ALIA-1758

自2013年从雅培分拆独立以来，艾伯维的研发管线战略始终围绕其以修美乐为核心的强大免疫学业务构建。在过去的十年里，这一模式运行良好。修美乐成长为年销售额峰值超200亿美元的"药王"，为艾伯维带来了规模和财务灵活性。 然而，成功也伴随着结构性风险。 随着生物类似药于2023年在美国上市，早已预料到的修美乐专利悬崖终于到来，成为近年来塑造艾伯维战略的关键约束。艾伯维对此早有准备，其计划围绕下一代免疫药物的快速扩张和持续的外部交易展开。 问题不仅在于艾伯维能否抵消修美乐的衰退，更在于它能否避免重蹈业务过度集中的覆辙，从而将免疫学基础转化为持久的现金引擎，并建立能够独立支撑业务的肿瘤学和神经科学新支柱。 目录 基石：确保后修美乐时代的现金引擎 透视艾伯维的管线：实际收购了什么 艾伯维的肿瘤学策略：构建技术平台组合，而非单一产品线 阿尔茨海默病：持续挑战与谨慎回归 超越阿尔茨海默病：艾伯维的神经科学管线策略 艾伯维战略的下一步看点 基石：确保后修美乐时代的现金引擎 要理解艾伯维近期的管线战略，必须从其自2023年以来面临的核心约束——修美乐在美国遭遇生物类似药冲击后的市场份额侵蚀——开始。首个美国修美乐生物类似药（安进的Amjevita）于2023年1月上市，开启了艾伯维为之筹备多年的竞争阶段。艾伯维自身的财报清晰显示了这一转变在美国市场的剧烈程度；在2024年全年业绩中，公司宣布美国市场修美乐净收入同比下降54.5%，国际市场销售额也出现下滑。 艾伯维并未试图无限期地捍卫修美乐，而是积极推进转型，让Skyrizi和Rinvoq成为免疫学增长引擎，填补修美乐留下的空白。艾伯维明确预见了这一引擎的潜力。2025年1月，公司上调长期展望，预计Skyrizi和Rinvoq在2027年的合计收入将超过310亿美元（其中Skyrizi预计超200亿美元，Rinvoq超110亿美元）。 从战略上看，这创造了后专利悬崖时期的可预测性。一个可靠的免疫学基础为艾伯维在其他领域进行更长线的布局提供了空间，即收购平台、承担肿瘤学或神经科学的临床风险，并能承受挫折，而无需将每个项目都视为决定成败的修美乐替代品。 透视艾伯维的管线：实际收购了什么 如果说艾伯维的免疫学转型是其财务基石，那么过去一年左右的业务发展则显示了公司如何构建未来。 最清晰的方向信号来自肿瘤学领域。2024年2月，艾伯维完成对ImmunoGen的收购，获得了用于铂耐药卵巢癌的抗体偶联药物Elahere，以及一个旨在超越单一产品的ADC管线。艾伯维此前已有肿瘤学布局，但收购ImmunoGen增加了一个成熟的ADC平台和一个可以支持后续开发的商业锚点。 2024年8月，艾伯维完成了对Cerevel Therapeutics的收购，这是在神经科学领域的一次更大赌注。Cerevel的产品组合包含多个中枢神经系统项目，艾伯维重点强调了正处于精神分裂症II期研究的毒蕈碱M4正向别构调节剂emraclidine，视其为潜在的旗舰资产。除单一资产外，此次交易旨在将艾伯维的神经科学引擎扩展至拥有晚期临床项目的精神病学和运动障碍领域。 随后在2024年12月，艾伯维通过收购Aliada Therapeutics 加码神经退行性疾病领域。艾伯维将此交易围绕两个部分展开：抗焦谷氨酸淀粉样蛋白β抗体阿尔茨海默病候选药物ALIA-1758，以及旨在增加中枢神经系统药物暴露的血脑屏障递送技术。 在免疫学方面，艾伯维在2025年1月完成了对Nimble Therapeutics的收购，动作相对较小。Nimble带来了一款临床前口服肽类IL-23R抑制剂（定位为银屑病疗法）以及一个肽发现/筛选平台，这是对口服免疫学创新而非另一款注射用生物制剂的押注。 除了收购，艾伯维也 heavily 依赖合作。2024年初，它与Tentarix合作开发用于肿瘤和免疫学的条件性活性多特异性生物制剂，交易结构包含前期选择权付款和后期收购项目的可能性。 进入2025年，艾伯维的业务发展在交易规模上有所放缓，大型收购减少，更清晰地侧重于选择性合作和管线执行。公司并未宣布另一项平台级收购，而是专注于推进已获得的资产，并在其基础上增加规模较小、以选择权驱动的交易。 在肿瘤学领域，艾伯维继续扩大其与Genmab合作的CD20×CD3双特异性抗体Epkinly的临床版图，除获得FDA批准其联合利妥昔单抗和来那度胺用于复发或难治性滤泡性淋巴瘤外，还获得了额外的数据和适应症扩展。 公司还与Neomorph达成多年合作，开发用于肿瘤和免疫学的分子胶降解剂；并与ADARx Pharmaceuticals签署了涵盖神经科学、免疫学和肿瘤学的siRNA发现与开发协议。艾伯维与Simcere Zaiming 就一款中国境外权益的三特异性多发性骨髓瘤抗体达成了基于选择权的许可协议，在不承担全部早期风险的情况下加强了其血液肿瘤管线。 艾伯维的肿瘤学策略：构建技术平台组合，而非单一产品线 ImmunoGen的收购是艾伯维同时买入收入和引擎的最清晰例证。首先，它给了艾伯维在实体瘤领域的商业切入点，而不仅仅是一个管线承诺。其次，在ADC已成为肿瘤学竞争最激烈的战场之一时，它有效地引入了一个内部ADC平台。艾伯维此前可能已有肿瘤学资产，但ImmunoGen为其提供了一个专门打造的ADC阵地，而非零散的项目集合。 FDA完全批准的时机也堪称完美。ImmunoGen的Elahere此前已获加速批准，2024年3月，FDA授予其完全常规批准。收购一家ADC公司并迅速持有一款通过确证性审查的资产，巩固了此次战略举措。 ADC只是艾伯维构建肿瘤学业务的一条腿。通过与Genmab合作的Epkinly，公司还在双特异性抗体领域，特别是在血液恶性肿瘤领域进行布局。随着2025年获得FDA批准，该技术与ADC并非冗余，而是互补。同时拥有两者增加了艾伯维建立持久肿瘤学收入的机会，而无需将所有赌注押在一种方法上。 这一策略也符合艾伯维的历史。公司2015年收购Pharmacyclics，明确旨在打造一个围绕Imbruvica（当时是一种具有广泛临床项目的快速增长型BTK抑制剂）的领先血液肿瘤特许经营权。 现在的不同之处在于，艾伯维正试图获取可复制的技术平台，而不仅仅是单一分子。例如，ImmunoGen不仅仅是Elahere，它还是一个ADC平台。艾伯维的肿瘤学战略似乎旨在确保增长不完全依赖于一种机制或一种肿瘤类型。 阿尔茨海默病：持续挑战与谨慎回归 对艾伯维而言，阿尔茨海默病是一个公司反复尝试进入、从中吸取教训，并且最近以一套明显不同的假设重新进入的疾病领域。 艾伯维在阿尔茨海默病研发上的第一个明确篇章是其抗tau蛋白的赌注。该策略在科学上有其道理，因为tau病理学与认知衰退的相关性比淀粉样蛋白更强，该领域曾希望靶向细胞外tau蛋白能延缓疾病进展。艾伯维的抗体药物tilavonemab进入了针对早期阿尔茨海默病的II期研究，但结果最终未显示疗效，尽管其耐受性总体良好。 随后，艾伯维探索了其他方向，包括针对淀粉样蛋白的疗法。2024年中，在公司所称的"不断变化的格局"中，艾伯维终止了ABBV-916作为阿尔茨海默病单药抗体的进一步开发。 公司通过合作项目也遭遇了挫折。2024年底，艾伯维合作伙伴Alector旨在调节小胶质细胞生物学的项目AL002，在一项II期阿尔茨海默病试验中未能达到主要终点，再次表明阿尔茨海默病中期研究结果的严苛性。 艾伯维2024年收购Aliada可能是在不同条件下的谨慎回归。其主要资产ALIA-1758是一款早期抗焦谷氨酸淀粉样蛋白β抗体，但战略关键在于Aliada旨在增加药物向大脑递送的血脑屏障穿透技术。 超越阿尔茨海默病：艾伯维的神经科学管线策略 艾伯维近年来在非阿尔茨海默病神经科学领域最大的动作是收购Cerevel。当公司于2024年8月以87亿美元完成交易时，Cerevel提供了跨越精神病学和神经病学的多个临床机会。 艾伯维重点强调了emraclidine，因为它代表了一个巨大的商业市场，并且其II期研究旨在为注册决策铺路。换句话说，它是可能让Cerevel成为神经科学快速赢家的资产，类似于Elahere在肿瘤学中的作用。 然而，2025年1月，艾伯维披露emraclidine在两项精神分裂症II期研究中失败，并表示将计提与该项目相关约35亿美元的减值损失。艾伯维此前为获取一条通往精神病学增长支柱的可信路径支付了代价，而该结果一举将其从战略中移除。 通过Cerevel的帕金森病候选药物tavapadon，公司仍保有重要的CNS布局，且该项目取得了积极的III期顶线结果，即使在精神分裂症领域受挫后，仍为艾伯维提供了维持神经科学支柱的实际资产。同年9月，艾伯维就该候选药物向FDA提交了新药申请。 艾伯维确实再次加强了精神病学布局。2025年，艾伯维同意以高达12亿美元收购Gilgamesh，以获得其抑郁症资产bretisilocin。 艾伯维战略的下一步看点 总体来看，艾伯维的管线战略指向一家正试图超越单一重磅药物、且避免在其他地方重现相同依赖性的公司。免疫学提供现金引擎，而肿瘤学和神经科学则通过平台和互补的技术模式进行构建。 值得注意的是，并非每次押注都已成功，但艾伯维应对有效，正如其在处理阿尔茨海默病挫折以及emraclidine失败后的路线调整所展示的那样。与此同时，艾伯维并未退缩到其舒适区，而是继续将资本投向差异化的肿瘤学技术平台，并有选择性地重建其神经科学布局。 展望2026年，公司已准备好多个监管和临床催化剂，包括Rinvoq在化脓性汗腺炎、白癜风和系统性红斑狼疮等多个适应症上持续的适应症扩展数据。在神经科学领域，艾伯维的帕金森病候选药物tavapadon在取得积极III期顶线结果后已进入监管审查阶段，有望获得FDA批准，这将是该公司在神经退行性疾病领域罕见的获批。在肿瘤学前线，其他ADC候选药物（如目前正接受FDA罕见血癌审查的pivekimab sunirine）的进展，可能扩大艾伯维在Elahere之外的商业版图。

战略版图早已不止于肿瘤疆域的开拓，而是向着全球未竟的医学难题纵深挺进。11月17日，康方生物宣布，公司独立自主研发的协同靶向Aβ（抗β淀粉样蛋白）和BBB（血脑屏障）高表达受体的双特异性抗体新药AK152，已正式获得NMPA批准，开展用于治疗阿尔茨海默病（AD）的临床试验。新闻稿显示，AK152是中国首个用于AD疾病修饰治疗的双特异性抗体新药，也是康方生物创新疗法研发版图在中枢神经系统（CNS）领域的重大突破。平地惊雷。在众多药企纷纷折戟的AD药物研发赛道上，康方生物宣布“进军”，不仅是对神经退行性疾病领域的强势叩击，更是向全球医药创新高地发起的又一次冲锋。这不禁让业内再次审视康方的野心与魄力。康方驶入“深水区”AD是一种渐进性神经退行性疾病，表现为记忆力及其他认知功能的进行性减退。根据《柳叶刀》2024年报告，预计到2050年，全球痴呆症患者人数将在2019年的基础上翻2倍，达到1.53亿。《2024 年中国阿尔茨海默症用药行业概览》指出，至 2027年中国AD患者将增至 2231 万人。目前，临床用于治疗AD的药物，主要聚焦于“改善症状”与“干预病因”两大核心。改善症状类药物通过调节脑内神经递质水平，缓解患者已出现的认知功能衰退及精神行为异常等症状。干预病因类药物针对AD的核心病理机制发挥作用，理论上可从源头延缓疾病进展，已成为近年来AD药物研发的主要方向。其中，Aβ是干预病因领域在研项目最多、最具前沿性的创新药物靶点。相关药物临床数据证实，通过清除脑内Aβ斑块可延缓认知功能下降。但是，由于血脑屏障的限制，现有Aβ单靶点抗体在给药后入脑率低，限制了该类药物疗效的发挥，且伴有一定的安全性风险。据悉，康方生物此次采用靶向Aβ和BBB高表达受体的双特异性抗体技术，直面β淀粉样蛋白清除与血脑屏障穿透两大挑战。一方面，其Aβ端不仅能结合Aβ斑块，还能够高选择性结合更具神经毒性的可溶性Aβ多聚体；另一方面，利用BBB高表达受体介导的胞吞-胞转运机制，显著提高AK152的入脑率。在兼顾靶向精准性与入脑效率的前提下，AK152已在临床前模型中验证了其双重优势，有望为AD治疗开辟全新路径。康方生物表示，临床前研究结果表明，AK152具有显著的生物活性和良好的安全性特征，相比单抗可有效提高抗体入脑率，更快清除Aβ斑块，展现出显著优于单抗的治疗药效，有望为AD患者带来新的希望。在PD-1双抗赛道一往无前的康方，已凭借PD-1/VEGF双抗依沃西、PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利在肺癌、胃癌、宫颈癌、肝癌等领域正大放光彩。据康方生物2025年H1财报显示，其2025年上半年商品收入14.01亿元，去年为9.39亿元，同比增长达到了49.2%，接近50%。此外，在研管线中，靶向IL-17的古莫奇单抗、IL-4Rα的曼多奇单抗，靶向IL-4R和ST2的AK139等关键管线覆盖了强直性脊柱炎、特应性皮炎、慢阻肺特异性皮炎和哮喘等多项适应症。业内普遍认为，康方生物是中国最具潜力完成从Biotech向Biopharma转型的本土创新药企之一。而近期，该公司进一步将创新布局延伸至神经科学领域，充分显示出其战略雄心远不止于当前管线所展现的版图。穿越AD沼泽地值得注意的是，鉴于病理机制复杂、研发周期长、失败率极高，多年来获批上市的新药数量依旧稀少，AD领域一直被视作医药研发领域的“死亡之谷”。据文献报道，1995-2021年间医药产业已投入425亿元用于AD治疗药物的研究与开发，其间95%的药物研究失败。如罗氏近年一连放弃了三款AD候选药物，克瑞奈珠单抗、Crenezumab（RG7412）、与AC Immune联合开发的tau蛋白靶点药物Semorinemab等皆处于临床试验暂停、终止状态或宣告失败。默沙东的verubecestat Ⅲ期临床试验在 2017 年被宣布终止。礼来也在2024年8月，宣布tau蛋白靶点药物LY3372689研发失败。国内药物方面，甘露特钠胶囊（九期一）也经历了从附条件批准到未能通过再注册的历程。这些案例无不折射出AD领域研发的曲折性和复杂性。不仅如此，礼来研发的多奈单抗（Donanemab）以及卫材与渤健联合开发的仑卡奈单抗（Lecanemab），是少数突破重重险阻获批上市的重磅药物，但仍面临较多争议。2024年7月获FDA批准上市的多奈单抗，曾面临疗效与安全性方面的分歧，但最终基于部分患者“获益大于风险”的判断得以批准。业内认为，这一决策背后，是在AD药物有限情况下的艰难权衡。而仑卡奈单抗，在2023年7月获美国FDA完全批准，2024年1月在中国获批上市。但是，卫材作为AD赛道的资深玩家，早在1996年开发出多奈哌齐，直至近30年后才实现仑卡奈单抗的上市，足见其中的艰辛。尽管AD药物研发困难重重，但庞大的市场需求与临床用药紧迫性促使着越来越多的企业入局。根据市场调研，2023年全球AD药物市场规模已达到136.2亿美元，预计到2030年将增长至200亿美元以上。除了礼来、卫材，其他MNC同样是AD赛道的重要玩家。今年5月，赛诺菲宣布将以约4.7亿美元收购Vigil Neuroscience公司。据悉，其治疗阿尔茨海默病的在研TREM2小分子疗法VG-3927在1期临床试验中获得积极数据。2024年10月，艾伯维2024年宣布以14亿美元现金收购Aliada Therapeutics，以获得其创新的BBB穿透技术。此次收购将使艾伯维能够推进ALIA-1758的开发，这是一种针对阿尔茨海默病的潜在同类最佳疗法。国内方面，通化金马的新药琥珀八氢氨吖啶片已进入关键阶段，完成了揭盲、统计分析报告与临床试验总结报告，并已向CDE提交了新药上市申请。博纳西亚、先通医药、原子高科、济生堂药业等已进入Ⅲ期临床试验。此外，还有近20家企业紧随其后，如恒瑞医药、绿叶制药、康诺亚等也已进入临床阶段，展现了差异化的研发思路。低垂的果实已被摘净，药企唯有向更高风险、更难处发力。聚焦AD新药研发，随着对疾病发病机理深入理解，更多新机制、新靶点的研发管线持续涌现，药企在传统抗体、小分子、疫苗与小核酸药物、基因疗法、蛋白降解剂等前沿技术领域的探索呈现百花齐放之势。在这场终点尚未明朗的创新长跑中，每一次探索都在为跨越患者可及性的关隘积蓄力量。参考资料来自网络公开信息，包括新闻资讯、企业官网、政府文件等。 发布于：广东