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篇名：粪便微生物群移植加免疫治疗非小细胞肺癌和黑色素瘤：2期FMT-LUMINate试验Fecal microbiota transplantation plus immunotherapy in non-small cell lung cancer and melanoma: the phase 2 FMT-LUMINate trial 杂志：nature medicine 作者：Sreya Duttagupta, Meriem Messaoudene, Sebastian Hunter, Antoine Desilets, Rahima Jamal, Catalin Mihalcioiu, Wiam Belkaid, Nicolas Marcoux, Marine Fidelle, Deborah Suissa, Mayra Ponce, Mallia Geiger, Julie Malo, Gianmarco Piccinno, Michal Punčochář, Alysé Filin, Vitor Heidrich, Diana Rusu, Babacar Mbaye, Sylvere Durand, Imen Ben Aissa, Vadim Puller, Raynald de Lahondès, Normand Blais, …Arielle Elkrief 日期：2026年 网址：https://www.nature.com/articles/s41591-025-04186-5 DOI:10.1038/s41591-025-04186-5 Abstract 免疫检查点抑制剂（ICI）改善了非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤患者的预后，但超过一半的患者表现出原发性耐药性。粪便微生物群移植（FMT）可能克服对抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）治疗的耐药性。尚未评估FMT联合抗PD-1治疗非小细胞肺癌或抗PD-1联合抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）治疗黑色素瘤的临床活性和安全性。在这里，我们报告了FMT-LUMINate的结果，这是一项多中心、开放标签、2期试验，在一线环境中评估健康供体FMT加抗PD-1治疗非小细胞肺癌（n=20）或抗PD-1加抗CTLA-4（双重ICI）治疗黑色素瘤（n=20）。符合条件的患者在ICI开始前通过口服胶囊接受了单次FMT。主要终点是非小细胞肺癌的客观缓解率（ORR）。次要终点包括黑色素瘤ORR、安全性和供体-宿主微生物组相似性。在非小细胞肺癌中，ORR为80%（16/20），达到研究主要终点。在黑色素瘤中，ORR为75%（15/20）。独立的数据和安全性监测委员会认为FMT在两个队列中都是安全的，在非小细胞肺癌中没有3级或更高的不良事件（AE），在黑色素瘤中有13例（65%）患者出现3级或更高的AE。鸟枪法宏基因组测序显示，应答者形成了独特的FMT后肠道微生物组组成，独立于获得性供体-受体相似性或菌株水平植入。与无应答者相比，应答者表现出显著更大的基线细菌种类损失，柠檬肠球菌、拉瓦大肠杆菌和无害梭菌频繁耗竭。这一发现在三项已发表的FMT肿瘤学试验中得到了重复。我们用来自两名应答者患者的FMT后粪便重新定殖抗生素治疗的荷瘤小鼠，并重新引入FMT后丢失的特定细菌物种，消除了ICI的抗肿瘤作用。总之，这些发现证实了FMT与ICI组合的临床活性，并表明消除有害分类群是FMT介导的治疗益处所必需的。ClinicalTrials.gov标识符：NCT04951583。 Introduction 免疫检查点抑制剂（ICI）改善了NSCLC1和皮肤黑色素瘤（本文称为黑色素瘤）患者的治疗结果2。非小细胞肺癌和肿瘤比例评分（TPS）PD-L1≥50%的患者，在没有一线可操作的致癌改变的情况下，接受单药抗PD-1如派姆单抗治疗，预期客观缓解率（ORR）为39-45%1, 3, 4。在黑色素瘤患者中，伊匹单抗(抗CTLA-4)联合纳武单抗(抗PD-1)的双重治疗是最常用的一线方案之一，与单药伊匹单抗2相比，产生50-58%的ORR和总生存期(OS)的持久改善。尽管OS有所改善，但大约一半的患者对这些方案没有反应5，这突出了提高ICI疗效的迫切需求。在过去的十年中，肠道微生物群已经成为癌症的标志之一，也是对ICI反应的关键决定因素。首先，临床前研究表明，无应答者（NR）患者的FMT在鼠模型中诱导对抗CTLA-4（参考文献7）或抗PD-（L）-1（参考文献6、8-10）治疗的耐药性，应答者（R）患者的FMT后恢复了对ICI的反应13。来自实体瘤患者临床队列的粪便样本的肠道微生物群测序表明，潜在有害细菌的富集，包括肠球菌和梭状芽孢杆菌属与ICI的耐药性相关。这种生态失调可能会因医源性损伤而进一步加剧，如抗生素，现在在多种肿瘤学环境中被验证为独立的阴性预后因素。随后，两项1期临床试验首次证明了来自抗PD-1应答患者的FMT可以克服对ICI20-22的原发性或获得性耐药性的概念验证。此后不久，1期模拟试验证明了健康供体FMT降低黑色素瘤患者抗PD-1治疗原发性耐药性的潜力23, 24。然而，FMT联合ICI在非小细胞肺癌患者中的临床活性仍然未知。此外，FMT联合抗PD-1加抗CTLA-4在黑色素瘤患者中的安全性和临床活性尚未被描述。此外，FMT增强人类ICI活性的机制仍然知之甚少。在此，我们报告了FMT联合抗PD-1在非小细胞肺癌患者中的临床活性以及抗PD-1联合抗CTLA-4在黑色素瘤患者中的临床活性。我们还描述了基线时流行的有害细菌的损失（但在FMT后不再检测到）可能如何调节FMT与ICI联合使用时的治疗效果。 Results FMT增加非小细胞肺癌中抗PD-1和黑色素瘤中抗PD-1加抗CTLA-4的临床活性 FMT联合抗PD-1或抗PD-1加抗CTLA-4是安全的，双ICI观察到毒性发作较早 供体特异性普雷沃氏菌的植入与抗CTLA-4主链背景下免疫治疗相关不良事件的发展相关 R患者肠道微生物组的FMT后转变不是由获得性供体相似性（R患者的微生物组转变与供体微生物组的相似度没有直接关系）或供体菌株植入决定的# #研究发现，R患者的微生物组转变更多的是由肠道内的整体微生物结构的改变所驱动，而非单一菌株的植入。这些患者的肠道微生物组发生了有益细菌的富集以及有害细菌的去除。这些变化被认为与免疫治疗的良好反应（即有效的免疫治疗效果）相关。 基线时（基线指的是患者接受粪菌移植（FMT）之前的肠道微生物组状态，即在开始免疫治疗前）患者有害细菌种类的丢失介导了对FMT的反应 细菌损失塑造代谢和免疫景观 Discussion 我们的研究表明，来自健康供体的FMT可以增强用两种不同ICI主链治疗的两种恶性疾病中ICI的临床活性。在未经治疗且PD-L1高表达的非小细胞肺癌患者中，抗PD-1单药治疗前的FMT导致ORR超过预先设定的疗效阈值，符合我们研究中的主要终点。此外，在非小细胞肺癌中观察到的ORR为80%，高于先前描述的历史数据，其范围为39%至46%1, 3, 43。在黑色素瘤队列中，在纳武单抗和伊匹单抗组合之前施用FMT同样产生75%的ORR，超过了伊匹单抗和尼匹单抗的历史预期应答率50-58%44。这支持了FMT克服ICI原发性耐药性的潜力，并将作为CanBiome2（NCT06623461）随机试验的一部分进行评估，该试验在128名患者中评估FMT（LND-101）联合ICI 在非小细胞肺癌患者中，FMT联合抗PD-1耐受性良好，无3级或更高AE，而在历史队列中，单药派姆单抗导致约10%的患者出现3级或更高AE。然而，在接受双重ICI治疗的黑色素瘤队列中，我们观察到免疫相关AE的潜在加速发作，并且心肌炎的发生率高于预期，为15%，而文献中的发生率低于1%45。此外，严重毒性的中位起效时间为40天，而文献中为60天26。这些毒性聚集在富含普雷沃氏菌属的FMT供体的接受者中，并且在接受抗PD-1单药治疗的患者中未观察到(该供体在与抗PD-1单药治疗组合的模拟试验中提供了7次FMT，并且在也接受抗PD-1单药治疗的NSCLC队列中提供了1次，并且这些患者均未经历3级或更高级别的AE)。这些发现表明特定微生物分类群和ICI骨架之间存在环境依赖性相互作用，并涉及普雷沃氏菌属。作为靶向PD-1和CTLA-4的双重免疫检查点阻断设置中AE的潜在驱动因素。因此，在正在进行的随机化CanBiome2试验（NCT06623461）中，心肌炎已被指定为特别关注的AE，将对该安全性信号进行前瞻性监测。此外，供体5已被排除在未来FMT试验之外。我们的研究强调了供体选择对未来试验的重要性。  从机制上讲，我们的结果表明，FMT的临床益处不是由特定供体来源菌株的数量介导的。尽管某些分类群，包括普氏假单胞菌，在一些R患者中富集，但这些关联在队列中缺乏重叠。此外，在我们的研究和多项已发表的研究中，R和NR患者之间的应变水平植入没有差异23。相比之下，临床反应与几种有害细菌物种的强大耗竭模式相关，包括SIG1（参考文献30），在基线时存在于梭菌属、肠球菌属、链球菌属和Dialister属。宏基因组学、qPCR和高通量培养组学验证了这种细菌损失模式。重要的是要注意，后两种技术不受测序深度的限制。此外，这种微生物耗竭模式在三项已发表的FMT试验20、21、23以及同时进行的TACITO试验46中得到证实，强调了其在不同地理位置（亚洲、欧洲和北美）、病理和治疗方案中的普遍有效性。值得注意的是，TACITO试验证明了中位PFS的显著改善，并且仅在FMT组而在安慰剂组中未观察到基线物种的消除。在我们的研究中，当经口灌胃有利的FMT后重新引入荷瘤小鼠时，这些有害细菌导致抗PD-1耐药性。这些发现表明，FMT的治疗反应可能来自免疫抑制致病生物的消除。根据这一推测，我们在功能水平上检测到一致的信号，在FMT后的R患者中，免疫抑制色氨酸途径和特定色氨酸代谢物（特别是犬尿氨酸和喹啉酸）相对耗竭。值得注意的是，血清色氨酸与癌症患者的不良预后相关。从机制上讲，已经发现色氨酸代谢激活芳香烃受体（AHR），以促进肿瘤微环境中的免疫抑制。在我们的研究中，高细菌损失与有利的免疫代谢特征相关，其特征是效应CD8+T细胞增加，调节性T细胞减少和色氨酸代谢减少。 这项研究有几个局限性，包括单臂设计、使用多个供体以及由于NR患者数量较少而导致R/NR比较的能力有限。此外，在未来的机制研究中，必须探索毒性、功效和肠道细菌损失之间的相互作用。尽管如此，我们的数据提供了强有力的证据，支持FMT在免疫检查点抑制的背景下的功效。我们的研究确定了FMT功效的潜在药效学生物标志物，即从肠道微生物群中消除有害细菌。这一发现可能会影响下一代活体生物治疗产品的设计，这些产品不仅应设计为植入，还应设计为诱导有害致病生物从肠腔中耗竭。 据我们所知，FMT-Luminate 2期临床试验提供了第一个前瞻性证据，表明来自健康供体的FMT可以增强ICI在非小细胞肺癌联合抗PD-1和黑色素瘤联合抗PD1加抗CTLA-4的疗效，证明FMT疗效在肿瘤病理和ICI主干中是可重复的。我们的发现是普雷沃氏菌。仅在抗CTLA-4治疗的背景下与加速毒性相关，这突出了根据ICI主干选择供体和合理设计未来FMT研究的必要性。从机制上讲，FMT的治疗效果可能是通过消除有害细菌——最明显的是肠球菌、梭状芽孢杆菌和链球菌属。——在基线时存在。这种细菌耗竭与有利的免疫代谢环境相关，包括喹啉酸的减少和CD8+记忆T细胞的扩增。这些结果为供体选择、生物标志物开发和旨在选择性消除免疫抑制病原体的下一代微生物疗法的设计提供了一个可行的框架