脑组织渗透鞘内注射（IT）虽在物理上成功绕过了血脑屏障，将药物直接注入脑脊液（CSF）中，但并未解决药物在致密组织中的扩散难题。裸露的siRNA分子注入CSF后会面临两个瓶颈：①快速清除：亲水性分子在脑脊液中极易随CSF的循环被快速清除，半衰期极短。②渗透与分布不均：由于存在时间极短且缺乏穿透细胞外基质的驱动力，药物仅能在CSF暴露量高的浅层脑区（如皮层、脊髓）实现局部蓄积，而在深层脑实质（如脑干、海马体）中的渗透与摄取水平较低。C16（2’-O-十六烷基）是连接于siRNA分子核糖2’位的一条亲脂性烷基链，由于采用高代谢稳定性的醚键连接，C16有望实现siRNA在整个CNS（包括深层脑区）内的广泛、均匀分布，达成长达数月的安全、强效靶基因静默。• 延长CSF半衰期 ：C16等亲脂性基团显著增加siRNA的疏水性，使得药物更容易与脑脊液中的内源性脂质或蛋白质结合，从而降低其在CSF中的自然清除率，延长滞留时间，促进分子缓慢向深层脑实质扩散渗透。• 增强细胞膜亲和力：神经元与胶质细胞的细胞膜由脂质双分子层构成，强亲脂性的C16链能够改善siRNA与细胞膜及相关膜蛋白的相互作用。这种亲和力的提升促进了细胞的主动摄取，同时亲脂链的物理特性亦有助于破坏内体囊泡，提升内体逃逸效率。3.12 Alnylam领跑C16-siRNA，5款CNS产品进入临床阶段基于C16偶联技术，Alnylam已有5款CNS治疗的产品进入临床阶段。其中Alnylam重点推进Mivelsiran （ALN-APP）和ALN-HTT02（HTT），再生元主导ALN-SOD、ALN-5288、ALN-SNCA这三款产品。3.13 ALN-APP：早期临床安全性良好，未发生ARIA-E（水肿/渗出）事件治疗AD的上市Aβ单抗药物具有高比例的ARIA-E（Edema/Effusion，水肿/渗出）和ARIA-H（Hemorrhage，出血）。ALN-APP靶向淀粉样前体蛋白（APP）的mRNA，在通过RNAi机制减少中枢神经系统内APP蛋白及其所有下游Aβ片段的产生，以治疗早发AD和脑淀粉样血管病（CAA）。ALN-APP在一项1期研究中展现出良好的疗效及安全性。‣ 单次注射 Mivelsiran（ALN-APP）后，可强效、持久地降低脑脊液中的sAPPβ水平。‣ 接受治疗的89例患者，没有ARIA-E事件，以及低比例的ARIA-H。‣ 7例ARIA-H患者中，3例本身存在ARIA-H，4例为接受药物治疗后发生ARIA-H（2例为APOE4 纯合子携带者）。3.14 突破BBB新机制：TfR1受体介导的胞吞系统成为研发焦点维持大脑功能所需的外周物质依赖主动转运机制进入脑内，其中一种生理性通路即受体介导的胞吞转运（RMT）。在这一过程中，配体与构成血脑屏障的内皮细胞管腔膜上表达的特异性受体结合，促使受体 - 配体复合物内化进入胞内囊泡，随后经多个胞内区室转运，最终与基侧膜融合，将所载物质释放至脑实质中。靶向此类 RMT受体是一种新兴策略，可以看作是生物“特洛伊木马”，用于将药物穿过BBB并进入大脑。目前多数研究聚焦于TfR1。• 转铁蛋白受体1（TfR1）是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，主要与细胞铁的摄取有关，由两个90kd的亚单位通过二硫键连接而成，每个亚单位可以结合一个转铁蛋白（Tf）分子。TfR1与Tf结合后，通过网格蛋白介导的内吞作用进入细胞。在酸性内体中，铁被释放，脱铁Tf -TfR1复合物循环至细胞表面，进行下一轮的转运。• TfR1在脑微血管内皮细胞和神经元细胞表面均高度表达。研究证明，结合TfR1的抗体能够以与Tf类似的转运过程被受体内吞转运，而且抗体可以从TfR1解离而释放到脑实质。科学家开发了多种靶向 TfR1的药物递送策略，包括双特异性抗体、抗体片段、多肽偶联和纳米颗粒载体。3.15 Arrowhead TRiM BBB：TfR1靶向配体偶联实现CNS皮下给药Arrowhead 基于专有TRiM（Targeted RNAi Molecule）平台，开发了针对CNS的TRiM BBB递送系统，能够将siRNA通过稳定不可逆共价键与TfR1靶向配体偶联，依托TfR1的天然转运通路，为CNS提供非侵入性、高效且持久的 RNAi治疗方案，可实现皮下给药方式。3.16 Arrowhead（ARO-MAPT）： AD项目迎来首次临床数据释放基于TRiM BBB 递送系统，Arrowhead有两款产品进入临床开发阶段。• ARO-MAPT（TAU）是皮下给药的TfR1-siRNA。临床前研究显示，皮下给药后，ARO-MAPT可在多个脑区敲低MAPT mRNA，部分皮层区域MAPT mRNA敲低幅度最高可达85%，且敲低效果可维持3个月及以上。目前，ARO-MAPT进行早期AD适应症的Ph1/2临床（安慰剂对照），预计26Q3末Q4初读出早期Ph1/2临床数据。• ARO-ATXN2（SCA2）进行脊髓小脑性共济失调2的Ph1临床，该产品和Sarepta达成合作。3.17 脂肪/肺部/心脏：高潜力组织，26H2两款肥胖产品披露早期数据脂肪、肺部、心脏三大高潜力靶组织，技术路径呈现多元化，目前多数管线处于早期临床阶段，其中两款脂肪靶向产品ALN-2232和ARO-ALK7将于26H2读出早期临床数据。• Alnylam采用AdipoLigand1脂肪靶向技术开发的ALN-2232（肥胖，Ph1）；• Arrowhead依托TRiM平台布局ARO-ALK7（肥胖，Ph1）；• ARO-RAGE（炎症性肺病/哮喘，Ph2）及ARO-MMP7（特发性肺纤维化，Ph1）；• Ionis/阿斯利康基于TfR1受体靶向技术开发ION826（扩张型心肌病，Ph1）。3.18 Alnylam（ALN-2232 ）：协同GLP-1的增肌减脂潜力针对脂肪组织递送，Alnylam开发了偶联物AdipoLigand 1，可实现皮下注射给药。首款产品ALN-2232（ACVR1C）已进入临床1期，预计2026H2披露1期临床数据。肝脏合成并分泌Activin E（由INHBE基因编码），Activin E作为配体，与脂肪细胞膜上的ACVR1C（ALK7，激活素受体样激酶7）受体结合，激活下游SMAD2/3信号通路，进而促进脂肪堆积。小鼠模型显示，无论INHBE siRNA（肝脏内），还是ACVR1C siRNA（脂肪细胞），与低剂量司美格鲁肽联合使用时，均能够实现更高比例的脂肪减少和瘦体重的保留。3.19 Arrowhead（ARO-ALK7）：双脂质偶联，展现内脏减脂优势ARO-ALK7是Arrowhead首款进入临床阶段的脂肪靶向产品，采取双脂质偶联技术，其中脂质连接到正义链的3′端和 5′端。1期临床研究显示：1）ARO-ALK7对ALK7 mRNA沉默显示出剂量依赖性特征；2）ARO-ALK7单次给药后，受试者内脏脂肪可快速呈剂量依赖性减少，经安慰剂校正后的最大降幅可达14.1%。ARO-ALK7正在进行肥胖患者的I/IIa期临床试验，2026年有望持续数据读出。此外，Arrowhead另一款针对肥胖适应症的产品ARO-INHBE也在积极推进临床，ARO-INHBE是GalNAc-siRNA，沉默肝脏中靶基因同时，也影响脂肪组织中的脂肪储存。3.20 肺部靶向探索：ARO-RAGE雾化吸入递送，哮喘 Ph2推进ARO-RAGE由siRNA（特异性靶向RAGE mRNA ）和小分子（特异性靶向肺上皮细胞表达的整合素αvβ6）偶联。• RAGE（receptor for advanced glycation end products）处于2型炎症通路的上游，参与哮喘和多种炎症性疾病的发病机制，在肺上皮细胞中大量表达。ARO-RAGE旨在沉默RAGE基因，减少肺上皮细胞上RAGE蛋白的表达量，通过影响RAGE依赖性炎症通路，改善哮喘患者的病情。• 2024年5月，Arrowhead披露的Ph1/2临床数据显示，在健康志愿者和轻度至中度哮喘患者中，ARO-RAGE可实现深度且持续的基因敲低，疗效持续时间长，支持每两个月给药一次，并且具有良好的安全性和耐受性。3.21 心脏靶向起步：ION826（PLN siRNA）攻坚遗传性扩张型心肌病针对心脏，Ionis重点推进两款TfR1偶联产品，分别为ION826（PLN siRNA）和ION501。• ION826/AZD4063由Ionis和阿斯利康共同开发，目前已经入临床1期研阶段，评估 AZD4063在单次和多次皮下给药后对患有磷蛋白（PLN）R14del 扩张型心肌病的受试者的安全性、耐受性和药代动力学。该研究计划入组31例患者，主要临床终点为安全性，2025年12月首例患者入组，预计2027年数据读出。• ION501预计2026年进入临床阶段。04平台铸就价值，26H2进入密集的催化剂兑现期4.1 定价权博弈：率先实现概念验证，获取高技术溢价与MA&BD机会在肝脏靶向领域已成竞争红海（主要拼临床推进速度）的背景下，肝外靶向的策略在于率先实现概念验证，率先在CNS（中枢神经系统）、肌肉等肝外组织实现突破的企业，将享受到极高的技术溢价。企业通常通过被跨国大型药企高溢价收购或进行BD合作来兑现商业价值。例如，诺华斥资120亿美元收购了肌肉靶向。AOC领域的领先企业Avidity；Arrowhead的CNS管线同样享受了显著的技术溢价。4.2 重金买平台4.3 2026催化剂（一）：密切关注领先递送平台关键数据读出Alnylam关注TTR业务线销售放量、CNS靶向ALN-HTT02及脂肪靶向ALN-2232的数据读出；Arrowhead在26H2迎来肝脏、脂肪、CNS以及双靶点技术验证，5项核心资产数据读出；Sarepta两款肌肉靶向产品26H2披露MAD数据。4.4 2026催化剂（二）：AOC上市申报在即，POC期待更多数据更新AOC领域，AOC-1044预计26Q2递交BLA，DYNE-251已递交BLA；领先企业26H2持续更新临床数据。POC领域，PepGen和Entrada罕见肌肉疾病有数据读出。4.5 2026催化剂（三）：多款重磅ASO药物步入上市监管审批窗口Ionis三款产品有望获批上市，治疗严重高甘油三酯症Olezarsen（APOC3）、治疗亚历山大病Zilganersen，HBV药物Bepirovirsen。Ionis与诺华合作的LP(a)-ASO药物Pelacarsen的Ph3临床HORIZON研究预计26H2数据读出。05风险提示研发进展不及预期风险：小核酸药物研发技术复杂，存在临床试验结果不及预期、研发进度延迟或无法获得监管批准的风险。同时，小核酸药物在递送效率、长期安全性及疗效等方面仍存在不确定性，相关技术平台若未能持续优化，可能对产品研发及商业化产生不利影响。行业竞争与技术迭代风险：小核酸药物领域竞争激烈，技术迭代迅速。若相关企业在技术路线选择、新型递送平台开发、靶点序列布局或专利保护策略上落后于行业领先者，可能对其长期竞争力产生不利影响。政策与宏观环境风险：医药行业受监管政策影响较大，若审评审批、医保支付或国际政治经济环境发生变化，均可能对小核酸药物的研发周期、上市路径及商业化预期带来不确定性。关注最新电子动态，前瞻行业投资趋势孙远峰：太平洋证券 总裁助理&研究院院长&科技首席分析师，哈尔滨工业大学工学学士，清华大学工学博士，近3年电子实业工作经验；2013年到2018年多次获得新财富、保险资管IAMAC、水晶球、金牛奖等奖项的电子行业最佳分析师；2019年开始未参加任何个人评比，其骨干团队专注于创新&创业型研究所的一线具体创收&创誉工作，以“产业资源赋能深度研究”为导向，构建研究&销售一体化队伍，积累了健全的成熟团队自驱机制和年轻团队培养机制，获得市场验证；2023年带领崭新团队获得《证券时报》评选的中国证券业最具特色研究君鼎奖，2023年和2024年获得Wind第11届和第12届金牌分析师进步最快研究机构奖；清华校友总会电子工程系分会副秘书长，清华大学上海校友会电子信息专委会委员。返回搜狐，查看更多
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 脊髓小脑性共济失调 | 临床1期 | 澳大利亚 | 2024-12-17 | |
| 脊髓小脑性共济失调 | 临床1期 | 加拿大 | 2024-12-17 | |
| 脊髓小脑性共济失调 | 临床1期 | 法国 | 2024-12-17 | |
| 脊髓小脑性共济失调 | 临床1期 | 德国 | 2024-12-17 | |
| 脊髓小脑性共济失调 | 临床1期 | 意大利 | 2024-12-17 | |
| 脊髓小脑性共济失调 | 临床1期 | 新西兰 | 2024-12-17 | |
| 脊髓小脑性共济失调 | 临床1期 | 西班牙 | 2024-12-17 | |
| 脊髓小脑性共济失调 | 临床1期 | 中国台湾 | 2024-12-17 |
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
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