ALIA-1758

CNS 是中国创新药出海版图上唯一一块"逆差"区域——肿瘤、自免、代谢我们在净出口，脑病我们在净进口。但裂缝已经出现，而且出现的位置不在终端资产，在递送模块。 一、为什么是现在 过去十年，GSK、阿斯利康、诺华、辉瑞先后关停或收缩过神经科学部门。理由很朴素：机制不清、动物模型不转化、临床周期长、失败率高。行业统计里，进入临床的 CNS 候选药最终获批的比例只有 6%–8%，大约是肿瘤的一半。 但 2025–2026 年，几件事同时发生了： 第一，专利悬崖到了眼前。 2025–2030 年有近 70 个重磅品种失去独占期。默沙东的 Keytruda 2028 年到期，诺华的 Entresto 已经开始掉收入。每一家掉队的背后都是填不上的营收缺口，而神经科学是少数几个还能提供百亿美元级单品回报的赛道。 第二，市场规模够大。 全球 CNS 药物市场 2025 年约 1400 亿美元，预计 2034 年突破 2800 亿美元；其中 AD 药物市场增速最快，可能从 2025 年不到 100 亿美元扩张到 2030 年超 300 亿美元。在肿瘤和代谢之后，这是最后一个万亿级未开垦市场。 第三，也是最关键的——递送这一环，第一次被临床数据证明了。 2026 年 3 月，Denali 的 AVLAYAH（tividenofusp alfa，DNL310，ETV:IDS） 获 FDA 加速批准用于亨特综合征（MPS II），依据是脑脊液硫酸乙酰肝素这一替代终点。这是全球第一个获 FDA 批准的、经转铁蛋白受体（TfR）介导跨血脑屏障的生物治疗药物。 同一时期，罗氏的 trontinemab（Brainshuttle 技术，2+1 构型的 Aβ×TfR1 双抗）在 AAIC 2026 上公布：3.6 mg/kg 剂量组 28 周时 92% 的患者淀粉样蛋白 PET 转阴，ARIA-E 发生率低于 5%，且均为影像学轻度。作为对照，lecanemab 的 ARIA-E 约 13%，donanemab 约 24%。III 期 TRONTIER 1/2 已于 2025 年 9 月启动，各入组 800 例；AAIC 2026 上罗氏又公布了针对临床前期 AD（认知未受损高风险人群）的 III 期 PrevenTRON 设计。 一个平台从"概念"变成"批文"，一个分子从"更高脑暴露"变成"更低 ARIA + 更少输注"。递送不再是学术命题，是可定价的资产。 于是资本立刻跟上。二、MNC 的三条采购线 把 2022 年至今的 CNS 交易拆开看，MNC 其实在同时跑三条线：买整机、买递送平台、买模态。线一：买整机（临床后期/商业化资产） 时间 买方 / 标的 金额 核心资产 2022 辉瑞 / Biohaven $11.6B CGRP 偏头痛（Nurtec、zavegepant） 2023 BMS / Karuna $14B KarXT（M1/M4 激动剂）→ Cobenfy 2023 艾伯维 / Cerevel $8.7B emraclidine（M4 PAM）等 4 个中后期资产 2024 艾伯维 / Aliada $1.4B ALIA-1758（抗 3pE-Aβ）+ 自有 BBB 递送技术 2025.4 强生 / Intra-Cellular $14.6B Caplyta（已扩至 MDD）、ITI-1284 2025.5 赛诺菲 / Vigil Neuroscience $470M VG-3927（口服 TREM2 激动剂） 2025.10 诺华 / Avidity $12B AOC 平台 + 3 个后期神经肌肉资产 2026.3 礼来 / Centessa 首付 $6.3B + CVR $1.5B（合计至多 $7.8B） cleminorexton（OX2R 激动剂） 2026.4 Neurocrine / Soleno $2.9B 商业化阶段罕见病资产 礼来这笔值得单独说一句。cleminorexton（原 ORX750）是高选择性 OX2R 激动剂，Phase IIa 在 1 型发作性睡病、2 型发作性睡病、特发性嗜睡三个适应症上都拿到了潜在 best-in-class 的数据，口服每日一次。CVR 条款绑定的是 2030 年前 NT2 和 IH 的 FDA 批准——这是典型的"机制已验证、剩下的是执行风险"型定价结构。分析师估算，仅发作性睡病 + IH 的 orexin 激动剂市场就有 150–200 亿美元量级。 值得注意的是买方画像：礼来、诺华用的是代谢/肿瘤赚来的现金；BMS、艾伯维、强生补的是专利悬崖。买家动机不同，出价逻辑也不同。线二：买递送平台（BBB shuttle） 这条线是过去 18 个月新长出来的，而且几乎是诺华一家在系统性扫货： 时间 交易 条款 平台 2022 赛诺菲 × ABL Bio — Grabody-B（IGF1R） 2025.4 GSK × ABL Bio 约 $100M 首付及近期款，总额至多 $2.5B Grabody-B 2025.7 诺华 × Sironax（索智生物） 至多 $175M 首付及近期款，含全球买断选择权 Brain Delivery Module (BDM) 2025.8 诺华 × BioArctic $30M 首付 + 里程碑 BrainTransporter 2026.1 诺华 × SciNeuro$165M 首付 + 至多 $1.5B 里程碑（合计约 $16.65 亿） 自有 BBB shuttle + de novo 抗 Aβ 抗体 2026.7 Lonza × 诺纳生物（和铂医药） 收购 IP 全部权利 + 扩大战略合作 TfR1 单域抗体（VHH）穿脑技术 BioArctic 的 BrainTransporter 除诺华外，还分别授权给了礼来和 BMS。 看这张表要看两个信息：诺华在 18 个月里同时押了三套 BBB 技术 （Sironax BDM、BioArctic BT、SciNeuro shuttle），外加 120 亿美元买下 Avidity 的 AOC 平台。这不是选品，这是在做技术冗余的组合下注——它赌的不是某个靶点，是"递送这一环会先闭环"。平台的首付比资产的首付还贵。  SciNeuro 那笔 1.65 亿美元首付，标的是一个尚在早期发现阶段的 de novo 抗体程序。放在肿瘤赛道，1.65 亿美元首付通常要买临床 II 期资产。这是稀缺性溢价。线三：买模态（AOC） 诺华 120 亿美元收购 Avidity，是这条线的标志性事件，下面单开一节讲。三、BBB 递送技术拆解：从 TfR1 到"第三受体"3.1 受体家族与选择判据 血脑屏障挡住了约 98% 的小分子和几乎全部大分子。目前主流路径是受体介导的胞吞转运（RMT）——劫持内皮细胞本来就有的运输通道。 候选受体家族：TfR1（CD71） ：临床验证程度最高，也是唯一有批文的（AVLAYAH）。Roche Brainshuttle、Denali TV、Avidity AOC、Dyne FORCE、迦进 CGB1001 全部走这条路。CD98hc（SLC3A2） ：Denali 的 TV 平台同时覆盖 TfR 和 CD98hc。相对 TfR1 的优势在于不参与铁代谢，网织红细胞相关毒性风险低。IGF1R ：ABL Bio 的 Grabody-B 走这条路，已经卖给赛诺菲和 GSK 两家。LRP1 / LRP8 / LDLR / INSR / LEPR ：文献层面在研，临床数据稀薄。 若干家公司在谈"未公开的第三靶点"——这本身就说明 TfR1 的 IP 空间已经很拥挤。 靶点选择的核心判据（这条对做早期发现的人最有用）：理想的 RMT 受体应当在脑毛细血管内皮细胞（BCEC）高表达、而在脑实质细胞低表达。这个比值直接决定了递送效率和脱靶分布风险。TfR1 满足这个条件，但它在网织红细胞和肿瘤细胞上也高表达，这就是它的安全性代价来源。3.2 分子构型的四条路线 构型 代表 特点2+1 Fab 融合 Roche trontinemab（gantenerumab + 单价抗 TfR1 Fab 挂在 Fc 端） 单价结合，避免受体交联降解；改造已有抗体成本低Fc 工程化 TV Denali ETV/OTV/ATV 模块化，同一 TV 骨架换不同载荷（酶/寡核苷酸/抗体）单域抗体 VHH 诺纳生物 → Lonza 分子小、可位点特异偶联、易做多价与几何设计入脑多肽 迦进生物 Brainferry 分子量最小、免疫原性低，但脑摄取效率与稳定性是硬仗 Denali 的模块化设计是最"平台化"的一套：ETV 载酶（AVLAYAH、DNL126 for MPS IIIA、ETV:GAA for Pompe）、OTV 载寡核苷酸（DNL628 靶向 MAPT 治 AD、DNL422 靶向 α-syn 治 PD）、ATV 载抗体（DNL921 靶向 Aβ）。一个骨架吃三种模态——这正是 MNC 愿意为平台付溢价的原因。3.3 亲和力窗口：这个赛道最反直觉的工程问题 做抗体的同行需要特别注意这一点：BBB shuttle 臂不是亲和力越高越好，反而存在一个窄窗口。 十几年前 Genentech 就发现，抗 TfR 抗体的脑摄取量与其对 TfR 的结合亲和力负相关——高亲和力抗体会被牢牢锁在内皮细胞里、进入溶酶体降解，反而进不了脑实质。低亲和力抗体在治疗剂量下的跨 BBB 转运和 CNS 滞留显著更好。 近期 cryo-EM 结构工作进一步说明了机制：经典脑穿梭抗体 8D3 与小鼠 TfR1 的结合模式支持小范围的受体间交联（成对而非成簇），产生亲合力效应但不诱导受体重分布和降解——结合几何决定命运。 所以 shuttle 臂的工程约束是一个多目标优化问题：亲和力 ：落在窗口内（通常 nM–百 nM 级，而非 pM）价态 ：单价优于双价（避免交联降解），或用特定几何实现"受控双价"pH 依赖性 ：内体酸性环境下需要解离，否则跟着受体一起被降解表位 ：必须避开转铁蛋白天然结合位点，否则干扰铁代谢跨种反应性 ：必须同时结合人和食蟹猴 TfR（否则 NHP 毒理和 PK 无法做）；小鼠端一般靠 hTfR knock-in 模型解决安全性 ：网织红细胞清除、铁代谢扰动、急性输注反应 这六个维度互相冲突，靠传统的"筛一轮打一轮"很难同时收敛。这恰好是 AI 辅助抗体工程最该发力的地方，下文第六节展开。四、AOC：诺华 120 亿美元买的到底是什么4.1 交易本身 2025 年 10 月 26 日，诺华宣布以 72 美元/股、约 120 亿美元现金收购 Avidity Biosciences，2026 年 2 月完成交割。交易结构里有个细节值得学：Avidity 先把早期精准心脏病学管线剥离成独立上市公司 SpinCo，诺华只买神经肌肉这块。——这是"资产切分 + 差异化定价"的教科书操作，卖方保留了非核心资产的未来期权，买方避免为不需要的管线付钱。 诺华买到的是：平台 ：AOC（Antibody Oligonucleotide Conjugate），抗体特异性 + 寡核苷酸精准性，解决 siRNA/ASO 的肝外递送难题三个后期资产 ：del-zota（DMD 外显子 44 跳跃）、del-desiran（DM1）、del-brax（FSHD）。其中 del-brax 已获 FDA 同意申请加速批准，2026 下半年递交一条明确的增长曲线 ：诺华把 2024–2029 销售 CAGR 预期从 +5% 上调到 +6% 在所有大药企都往 ADC 里砸钱的时候，诺华选了另一条路。4.2 AOC 与 BBB 的交汇点，才是真正的想象空间 AOC 的初代战场是肌肉（TfR1 在骨骼肌高表达），但它和 BBB 的技术底座是同一个受体。 这意味着一件事：同一个 TfR1 结合臂，往肌肉方向做就是 AOC，往脑方向做就是 OTV。 Denali 已经把这条路跑通了——2024 年发在 Science Translational Medicine 的工作显示，OTV 静脉给药后可在小鼠和 NHP 的多个脑区、全部主要细胞类型（内皮、神经元、星形胶质、小胶质、少突胶质）实现持续的靶基因敲低。2026 年一季度，DNL628（OTV:MAPT，靶向 tau 治疗 AD）完成首例患者给药——这是第一个进入临床的 OTV。 这条路一旦跑通，意义是：把神经系统的基因药物从鞘内注射（侵入性、分布不均、腰段浓度高）变成静脉输注（可及性高、全脑均匀分布）。 对商业化的影响，量级不亚于 Leqembi 之于 AD。4.3 瓶颈在哪 AOC 目前公认的技术卡点是内体逃逸效率极低——载荷进了细胞，但出不了内体，胞质利用率被严重限制。未来的解法可能在于整合膜活性肽或新型响应材料。其次是偶联稳定性与肝外靶向效率。4.4 中国 AOC 格局 海外已有管线进入 III 期，国内整体处于"平台搭建 + 早期临床"的追赶阶段，呈现"Biotech 领跑、Big Pharma 跟进、CXO 赋能"的三层结构。 代表性玩家：迦进生物（ChainGen，上海张江，2021 年 11 月成立） ：国内首家聚焦肝外靶向小核酸偶联（XOC/AOC）的原创 Biotech。核心产品 CGB1001（TfR1 抗体–DMPK siRNA）已完成小鼠与 NHP 临床前药理毒理，2025 年 10 月获 FDA 孤儿药资格，计划 2026–2027 年启动中美双报 IND，是国内唯一进入临床前后期的 DM1 靶向 AOC。第二平台是入脑多肽 Brainferry，指向 AD/PD 等神经退行病。近期完成新一轮融资，投资方包括礼来亚洲基金、元生创投、清松资本等。佑嘉生物（杭州） 、恒瑞医药等也在布局。 CXO 端快速卡位，小核酸 CRDMO 全链条服务体系正在成形。 一个判断：迦进这类公司的价值锚点，不在 DM1 这个适应症本身（患者基数有限），而在于它同时握着"TfR1 偶联"和"入脑多肽"两套肝外递送资产。参照 SciNeuro 和 Sironax 的交易结构，这类公司最可能的退出路径是平台授权/买断选择权，而不是资产 license-out。五、中国在哪一格：CNS 是唯一"逆差"赛道5.1 先看大盘 2025 年中国创新药 BD 出海授权交易总额达 1356.55 亿美元，首付款合计超 70 亿美元，交易数量 157 笔。2026 上半年披露总金额超 700 亿美元，单笔破 10 亿美元成为常态。 但这些钱几乎没有一分是 CNS 的。ADC 仍是主导模态，双抗、肿瘤、代谢（GLP-1/GIPR）、自免是主力赛道。5.2 出海清单（CNS） 能数出来的就这么几笔，而且结构很特别： 方向 交易 性质 平台SciNeuro → 诺华 （2026.1，$165M 首付 / 至多 $16.65 亿） 卖 shuttle + de novo 抗体程序 平台Sironax（索智生物）→ 诺华 （2025.7，至多 $175M 首付近期款 + 买断期权） 卖 BDM 递送平台 平台诺纳生物（和铂）→ Lonza （2026.7） 卖 TfR1 VHH 穿脑 IP 资产翰森 → Tortugas Neuroscience （2026.4） TRTL-107（D2/D3 部分激动 + 5-HT2A 拮抗，精分）、TRTL-913（GABA-A PAM，耳鸣）；NewCo 模式，Tortugas 同时从卫材引进 2 个资产，合计融资 $106M 资产达石药业 → Slate Medicines （2026.2） DS009（抗 PACAP 单抗，偏头痛），大中华区外全球权益 工具思努赛生物（迈威孵化）→ ABLi Therapeutics （2026） 18F-FD4（α-syn PET 示踪剂）非独家临床使用许可5.3 引进清单（CNS） 同期反方向的交易：复星医药 → 韩国 AriBio （2026.5）：6000 万美元锁定 AD 新药 AR1001（PDE5A 抑制剂，口服小分子，兼具 Aβ/Tau 双重调控）全球权益，III 期数据年内读出。另有报道显示该交易采用期权结构（$60M 期权费，行权时另付首付款 + 里程碑）。元羿生物 → Rapport Therapeutics （2026 Q1）：RAP-219（TARPγ8 特异性 AMPA 受体负向别构调节剂）大中华区独家许可，交易总额 3.28 亿美元。适应症为局灶性癫痫、双相躁狂。其 IIa 期难治性局灶性癫痫数据：发作频率中位数下降 77.8%，24% 受试者 8 周内无发作。先声药业 → Vivoryon （2021）：引进 pGlu-Aβ 靶向的 AD 资产，国内最早引进 AD 创新管线的企业之一。5.4 我的解读 三条结构性观察： 观察一：中国在 CNS 卖的是"模块"，不是"整机"。SciNeuro、Sironax、诺纳，卖的都是递送技术；翰森、达石卖的是机制已去风险的小分子/单抗。没有一笔是"中国原创靶点 + 中国临床数据"的完整 CNS 资产出海。 这跟肿瘤赛道完全不同。 观察二：这恰恰是最合理的切入角度。CNS 终端资产的出海门槛极高——需要长周期临床、需要在西方人群里做、需要影像与生物标志物基建。但递送模块是"跨适应症、跨模态、可复用"的资产，它的价值验证只需要 NHP 上一组漂亮的脑/血浓度比和分布均一性数据，验证成本比一个 III 期低两个数量级。对现金流有限的中国 Biotech，这是杠杆率最高的位置。 观察三：窗口正在收窄。BBB shuttle 领域现在的现实是：早期公司要拿到 MNC 的兴趣，NHP 数据必须过硬——高 CSF/血清比、脑实质（而非仅血管周）分布、跨细胞类型均一性。而 TfR1 这条路上，罗氏和 Denali 都已经有临床后期/上市数据，先发者的证据壁垒每季度都在加厚。留给"第 N 个 TfR1 shuttle"的空间不大了，机会在差异化受体和差异化构型。六、AI 视角：CNS 靶点与分子的开发策略 这一节是本号的老规矩：不复述交易，讲怎么做。6.1 递送受体的可计算判据 给做早期发现的团队一个可直接落地的筛选流程： Step 1｜内皮富集比。用人脑单细胞/单核转录组 + 脑血管专门数据集，对每个膜蛋白计算：BCEC 表达 / 脑实质细胞（神经元+星胶+小胶+少突）表达再叠加一个约束：BCEC 表达 / 外周组织表达（尤其是网织红细胞、肝、肾）。 这两个比值同时高的膜蛋白，是 RMT 候选池。TfR1 在第一个比值上合格，在第二个比值上是它的安全性软肋——这就解释了为什么 CD98hc 会被 Denali 选作第二受体。 Step 2｜转运生物学过滤。不是所有高表达受体都能做 shuttle。要看：内吞机制（网格蛋白依赖 vs 非依赖）、内体分选路径（是否默认走溶酶体）、在腔面 vs 基底面的胞吐成功率。这一层目前主要靠文献 + 湿实验，但胞内转运通路的注释信息可以做成结构化特征喂进模型。 Step 3｜可成药性与 IP 空间。胞外域是否有可及表位、是否有可用的结构（PDB/预测结构）、专利密度如何。TfR1 的专利密度已经非常高，这本身是选择第二/第三受体的商业理由。6.2 Shuttle 臂的多目标优化 第 3.3 节列的六个约束，传统流程要靠多轮 panel 筛选 + 反复 in vivo 验证，周期以年计。可以拆成三层建模： 结构层。 有了 TfR1–shuttle 复合物结构（cryo-EM 或高质量预测），可以做的事情包括：表位分区（哪些区域与转铁蛋白结合面重叠→排除）、结合几何对受体交联模式的影响（决定是否诱导降解）、pH 敏感残基的定向设计（组氨酸扫描 + pKa 计算，实现内体解离）。 亲和力窗口层。 这是最适合做主动学习的环节：目标不是"最强结合"，而是"落在给定 KD 区间内、且 pH 7.4/pH 5.5 解离比达标"。构建一个多目标打分函数，把 KD、pH 比、koff、跨种一致性放进同一个 Pareto 前沿里，用 ML 引导的定点突变库替代随机文库，可以把轮次从 4–5 轮压到 2 轮。 可开发性层。 PTM 位点（脱酰胺、氧化、异构化）、聚集倾向、免疫原性表位、表达量与纯化行为。特别提醒：shuttle 臂通常是融合在 Fc 或 HC 端的非天然构型，聚集风险显著高于常规 IgG，这一层不能省。 跨物种一致性。 这是 BBB 项目最容易翻车的地方。你的分子必须同时结合人和食蟹猴受体，且亲和力落在同一窗口；小鼠端要么做 hTfR knock-in（已有成熟商业化模型），要么做替代分子。建议在设计阶段就把"人/猴/替代鼠三条线的亲和力一致性"作为硬约束写进打分函数，而不是筛完了再补。6.3 CNS 靶点的模态匹配决策树 选完靶点选模态，这个决策比在肿瘤里更刚性： 靶点性质 推荐模态 递送方案 胞外可溶聚集体（Aβ 原纤维、3pE-Aβ、α-syn 寡聚体） 抗体 shuttle 双抗（2+1 或 ATV） 胞内蛋白 / 需在 RNA 层面下调（MAPT、SNCA、HTT、C9orf72） ASO / siRNA OTV / AOC，或鞘内给药 酶缺失（IDS、SGSH、GAA、GRN） 重组蛋白 ETV / PTV 需要激动的膜受体（TREM2） 抗体激动剂 或 小分子 小分子可绕开 BBB 问题（Vigil 的 VG-3927 就是口服） GPCR / 离子通道（M1/M4、OX2R、TARPγ8、GABA-A） 小分子 天然入脑，无需 shuttle 外周即可起效的神经适应症（偏头痛 CGRP/PACAP、疼痛 Nav1.7/1.8） 抗体 / 小分子不需要入脑 ，反而要避免入脑 这张表最有价值的一行是最后一行。 达石的 PACAP 单抗能卖出去，恰恰因为偏头痛是"神经适应症但不需要过 BBB"。对于资源有限的中国抗体公司，先做"不需要过 BBB 的神经适应症"，是比硬啃 AD 更理性的路径。6.4 患者富集与终点：AI 的第二个杠杆 CNS 临床试验失败，很大一部分不是药不行，是人选错了。 礼来在 AD III 期里只入组 tau 沉积达到特定阈值的早期患者。 Biogen 的 tau ASO diranersen 在 2026 年 4 月 AAN 年会上 II 期主要终点失败，但亚组分析显示基线 tau 高的患者信号更强——这是它推进 III 期的全部理由。 罗氏用 Elecsys pTau217 血检替代 PET 做筛选，把 PrevenTRON 的入组成本压了下来。 监管端也在配合：FDA 2024 年发布指南，明确神经退行性疾病可用生物标志物作为加速批准依据；AVLAYAH 就是靠 CSF 硫酸乙酰肝素拿到的加速批准。 这意味着：多模态患者分层模型（影像 + 血液标志物 + 遗传 + 临床量表）的商业价值，在 CNS 里比在任何其他赛道都高。 一个能把 III 期入组量从 1600 例压到 900 例、或把读出时间从 36 个月压到 24 个月的富集模型，本身就是可授权的资产。七、双抗/多抗组合靶点矩阵 本节是本号保留栏目。CNS 的双抗逻辑和肿瘤完全不同：肿瘤双抗的两个臂都在做药理，CNS 双抗通常是"一个臂做递送 + 一个臂做药理"。 所以矩阵要按"shuttle 臂 × payload 臂"来排。7.1 矩阵框架 Shuttle 臂候选（横轴）： 臂 验证程度 主要风险 差异化空间 TfR1 ★★★★★（已有批文） 网织红细胞/铁代谢、IP 拥挤 表位 + pH 依赖 + 价态几何 CD98hc ★★★☆ 数据少 与 TfR1 组合的双受体穿梭 IGF1R ★★★ 代谢内分泌影响 ABL 已占位 LRP1 / LRP8 ★★ 配体竞争 空白较多 入脑多肽 ★★ 稳定性、脑摄取效率 分子量优势，适合偶联 Payload 臂候选（纵轴）：Aβ（3pE / 原纤维）、MAPT/tau、α-syn、TREM2 激动、SORT1、GRN 补充、CD33/SIGLEC、补体 C1q/C3、CD19/BCMA（T 细胞衔接）、溶酶体酶。7.2 五个我认为值得做的组合 组合一：TfR1 × 3pE-Aβ（差异化 Aβ）逻辑：Aβ 这个靶点已被临床验证，但 lecanemab/donanemab 的痛点是 ARIA 和输注负担。trontinemab 证明了"低剂量 + 高脑暴露 = 低 ARIA"这条路走得通。3pE-Aβ（焦谷氨酸修饰）只存在于斑块中、不结合可溶性 Aβ，理论上进一步降低血管源性 ARIA。艾伯维买 Aliada 买的就是这个组合。风险：赛道极度拥挤，罗氏已在 III 期，诺华通过 SciNeuro 入场。适合做 fast-follow，不适合做 first-in-class 定价。 组合二：CD98hc × MAPT-ASO（即 CD98hc 版 OTV）逻辑：Denali 的 DNL628 已经用 TfR1 版 OTV 进入临床。CD98hc 不参与铁代谢，若能证明同等脑分布 + 更干净的血液学安全性，是明确的差异化。tau 又是 AD 之外覆盖 FTD、PSP 的横向靶点。这是我个人认为综合性价比最高的一格。 组合三：BBB shuttle × CD19 T 细胞衔接器 —— 中枢自免逻辑：本号此前写过自免 B 细胞清除的全景（IgG1 mAb / TCE / NKCE / MCE / CAR-T）。目前所有 B 细胞清除策略都有一个共同盲区：中枢神经系统内的 B 细胞和浆细胞库清不干净。多发性硬化、神经精神狼疮、NMOSD、重症肌无力、自免性脑炎，都存在鞘内自身抗体持续产生的问题。 把 shuttle 臂装到 CD19×CD3（或 CD19×CD16）上，做成三特异性，理论上可以第一次实现"外周 + 中枢同步清除"。难点：CD3 臂入脑后的细胞因子风险和神经毒性需要极谨慎的剂量学设计；建议先用低亲和 CD3 臂 + 严格的 shuttle 亲和力窗口控制脑暴露上限。这是高风险高回报的一格，也是目前空白最大的一格。 组合四：TfR1 × TREM2 激动抗体逻辑：TREM2 是小胶质细胞功能的主开关，赛诺菲已通过收购 Vigil 拿到口服小分子路线。但抗体激动剂在受体簇集控制上比小分子更可控，且可与 Aβ 清除产生机制协同（小胶质吞噬）。Alector 在这条路上摔过跤，说明单靠外周给药的脑暴露不够——加 shuttle 恰恰是对 Alector 失败的一个合理再解释。 组合五：双 shuttle（TfR1 × CD98hc）+ 载荷逻辑：两个 RMT 受体同时利用，理论上可提高总转运通量、降低单一受体饱和与耐受问题。已有综述在讨论"dual BBB shuttle"概念。构型上适合用 VHH——单域抗体的小尺寸让"两个 shuttle 臂 + 一个载荷"的三模块设计在分子量上仍然可控，这也是诺纳生物那套 VHH 技术被 Lonza 买走的战略含义。7.3 一句提醒 CNS 双抗的构型工程比肿瘤双抗难得多，因为你的两个臂在优化方向上是冲突的：payload 臂要高亲和、长半衰期；shuttle 臂要中低亲和、快解离。同一个分子上做两套相反的 PK 目标，必须靠精细的价态和几何设计来解耦。这正是 AI 辅助分子设计在 CNS 里比在肿瘤里更有价值的原因。八、给中国团队的可执行建议优先做"不需要过 BBB 的神经适应症"作为现金流/BD 起点 （偏头痛、疼痛、周围神经、耳鸣、眼科神经）。达石和翰森的两笔交易都证明这条路走得通。递送模块单独立项、单独估值。  参照 Sironax（买断期权）和诺纳（IP 直接出售）的结构——递送平台可以独立于管线卖，且能卖多次（BioArctic 的 BrainTransporter 授权给了礼来、BMS、诺华三家）。授权结构上尽量争取"非独家 + 分领域"，别一次卖断。NHP 数据是唯一硬通货。  早期 BBB 公司拿不到 MNC 兴趣的原因，99% 是 NHP 数据不够看。建议把预算优先投在：高 CSF/血清比、脑实质 vs 血管周分布的定量（组织透明化 + 光片成像已是标配）、多细胞类型的靶点敲低验证。模型工具要提前布。  hTfR1 / hCD98hc knock-in 小鼠已有商业化供应，别自己从头建。AOC/OTV 的 CMC 门槛被低估了。  GSK 的乙肝 ASO 药物在中国的上市申请于 2026 年 5 月被否，暴露出 NMPA 对寡核苷酸类药物的 CMC 审评标准仍在建立过程中。做 AOC 的团队，CMC 和分析方法开发要比抗体项目提前至少两个季度启动。AI 的落点选在两处最实： （a）shuttle 臂的多目标亲和力窗口优化；（b）临床患者富集模型。这两处都有明确的、可被 MNC 定价的产出物。九、风险清单（唱反调的部分） 写专题不能只讲多头逻辑，以下是我认为最需要警惕的：递送 ≠ 疗效。  trontinemab 目前证明的是"清得更干净、更安全"，临床获益终点尚未读出。TRONTIER 1/2 若不及预期，整个 BBB 赛道的估值都会回调。平台交易的兑现率低。  SciNeuro 那 15 亿美元里程碑，绝大部分绑在批准和销售上。首付 1.65 亿是真金，其余是期权。CNS 的失败仍然是常态。  仅 2026 年上半年：Biogen/Denali 的 BIIB122（LRRK2 抑制剂）Ph2b LUMA 在早期 PD 未达主要和次要终点，双方终止；武田终止了与 Denali 关于 DNL593（PTV:PGRN）的合作；Biogen 的 tau ASO diranersen 二期主终点失败；Alector 一年内两个神经退行资产折戟。BTK 抑制剂在 MS 上，赛诺菲拿到 CRL、默沙东因肝毒性终止、诺华还在 II 期——同一个靶点三条管线卡在不同环节。地缘政治变量。  涉及中国资产的跨境交易，需要同时考虑 BIOSECURE 类立法、HGRAC、SAFE 等合规变量。递送平台类交易的技术输出属性更强，可能面临比资产授权更严格的审视。TfR1 的 IP 拥挤度。  罗氏、Denali、Genentech 在抗 TfR 抗体的亲和力调控、单价构型上都有基础专利。新进入者做 FTO 分析要非常认真。结语 CNS 这一轮的回归，和过去每一次不同的地方在于：它不是靠发现了新靶点，而是靠把"递送、筛选、终点设计"三个工程环节同时往前推了一格。 Aβ 这个靶点四十年没变，变的是你能把多少药送进去、送给谁、以及怎么在三年内证明它有用。 对中国团队来说，好消息是：这三个环节，没有一个需要三十年的神经科学积累，它们都是工程问题。 而工程问题，恰恰是中国生物医药过去十年最擅长的。 坏消息是：诺华在 18 个月里买了四套技术，礼来花了 78 亿美元买一个机制，Lonza 把一家中国公司的穿脑 IP 直接买断了。路标不会等更多人，它只会被先到的人拿走。

最近《奥德赛》上映，奥德修斯、特洛伊战争，还有那匹两千多年前的木马，又被重新翻了出来。对于做药的老铁，尤其是Drug Delivery的兄弟们来说，这匹马其实早就不陌生了。上世纪90年代，William Pardridge等研究已经开始尝试利用血脑屏障本来就存在的受体运输系统，把药物搭便车送进大脑。后来这类技术有了个很形象的名字Molecular Trojan Horse，特洛伊木马分子。最近几年，更有意思的事情发生了，这匹马开始值钱了。MNC 开始通过BD合作的形式布局特洛伊木马分子递送系统，看下图！01Modality再好，最后还得Delivery不知道大家有没有这种感觉：这几年最火的几类Modality，往深处拆，最后拼的往往都是Delivery。ADC能不能做出治疗窗，关键在于payload能不能尽量送到肿瘤里；in vivo CAR-T现在最核心的竞争，也是怎么让载体精准找到T细胞。更不用说mRNA、基因编辑了，逻辑都一样：药效再强，碰不到该碰的细胞，所有机制都是纸上谈兵。就像，特洛伊战争打了十年，最后解决问题的也不是再造一把更锋利的剑，而是先想办法进城。所以胖猫一直觉得，Delivery概念从来不缺，真正能在人身上把PK、组织分布、疗效和安全窗一起做出来的平台太少。换句话说，市场上缺的不是马的故事，缺的是能真正跑完全程的好马。这也解释了为什么Big Pharma现在一看到稍微靠谱的Delivery平台就愿意下重注，而且越来越不满足于只押一条路线。02最明显的养马场，就是BBB Delivery1. 罗氏自己有平台，还要继续买Roche是BBB shuttle最早的一批玩家，自研Brainshuttle多年，trontinemab也已经把RMT路线推到临床后期。但外部合作一直没停：2024年Genentech联手Sangamo布局STAC-BBB，主攻CNS的AAV递送。2025年又和Manifold Bio合作下一代brain shuttle。这波操作是在补齐不同Modality的递送能力。不同药物形式，即使同样叫穿透血脑屏障，底层问题完全不同。2. Novartis：不急押Winner，先把几张门票拿在手里Novartis的打法更像典型的一网打尽。2025年先拿下Sironax Brain Delivery Module的独家收购Option，随后合作BioArctic BrainTransporter；2026年又签下SciNeuro带BBB shuttle设计的AD项目。所以Novartis不急着选冠军，平台收购Option、平台接驳、成品Asset三种BD结构全用了。3. Lilly：提前配置递送能力Lilly的布局跟诺华是相似的。一边通过Sangamo的STAC-BBB补CNS基因治疗的AAV递送；另一边通过ABL Bio、BioArctic布局受体介导的抗体或大分子递送。这背后反映了一个重要变化，过去很多公司是先有管线，再去补递送技术；现在是决定做某种CNS药物前，先把对应递送能力准备好，递送能力从项目后端的解决问题，变成管线规划前端的能力配置。4. GSK：从买单个项目，升级到买平台使用权GSK和ABL Bio的Grabody-B合作最典型的地方，是从一开始就不是单项目交易，而是多项目多分子的合作。抗体、siRNA、ASO都想往这套平台上挂。BBB shuttle真正值钱的地方，不是把一个抗体送进去一次，而是同一套系统能被重复使用，最终服务一整排pipeline。一旦成立，平台的定价逻辑就会从单个项目多少钱，升级成未来多少项目可以复用。5. Sanofi：先买一个资产，做临床POCSanofi 2022年与ABL Bio签署总价值达10.6亿美元的全球独家许可与合作协议，拿到ABL301。ABL301已在美国完成1 期临床试验，结果显示出良好的安全性和耐受性。2025年Sanofi已全面接管该药的临床开发主导权，并正计划推进 2 期临床试验。6. AbbVie：直接买下马场AbbVie打法最干脆。2024年约14亿美元收购Aliada，拿到ALIA-1758的同时也把背后的MODEL平台、技术体系和团队一起收入内部。Aliada核心MODEL平台利用TfR、CD98等受体，把抗体、siRNA等原本难以进入大脑的cargo送过血脑屏障；其首发项目ALIA-1758，就是一款搭载TfR递送模块的3pE-Aβ抗体。03为什么大家都不肯只养一匹？把这六家放在一起看，其实能看到递送技术已不是CNS项目的技术附件，而是可以单独估值、单独交易、甚至值得直接收购核心能力。TfR、IGF1R、CD98、AAV capsid，不同路线都有人押；同一家Pharma手里同时放几套方案，也越来越常见。这背后其实没那么玄。CNS药物开发不缺好靶点，也不缺漂亮的体外数据，让人恼火的是很多药到人体第一关就是到不了。所以递送技术从过去的辅助环节，慢慢变成决定一个项目能不能成立的核心变量。对Big Pharma来说，先把几匹马养起来，等人体数据告诉你哪匹更合适，反而是最现实的选择。总之，这轮BBB Delivery热潮，可能还远没到选出马王的时候。最后谁赢，还是得看哪匹马真能把药送进城里。我们一起讨论、学习，在生物医药领域，做一个专业的搞钱人～